心臟驟停后全身炎癥反應(yīng)研究進(jìn)展2024年版

——心臟驟停后全身炎癥反應(yīng)研究進(jìn)展心臟驟停（cardiacarrest,CA）是全球面臨的重大健康威脅，導(dǎo)致美國(guó)、歐洲和中國(guó)每年數(shù)十萬(wàn)人死亡。隨著精準(zhǔn)化、高質(zhì)量心肺復(fù)蘇普及，越來(lái)越多患者能夠恢復(fù)自主循環(huán)（returnofspontaneouscirculation,ROSC），但存活比例仍然較低。截至目前，僅22.6%的院內(nèi)心臟驟停（in-hospitalcardiacarrest，IHCA）及1.15%的院外心臟驟停（outofhospitalcardiacarrest,OHCA）患者可在出院時(shí)存活。心臟驟停后綜合征（post-cardiacarrestsyndrome,PCAS）是CA患者ROSC后預(yù)后不良的關(guān)鍵，而全身炎癥是PCAS的標(biāo)志。CA及復(fù)蘇引起全身非特異性炎癥全面激活。激活的炎癥可通過(guò)惡化PCAS中的全身缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）、CA后腦損傷、CA后心臟損傷等多個(gè)病理?yè)p傷過(guò)程，導(dǎo)致患者多器官功能衰竭和死亡。近年來(lái)，相關(guān)研究表明炎癥標(biāo)志物在評(píng)估CA患者預(yù)后中扮演重要角色，但尚未形成系統(tǒng)綜述。同時(shí)，心肺復(fù)蘇后炎癥對(duì)預(yù)后的具體機(jī)制及特異性治療藥物的研究仍不夠深入。為此，本文旨在系統(tǒng)回顧炎癥導(dǎo)致CA患者預(yù)后不良的病理生理機(jī)制、炎癥標(biāo)志物與患者結(jié)局的臨床研究和通過(guò)抑制炎癥改善結(jié)局的潛在治療藥物，以期為臨床醫(yī)生通過(guò)炎癥標(biāo)志物評(píng)估患者預(yù)后、精準(zhǔn)化抑制炎癥及改善結(jié)局提供一定的理論基礎(chǔ)。本綜述架構(gòu)思維導(dǎo)圖見(jiàn)附圖1。1炎癥導(dǎo)致CA患者結(jié)局不良的病理生理機(jī)制1.1炎癥誘發(fā)多器官缺血再灌注損傷是不良預(yù)后的重要機(jī)制IRI是指CA引起缺氧缺血一段時(shí)間后，血液供應(yīng)恢復(fù)時(shí)引起的組織損傷，重要器官的IRI是ROSC患者的死亡原因之一。炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙是導(dǎo)致ROSC后IRI的關(guān)鍵因素。炎癥主要通過(guò)中性粒細(xì)胞分泌酶（如彈性蛋白酶和金屬蛋白酶），引起大腦、心臟和肝臟等組織IRI。同時(shí)，全身非特異性炎癥激活后，白細(xì)胞阻塞毛細(xì)血管，補(bǔ)體和細(xì)胞因子增加血管通透性導(dǎo)致各器官（尤其是腦）IRI進(jìn)一步惡化。故炎癥通過(guò)中性粒細(xì)胞分泌炎性蛋白酶，白細(xì)胞、補(bǔ)體和細(xì)胞因子擴(kuò)大炎癥引起ROSC患者許多重要臟器IRI，使其預(yù)后不良。1.2炎癥下調(diào)緊密連接蛋白，破壞血腦屏障是神經(jīng)功能損傷的關(guān)鍵CA存活患者中不足10%的人可完全恢復(fù)，神經(jīng)功能損傷是存活患者長(zhǎng)期殘疾的主要原因。炎癥通過(guò)破壞血腦屏障，誘發(fā)缺血缺氧性腦損傷是神經(jīng)功能損害的關(guān)鍵因素。CA后，迅速形成的自由基與氧化劑激活代謝級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α和IFN-γ,這些細(xì)胞因子激活血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOs信號(hào)，引起血腦屏障中的緊密連接蛋白（尤其是Claudin-5）下調(diào)，導(dǎo)致緊密連接錯(cuò)配及降低。同時(shí)，炎癥使內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子[血管細(xì)胞粘附分子1(VCAM-1)、細(xì)胞間粘附分子1(ICAM-1)]的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞連接障礙，進(jìn)一步破壞血腦屏障。血腦屏障損傷后，大量的炎性介質(zhì)和相關(guān)損傷物質(zhì)進(jìn)入神經(jīng)中樞，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)M1途徑Toll樣受體與(TLR-4)+IFN-γ受體復(fù)合物引起血管炎性腦水腫，加重腦缺血，使腦梗死的面積進(jìn)一步擴(kuò)大。故全身炎癥通過(guò)下調(diào)緊密連接蛋白，破壞血腦屏障是神經(jīng)功能障礙的關(guān)鍵因素之一。1.3炎癥抑制心肌收縮功能、誘導(dǎo)心室電重構(gòu)導(dǎo)致心臟損傷自主循環(huán)恢復(fù)后，聚集于心臟的中性粒細(xì)胞和C4d使TNF-α、IL-1b和IL-6大量增加，導(dǎo)致患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和心肌收縮功能下降。此外，激活的炎性小體，TLR4/NF-κB信號(hào)通路和單核細(xì)胞模式識(shí)別受體信號(hào)通路均通過(guò)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇心肌功能障礙，而C-反應(yīng)蛋白(c-reactiveprotein,CRP)、IL-1和IL-6使心室細(xì)胞的KCNJ2K+通道大幅下調(diào)，導(dǎo)致患者心室電重構(gòu)（心室復(fù)極化減慢，QT間期顯著延長(zhǎng)）。心室電重構(gòu)不僅加劇心肌功能障礙，還能通過(guò)心率失常與再次CA惡化心臟功能。故炎癥反應(yīng)通過(guò)抑制心肌收縮，影響電生理過(guò)程是導(dǎo)致心肌損傷的重要病生機(jī)制。1.4炎癥通過(guò)肺-腸軸和肺腦耦合機(jī)制導(dǎo)致肺損傷心搏停止后，由于腸系膜缺血，腸道細(xì)菌增殖，腸道屏障功能受損，細(xì)菌和病原體相關(guān)分子模式（pattern-recognitionreceptors,PAMPs）通過(guò)Toll樣受體激活中性粒細(xì)胞與血小板，并經(jīng)腸系膜淋巴-胸導(dǎo)管系統(tǒng)遷移至肺血管，激活肺部免疫系統(tǒng)，增加肺毛細(xì)血管通透性，造成肺間質(zhì)水腫。這種腸道內(nèi)產(chǎn)生的PAMPs通過(guò)腸系膜淋巴管、胸導(dǎo)管進(jìn)入肺血管系統(tǒng)被稱為"肺-腸軸"。肺-腸軸是導(dǎo)致呼吸功能障礙的重要因素，但中性粒細(xì)胞從缺血性損傷的腦組織優(yōu)先遷移到肺部，并引起局部炎癥的"肺-腦耦合"作用也不可忽略。CA引起低血壓造成腦干功能不全，對(duì)肺血管交感刺激增加，導(dǎo)致血管通透性增加而加重肺間質(zhì)水腫，從而導(dǎo)致神經(jīng)源性肺損傷。更重要的是，腦損傷后活化的中性粒細(xì)胞迅速通過(guò)跨內(nèi)皮方式遷移至肺，內(nèi)毒素、TNF-α使其順應(yīng)性降低，滯留于肺毛細(xì)血管，加劇其炎癥反應(yīng)。同時(shí)，炎癥還使中性粒細(xì)胞表面TLRs受體高表達(dá)，進(jìn)一步加重肺損傷。由此，受損的腸道和大腦激活炎癥介質(zhì),通過(guò)肺-腸軸與肺腦耦合機(jī)制聚集于肺部，是導(dǎo)致病人呼吸功能障礙和急性肺損傷的主要因素。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致ROSC患者預(yù)后不良的病理生理機(jī)制詳見(jiàn)附圖2。2CA患者預(yù)后相關(guān)的炎癥標(biāo)志物2.1血常規(guī)相關(guān)的標(biāo)志物中性粒細(xì)胞（neutrophil,NE）作為抵御感染的第一道防線，參與了許多炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)也通過(guò)多種病理機(jī)制加重PCAS發(fā)展。首先，未成熟/總中性粒細(xì)胞比值（I/T-G）升高是全身炎癥的標(biāo)志，入院時(shí)I/T-G比值能夠預(yù)測(cè)OHCA患者ICU病死率（AUC=0.82）；ROSC后第8天δ中性粒細(xì)胞（未成熟粒細(xì)胞）指數(shù)>4.1%時(shí)，患者30d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著上升（HR=3.227，95%CI:1.485~6.967，P=0.001）。其次，NE活化標(biāo)志物—髓過(guò)氧化物酶（MPO）升高與ROSC后早期神經(jīng)功能紊亂顯著正相關(guān)（OR=3.18，95%CI:1.25~8.11）。NE活化后通過(guò)釋放中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱（neutrophilextracellulartraps,NETs）發(fā)揮先天免疫作用，NETs的形成與CA患者預(yù)后不良密切相關(guān)，循環(huán)中的NETs每增加500GE/mL，患者24h內(nèi)和院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.75和1.36倍，OHCA患者2h內(nèi)NETs≥1170GE/mL，院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)約增加12倍（OR=12.35，P=0.023）。另外，入院時(shí)NETs的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和12h的組蛋白H3（NETs結(jié)構(gòu)蛋白）升高也是影響患者預(yù)后的重要因素，NETs誘導(dǎo)劑高遷移率組蛋白1（HMGB1）與CA患者神經(jīng)功能損害密切相關(guān)，Omura等研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)HMGB-1水平預(yù)測(cè)30d神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局AUC值高達(dá)0.864（95%CI:0.702~1.000）。最后，中性粒細(xì)胞釋放的蛋白酶（肝素結(jié)合蛋白、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)蛋白）升高亦可作為CA患者神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局不良、ICU早期死亡及院內(nèi)死亡的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。中性粒細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物與CA患者臨床結(jié)局密切相關(guān)，但既往研究集中于OHCA患者短期結(jié)局，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，并且中性粒細(xì)胞相關(guān)的標(biāo)志物未在臨床運(yùn)用中常規(guī)測(cè)量，有必要進(jìn)一步評(píng)價(jià)其臨床價(jià)值。淋巴細(xì)胞（lymphocyte,LYM）是衡量免疫功能的重要標(biāo)志。LYM下降與OHCA患者不良結(jié)局密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)OHCA患者入院時(shí)LYM<1000/mm3，神經(jīng)功能結(jié)局不良風(fēng)險(xiǎn)增加175%，這可能與CA和復(fù)蘇激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和嚴(yán)重的免疫抑制有關(guān)。同時(shí)，LYM亞型也是CA患者結(jié)局潛在預(yù)測(cè)標(biāo)志物，Ryzhov等研究表明CD73+LYM升高可以提高CA患者出院生存率，主要是通過(guò)生成腺苷進(jìn)一步抑制炎癥，但CD73+LYM對(duì)結(jié)局的具體預(yù)測(cè)價(jià)值尚不清楚。同時(shí)，其他LYM亞型（如CD45）對(duì)CA患者結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值和病生機(jī)制也值得進(jìn)一步探索。單核細(xì)胞（monocytes,LCM）根據(jù)受體表達(dá)情況可分為經(jīng)典單核細(xì)胞（CM）、中間單核細(xì)胞（IM）和非經(jīng)典單核細(xì)胞（NCM）3個(gè)亞群。ROSC后，30d內(nèi)死亡患者的NCM顯著下降，6個(gè)月內(nèi)死亡患者的CM在復(fù)蘇后早期顯著下降（-7.7%，P=0.015），而IM顯著增加（+136.1%，P=0.006）。同時(shí)，LCM通過(guò)模式識(shí)別受體（PRR）遷移至炎癥部位，故PRR在PCAS中啟動(dòng)和延續(xù)炎癥也起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)30d結(jié)局不良的CA患者PRR的TLR2，IRAK3，IRAK4，NLRP3和CASP1的mRNA水平均顯著降低。但上述研究均為小樣本CA患者與19例冠狀動(dòng)脈疾病患者進(jìn)行比較，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量探究LCM亞型及其受體對(duì)CA患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值至關(guān)重要。紅細(xì)胞分布寬度（redbloodcelldistributionwidth,RDW）是衡量紅細(xì)胞變異性的常用指標(biāo)，與炎癥的激活密切相關(guān)，既往大量研究表明RDW升高與CA患者結(jié)局不良有關(guān)。對(duì)于OHCA患者，入院時(shí)RDW≥15%，出院神經(jīng)功能結(jié)局不良風(fēng)險(xiǎn)增加2.04倍；RDW>15.4%，30d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.95倍。對(duì)于IHCA患者，復(fù)蘇后1h內(nèi)RDW<15.5%與出院存活率獨(dú)立相關(guān)，但OR值僅為0.19，因此，RDW能否作為IHCA患者結(jié)局預(yù)測(cè)指標(biāo)還應(yīng)進(jìn)一步探討。同時(shí)，RDW相關(guān)新型炎癥指標(biāo)（如RDW-乳酸比值）對(duì)CA患者結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值也值得探討。血小板（platelet，PLT）通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化及與白細(xì)胞形成聚集體等，在全身炎癥反應(yīng)中起著重要作用。Kim等研究發(fā)現(xiàn)ROSC后第7天PLT下降與長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局不良(OR=0.975,95%CI,0.961~0.989)及死亡(OR=0.986，95%CI:0.975~0.997)獨(dú)立相關(guān)，但PLT降低是否為CA患者結(jié)局保護(hù)因素需進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，平均血小板體積（meanplateletvolume，MPV）增加被認(rèn)為是血小板活化的特征，可作為CA患者預(yù)后標(biāo)志物，Chung等研究表明，入院時(shí)MPV升高是OHCA患者30d死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（HR=1.36，95%CI:1.06~1.75）。既往對(duì)于PLT相關(guān)標(biāo)志物與CA患者預(yù)后分析為回顧性研究，不排除存在選擇偏倚，故其能否作為早期預(yù)后標(biāo)志物應(yīng)進(jìn)一步在大規(guī)模前瞻性研究中探索。2.2血常規(guī)相關(guān)復(fù)合標(biāo)志物中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyteratio,NLR）是目前廣泛運(yùn)用的新型全身炎癥標(biāo)志物，反映了先天性免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間的平衡。接受低溫治療（TTM）但在院內(nèi)死亡的CA患者，其N(xiāo)LR顯著高于幸存者（24.9

vs.17.5,

P=0.014），Chang等認(rèn)為NLR在心血管疾病中的預(yù)測(cè)價(jià)值較白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)更高。Weiser等在一項(xiàng)含1000多例OHCA患者的大型回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，患者入院時(shí)NLR≥6，長(zhǎng)期病死率顯著增高（OR=1.52，95%CI:1.03~2.24）,在調(diào)整CA原因、驟停時(shí)間以及最高白細(xì)胞等混雜因素后，ROSC后72hNLR≥6與患者6個(gè)月神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局不良獨(dú)立相關(guān)（OR=3.299，95%CI:1.080~10.081）。綜上，NLR≥6可能是OHCA患者預(yù)后不良的重要截?cái)嘀?，但既往研究NLR的測(cè)量時(shí)間點(diǎn)并不相同，因此，進(jìn)一步探索NLR的最優(yōu)測(cè)量時(shí)間從臨床研究走向臨床應(yīng)用的必要步驟。對(duì)于IHCA患者，Patel等證實(shí)，ROSC后24h內(nèi)NLR≥4.55是30d內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=5.20，CI:1.5~18.3，P=0.01），但該研究是一項(xiàng)僅包含了153例患者的回顧性研究，故臨床上能否將NLR≥4.55作為最優(yōu)截?cái)嘀敌柚?jǐn)慎考慮。大量研究證明NLR是CA患者結(jié)局的預(yù)測(cè)因子，進(jìn)一步探索相關(guān)病生機(jī)制及潛在治療靶點(diǎn)是改善患者結(jié)局的關(guān)鍵。血小板-淋巴細(xì)胞比值（platelet-lymphocyteratio,PLR）是心血管疾病一種新穎、簡(jiǎn)單、廉價(jià)和快速預(yù)后的炎癥標(biāo)志物，較高的PLR反映了患者更嚴(yán)重的全身炎癥和免疫抑制狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)ROSC后72h內(nèi)PLR≥180是IHCA患者30d內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.99,95%CI:1.44~6.21），本研究運(yùn)用時(shí)間依賴COX回歸分析了72h內(nèi)PLR多次測(cè)量結(jié)果，不僅更貼合臨床實(shí)際，增加了結(jié)論可靠性，還使PLR在臨床運(yùn)用時(shí)不易受到某些治療及相關(guān)延遲因素的影響。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶-血小板比例（gamma-glutamyltranspeptidase-plateletratio,GPR）是通過(guò)GGT和PLT計(jì)算快速獲得的新型炎癥指標(biāo)，與多種心血管疾病預(yù)后密切相關(guān)。Zhao等首次探討了GPR與CA患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GPR>0.486與ICU病死率、院內(nèi)病死率和3個(gè)月神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局均獨(dú)立相關(guān)，但其預(yù)測(cè)價(jià)值需進(jìn)一步研究證實(shí)。同時(shí)，該研究通過(guò)GPR的三分位數(shù)將患者分為三組，故GPR>0.486能否作為CA患者預(yù)后的最佳分界值也需謹(jǐn)慎考慮。2.3細(xì)胞因子細(xì)胞因子作為分子信使，刺激免疫細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)白細(xì)胞向損傷部位趨化，參與免疫和炎癥反應(yīng)的放大和調(diào)節(jié)，白介素是臨床廣泛運(yùn)用的細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，院內(nèi)死亡的CA患者的IL-1、IL-6、IL-8和IL-10均高于幸存者(P<0.001)，1周內(nèi)死亡的患者IL-8顯著較高。其中，IL-6對(duì)CA患者的預(yù)測(cè)價(jià)值已被多次探討，結(jié)果表明，入院時(shí)IL-6升高是OHCA患者血管加壓藥使用增加、出院病死率及12個(gè)月神經(jīng)功能結(jié)局差的獨(dú)立預(yù)后因素，但其對(duì)IHCA患者結(jié)局的預(yù)測(cè)性能還應(yīng)進(jìn)一步探討。另外，Zhuang等在一項(xiàng)前瞻性觀察性研究中首次證明了ROSC后第7天的IL-17(AUC=0.85)和IL-23(AUC=1)是CA患者結(jié)局的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。生長(zhǎng)分化因子15（GDF-15）是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，可作為多種心血管疾病預(yù)后判斷的標(biāo)志物，Rueda等研究證明GDF-15升高是心源性O(shè)HCA患者神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局的早期、獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，(OR=3.74，95%CI:1.32~10.60，P=0.013)，隨后Richter等表明GDF-15可進(jìn)一步作為CA患者長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局不良的預(yù)測(cè)因素。目前尚無(wú)研究探索ROSC后GDF-15隨病程的變化和最佳測(cè)量時(shí)間點(diǎn)。細(xì)胞因子是簡(jiǎn)單易得的炎癥標(biāo)志物，對(duì)CA患者結(jié)局具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，而統(tǒng)一臨床截?cái)嘀蹬c尋找最佳測(cè)量時(shí)間點(diǎn)是其從臨床研究轉(zhuǎn)化為運(yùn)用的必要步驟。2.4C反應(yīng)蛋白及衍生物CRP是廉價(jià)、廣泛使用，且被證明是比白細(xì)胞計(jì)數(shù)更可靠的心血管疾病預(yù)后標(biāo)志物，Dell'anna等和Schriefl等均證明入院時(shí)CRP升高與OHCA患者神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局不良獨(dú)立相關(guān)。同時(shí)，PTX3（CRP同族炎癥蛋白）也可作為OHCA患者結(jié)局的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)，患者入住ICU時(shí)PTX3>24ng/mL，發(fā)生MODS風(fēng)險(xiǎn)增加92%，ICU死亡風(fēng)險(xiǎn)增加54%。復(fù)合炎癥標(biāo)志物因預(yù)測(cè)性能通常優(yōu)于單一炎癥指標(biāo)已受到廣泛關(guān)注，C反應(yīng)蛋白-白蛋白比值（C-reactiveprotein-albuminratio,CAR）是目前被廣泛認(rèn)為比單獨(dú)使用CRP或白蛋白更有用的新型炎癥指標(biāo)，BingolTanriverdi等首次證明了CAR是OHCA患者院內(nèi)病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)(OR=1.971，95%CI:1.327~2.930，P=0.001)，隨后Kim等研究發(fā)現(xiàn)，CAR還可作為OHCA患者長(zhǎng)期結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。目前研究主要集中探討CRP及相關(guān)標(biāo)志物對(duì)OHCA患者的預(yù)測(cè)價(jià)值，其對(duì)IHCA患者的預(yù)測(cè)效能也值得進(jìn)一步探索。此外，CRP衍生的新型炎癥評(píng)分（如炎癥-免疫-營(yíng)養(yǎng)評(píng)分）對(duì)CA患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確。2.5降鈣素原及衍生物降鈣素原（procalcitonin，PCT）不僅能反映炎癥的嚴(yán)重程度，也是CA患者結(jié)局的有效預(yù)測(cè)因子。Fries等在2003年首次證實(shí)了14d神經(jīng)結(jié)局不良的OHCA患者，入院時(shí)PCT水平顯著升高(379

vs.0.29,

P=0.0002)，隨后Bro-Jeppesen等研究發(fā)現(xiàn)，ROSC后24h的PCT水平可作為OHCA患者短期病死率獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（HR=1.20，P=0.02），一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列發(fā)現(xiàn)入院較高的PCT水平與患者住院期間血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局不良密切相關(guān)，當(dāng)PCT水平高于16ng/mL，患者意識(shí)不能恢復(fù)。同時(shí)，PCT的預(yù)測(cè)價(jià)值已得到Meta研究證實(shí)，在含1065例CA患者的二次分析中，作者發(fā)現(xiàn)ROSC后0~48h內(nèi)PCT升高與患者不良結(jié)局相關(guān)，但臨床運(yùn)用時(shí)應(yīng)當(dāng)注意，PCT并不能作為CA患者早發(fā)感染和并發(fā)肺炎的標(biāo)志物。另外，Yoon等研究發(fā)現(xiàn)PCT-白蛋白原比值能比PCT更有效地預(yù)測(cè)OHCA患者短期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局，進(jìn)一步探索其他PCT新型炎癥標(biāo)志物對(duì)CA患者的預(yù)測(cè)價(jià)值可能是后期研究的方向。2.6補(bǔ)體成分補(bǔ)體的過(guò)度激活與病理性炎癥損傷密切相關(guān)，多項(xiàng)研究證實(shí)其可作為CA患者預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。Jenei等運(yùn)用多因素COX回歸證實(shí)補(bǔ)體激活程度（C3a/C3比值）是CA昏迷患者短期結(jié)局不良的獨(dú)立預(yù)后因素，Langeland等發(fā)現(xiàn)若入院時(shí)補(bǔ)體活化產(chǎn)物TCC水平增加2倍，30d病死率幾乎增加1倍（OR=1.81），Chaban等表明入院時(shí)補(bǔ)體活化產(chǎn)物SC5b-9水平與OHCA患者長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局相關(guān)。此外，Bro-Jeppesen等首次提出補(bǔ)體活化相調(diào)節(jié)蛋白MAP19升高是OHCA患者臨床結(jié)局改善的保護(hù)因素（HR=0.48,95%CI:0.31~0.75,

P=0.001），這與其限制補(bǔ)體激活密切相關(guān)，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步探討。值得注意的是，補(bǔ)體在患者間絕對(duì)值變化很大，臨床上不應(yīng)將其作為決定性的預(yù)后標(biāo)志物。2.7白蛋白白蛋白不僅可維持血漿滲透壓，還通過(guò)結(jié)合、運(yùn)輸炎癥物質(zhì)及促進(jìn)抗炎因子釋放而抑制炎癥，已在心血管疾病中逐漸受到重視。Matsuyama等首次證明入院時(shí)白蛋白<3.5g/L的OHCA患者，出現(xiàn)長(zhǎng)期不良神經(jīng)結(jié)局的可能性是正?；颊叩?.5倍；Lee等在一項(xiàng)含3837例CA患者的Meta研究中已證實(shí)白蛋白濃度降低可作為CA患者結(jié)局不良的早期預(yù)測(cè)因子，但結(jié)果存在一定異質(zhì)性。近期，白蛋白相關(guān)的炎癥標(biāo)志物（如PNI評(píng)分），已被證明對(duì)心血管疾病患者短期結(jié)局具有更好的預(yù)測(cè)性能，但其在PCAS損傷進(jìn)展期的動(dòng)態(tài)變化和對(duì)IHCA患者短期結(jié)局中的預(yù)后意義尚不清楚。此外，臨床實(shí)踐中補(bǔ)充白蛋白，糾正患者低白蛋白血癥能否改善患者炎癥反應(yīng)和提高臨床結(jié)局也值得進(jìn)一步探討。2.8其他新型炎癥標(biāo)志物—可溶性細(xì)胞死亡配體可溶細(xì)胞性配體（sPD-L1）與受體結(jié)合后可抑制免疫功能，引發(fā)組織炎性損傷，與許多癌癥預(yù)后不良密切相關(guān)，Sumiyoshi等首次發(fā)現(xiàn)sPD-L1升高還可作為CA患者發(fā)生MODS的潛在標(biāo)志物，但本研究?jī)H包含30例OHCA患者，因此其預(yù)后效能需在大樣本隊(duì)列研究中進(jìn)一步證實(shí)。另外，如細(xì)胞分布寬度/血小板、平均血小板體積/血小板等新型炎癥標(biāo)志物對(duì)CA患者預(yù)后價(jià)值目前均處于未知領(lǐng)域。與CA患者預(yù)后相關(guān)的炎癥標(biāo)志物詳見(jiàn)附圖3。3CA患者炎癥相關(guān)潛在治療藥物CA是發(fā)病率高、進(jìn)展快、治療費(fèi)用昂貴且預(yù)后差的危重型疾病，目前尚無(wú)特異性治療方式。心臟驟停后，缺血-再灌注損傷誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致患者死亡的重要因素，故許多臨床醫(yī)師致力于通過(guò)抑制炎癥而改善患者預(yù)后，具體研究總結(jié)