先天性心臟病相關(guān)性肺高壓專家共識解讀

先天性心臟病

相關(guān)性肺動脈高壓診治

中國專家共識解讀概述先天性心臟病(congenitalheartdisease，CHD)是我國引起肺動脈高壓(pulmonaryarterialhypertension，PAH)最常見的原因之一，諸多患者因PAH而失去手術(shù)機(jī)會。然而，CHD相關(guān)性PAH(PAHassociatedwithCHD，PAH-CHD)如何診治，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。為使患者獲得最佳治療方案，特撰寫此共識，以期為PAH-CHD規(guī)范化診治提供借鑒。PAH-CHD的定義PAH-CHD是指由體-肺分流型CHD所引起的肺動脈壓(pulmonaryarterypressure，PAP)升高，系毛細(xì)血管前型肺高壓(pulmonaryhypertension，PH)的一種，診斷標(biāo)準(zhǔn)與其他類型PAH相同。PAH-CHD的發(fā)生率PAH-CHD患病率約(1.6～12.5)/106，成人CHD患者有5%～10%將出現(xiàn)PAH［1-3］。上世紀(jì)50年代歐洲艾森曼格綜合征(Eisenmenger'ssyndrome，ES)發(fā)生率為8%，現(xiàn)降至4%［3］。我國目前尚無相關(guān)流行病學(xué)資料。［1］GalieN，ManesA，PalazziniM，etal．Managementofpulmonaryarterialhypertensionassociatedwithcongenitalsystemic-to-pulmonaryshuntsandisenmenger'ssyndrome．Drugs，2008，68:1049-1066． ［2］DuffelsMG，EngelfrietPM，BergerＲM，etal．Pulmonary arterialhypertensionincongenitalheartdisease:anepidemiologicperspectivefromaDutchregistry．IntJCardiol，2007，120:198-204． ［3］DillerGP，GatzoulisMA．PulmonaryvasculardiseaseinadultsCirculation，2007，115:1039-withcongenitalheartdisease．1050．

先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓臨床分類分類臨床表現(xiàn)ES體-肺分流型CHD

因肺血管阻力升高導(dǎo)致肺－體分流或雙向分流，從而出現(xiàn)發(fā)紺、紅細(xì)胞增多和多器官受累等癥狀PAH合并肺血管阻力增高，但仍存在體－肺分流，靜息狀態(tài)下無體-肺分流發(fā)紺PAH合并小型缺損CHD存在小型缺損，但PAH

嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)與特發(fā)性PAH［4］相似術(shù)后PAH先天性心血管畸形已手術(shù)矯正，無顯著殘余分流，但術(shù)后即刻、數(shù)月或數(shù)年再次出現(xiàn)PAH

注:ES，艾森曼格綜合征;PAH，肺動脈高壓;CHD，先天性心臟病;小型缺損，超聲測量成人室間隔缺損直徑＜1cm，房間隔缺損直徑＜2cm，兒童和嬰幼兒尚無明確標(biāo)準(zhǔn)［4］蘭貝蒂，張玉順．肺動脈高壓合并小缺損先天性心臟病的認(rèn)識與研究進(jìn)展．心血管病學(xué)進(jìn)展，2010，31:751-753．先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓分級項目正常輕度中度重度肺動脈收縮壓(mmHg)

15

～

3031～

4546～70＞

70肺動脈平均壓(mmHg)10

～

2021～4041～55＞

55肺血管阻力(dyn·s/cm5)≤250251～560561～800＞800肺/

體循環(huán)壓力比值≤0.30.31～0.450.46～0.75＞0.75肺/

體循環(huán)阻力比值≤0.30.31～0.450.46～0.75＞0.75注:1mmHg=0.133kPaPAH-CHD的分期根據(jù)體-肺分流程度，將PAH-CHD分為動力型和阻力型二期(1)動力型PAH期:患者存在PAH，但肺血管尚未發(fā)生嚴(yán)重病變，關(guān)閉缺損之后PAP可降至正常。(2)阻力型PAH期:肺血管已發(fā)生不可逆病變，關(guān)閉缺損后，患者PAP不能降至正常，或反而升高而出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)性PAH。如何將動力型和阻力型PAH完全分開，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2010年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)成人CHD管理指南［6］，仍以肺/體循環(huán)血流量比值(Qp/Qs)＞1.5作為區(qū)分動力型和阻力型PAH標(biāo)準(zhǔn)，即PAP顯著升高同時Qp/Qs＜1.5提示患者已進(jìn)入阻力型PAH期。PAH-CHD的預(yù)后PAH-CHD預(yù)后通常針對ES而言，其3年生存率約77%，平均壽命(32.5±16)歲，30歲、40歲和50歲的存活率分別為75%、70%和50%［7］。常見并發(fā)癥有栓塞、出血、肺動脈血栓形成、紅細(xì)胞增多癥、感染、心律失常、猝死、肝腎功能異常和骨骼疾病等。主要死亡原因為猝死(29.5%)、心力衰竭(22.9%)和咯血(11.4%)［8］[7]DillerGP，DimopoulosK，KafkaH，etal．Modelofchronicadaptation:rightventricularfunctioninEisenmengersyndrome．EurHeartJ，2007，9:54-60． [8]DalientoL，SomervilleJ，PresbiteroP，etal．Eisenmengersyndrome．Factorsrelatingtodeteriorationanddeath．EurHeartJ，1998，19:1845-1855．

PAH-CHD的臨床表現(xiàn)PAH-CHD的癥狀PAH-CHD患者的癥狀無特異性，早期可無顯著癥狀。主要癥狀為呼吸困難、活動耐力下降以及心律失常引起的心悸。晚期可出現(xiàn)咯血、右心衰竭相關(guān)癥狀和猝死。PAH-CHD的體征PAH早期原有CHD體征并不消失，但肺動脈瓣區(qū)第二心音(P2)增強(qiáng)。隨著PAH進(jìn)展，P2逐漸增強(qiáng)乃至亢進(jìn)，原有CHD雜音逐漸消失，代之以三尖瓣和肺動脈瓣關(guān)閉不全雜音。ES典型體征為中心性發(fā)紺，動脈導(dǎo)管未閉(patentductusarteriosus，PDA)可出現(xiàn)典型的差異性發(fā)紺。PAH-CHD的輔助檢查心電圖胸部X線超聲心動圖計算機(jī)斷層掃描(CT)心臟磁共振成像(MＲI)心血管造影右心導(dǎo)管檢查術(shù)急性肺血管反應(yīng)試驗封堵試驗PAH-CHD的輔助檢查--心電圖因缺損類型和肺動脈壓高低而表現(xiàn)不同。早期心電圖可正常，阻力型PAH期典型表現(xiàn)為右心室肥厚與勞損，可伴右心房增大。室間隔缺損(ventricularseptaldefect，VSD)和PDA患者在動力型PAH期可表現(xiàn)為左心室肥厚或左、右心室肥厚。PAH-CHD的輔助檢查--胸部X線肺動脈段凸出，肺血管影加深，透視下可見肺門“舞蹈”征，晚期中心肺動脈粗大而周圍肺血管影纖細(xì)，同時右心房和右心室增大。對于VSD和PDA患者，動力型PAH期可見左心室增大或者左、右心室均增大。PAH-CHD的輔助檢查--超聲心動圖超聲心動圖的作用(1)發(fā)現(xiàn)心臟缺損:隨著PAH的進(jìn)展，CHD典型體征逐漸消失，超聲心動圖有助于發(fā)現(xiàn)缺損;(2)測量心臟各腔室和大動脈直徑，判斷PAH嚴(yán)重程度;(3)測量三尖瓣和肺動脈瓣反流速度，估測肺動脈壓力;(4)測量缺損分流大小和方向，評估PAH嚴(yán)重程度;(5)M超和多普勒超聲尚可測量三尖瓣環(huán)收縮期位移和右心室心肌運［9］;(6)三維超聲可測量右動指數(shù)(Tei指數(shù))，評估患者預(yù)后［10］心室射血分?jǐn)?shù)，評估右心室功能

超聲心動圖的局限性(1)無法準(zhǔn)確測量肺血管壓力和阻力;(2)可由于分流消失而漏診，尤其是PDA［11］。［9］ForfiaPＲ，F(xiàn)isherMＲ，Mathaidisplacementpredictssurvivalinpulmonaryhypertension．AmJＲespirCritCareMed，2006，174:1034-1041．［10］InabaT，YaoA，NakaoT，etassessmentofventriclesinpulmonaryhypertensionon3-dimensionalechocardiography．CircJ，2012，77:198-206．［11］KrichenkoA，BensonLN，BurrowsP，etal．classificationoftheisolated，ersistentlypatentductusarteriosusandimplicationsforpercutaneouscatheterocclusion．AmJ Cardiol，1989，63:877-880．PAH-CHD的輔助檢查--計算機(jī)斷層掃描(CT)有助于發(fā)現(xiàn)各種心臟畸形，判斷血管畸形具有獨特的優(yōu)勢，但無法檢測血流動力學(xué)指標(biāo)。PAH-CHD的輔助檢查--心臟磁共振成像(MＲI)可多角度成像，也可評價右心室質(zhì)量、體積、功能和血流量，有高度的可重復(fù)性，目前認(rèn)為具有應(yīng)用價值的MＲI標(biāo)志包括室間隔曲度的改變、右心室射血分?jǐn)?shù)、右心室體積和心臟指數(shù)等靜止不動，也不能檢測血流動力學(xué)指標(biāo)。PAH-CHD的輔助檢查--心血管造影為復(fù)雜CHD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可確診心血管畸形及肺動脈發(fā)育情況。PAH-CHD的輔助檢查--右心導(dǎo)管檢查術(shù)為判斷患者能否手術(shù)治療和預(yù)后的最重要檢查方法。常用端孔導(dǎo)管，但Swan-Ganz導(dǎo)管測量肺楔壓(pulmonarywedgepressure，PWP)更有優(yōu)勢。PAH-CHD患者必須同時測量左、右心系統(tǒng)各腔室壓力和血氧含量以及PWP。使用左心房壓或左心室舒張末壓替代PWP與實際值存在差距。通常采用Fick法計算心輸出量，然后計算Qp/Qs、肺血管阻力(pulmonaryvascularresistance，PVＲ)、Ｒp/Ｒs等指標(biāo)。PVＲ是國際上衡量手術(shù)指征的重要指標(biāo)之一。此外，Pp/Ps和PVＲ指數(shù)［PVＲI=PVＲ×體表面積(Wood單位·m2)］也是主要評估指標(biāo)。PAH-CHD的輔助檢查--急性肺血管反應(yīng)試驗通過吸入選擇性肺血管擴(kuò)張劑，評價肺血管反應(yīng)性和病變嚴(yán)重程度，對判斷患者預(yù)后具有重要作用。建議對重度PAH同時Qp/Qs≤1.5的患者實施急性肺血管擴(kuò)張試驗。若PVＲ顯著升高，即使Qp/Qs＞1.5，也可考慮行急性肺血管擴(kuò)張試驗，以判斷患者預(yù)后。PAH-CHD的輔助檢查--急性肺血管反應(yīng)試驗常用試劑(1)一氧化氮(NO):對體循環(huán)無顯著影響，2009年美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)/美國心臟協(xié)會(AHA)PAH專家共識［13］將NO作為急性肺血管擴(kuò)張試驗首選試劑，推薦濃度為10～80ppm(通常20～40ppm，1ppm=10－6)，吸入時間為15min。但國內(nèi)沒有醫(yī)用NO，而且操作復(fù)雜。(2)腺苷:起始劑量50μg/(kg·min)，每2～3min劑量增加25μg/(kg·min)，直至［14］患者出現(xiàn)不適或達(dá)到最大劑量［200～300μg/(kg·min)］。終止試驗指征:①肺動脈壓下降達(dá)到目標(biāo)值。②體循環(huán)收縮壓下降30%或＜85mmHg。③用藥達(dá)到預(yù)期的最大劑量。④心率增加40%以上或＞100次/min，或者＜60次/min并出現(xiàn)低血壓癥狀。⑤與用藥前相比，右心房壓增加20%～50%，或心臟指數(shù)減少＞10%。⑥出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，如惡心、潮紅、頭痛、胸悶等。腺苷作為急性肺血管擴(kuò)張劑的缺點是不良反應(yīng)較多，對PAH-CHD肺循環(huán)和體循環(huán)壓力均存在顯著影響［15］。(3)吸入型伊洛前列素:體重40kg以下患者25ng/(kg·min);體重40kg以上患者1μg/min，加相等體積生理鹽水稀釋，吸入10min。終止試驗指征:①體循環(huán)收縮壓降至90mmHg以下;②右心房壓升高20%～50%，心臟指數(shù)減少＞10%;③出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)，如惡心、潮紅或頭痛。研究顯示，吸入型伊洛前列素不良反應(yīng)較少，能選擇性降低PAH-CHD患者PVＲ而對體循環(huán)基本無影響，并能改善肺換氣功能［14］。［13］McLaughlinVV，ArcherSL，BadeschDB，etal．ACCF/AHA2009expertconsensusdocumentonpulmonaryhypertension:areportoftheAmericanCollegeofCardiologyFoundationTaskForceonExpertConsensusDocumentsandtheAmericanHeartAssociation:developedincollaborationwiththeAmericanCollegeofChestPhysicians，AmericanThoracicSociety，Inc．，andthePulmonaryHypertensionAssociation．Circulation， 2009，119:2250-2294． ［14］ZhangDZ，ZhuXY，MengJ，etal．Acutehemodynamicresponsestoadenosineandiloprostinpatientswithcongenital heartdefectsandseverepulmonaryarterialhypertension．IntJCardiol，2011，147:433-437．［15］張端珍，朱鮮陽，崔春生，等．先天性心臟病重度肺動脈高壓對腺苷的急性反應(yīng)．心臟雜志，2011，23:241-244．PAH-CHD的輔助檢查--急性肺血管反應(yīng)試驗陽性標(biāo)準(zhǔn)特發(fā)性PAH急性肺血管擴(kuò)張試驗陽性標(biāo)準(zhǔn)為平均肺動脈壓(meanpulmonaryarterialpressure，mPAP)下降幅度≥10mmHg且絕對值降至40mmHg以下，心輸出量(cardiacoutput，CO)不變或者增加。PAH-CHD尚無統(tǒng)一陽性標(biāo)準(zhǔn)。按特發(fā)性PAH標(biāo)準(zhǔn)，PAH-CHD無陽性患存在［14］，而且，所有PAH-CHD均不能從鈣通道阻滯劑治療中獲益者［16］。故對PAH-CHD而言，急性肺血管擴(kuò)張試驗僅用于預(yù)后評估，通常認(rèn)為吸入NO后PVＲ下降33%以上，則認(rèn)為，PVＲ和術(shù)后出現(xiàn)右心衰竭可能性小。Limsuwan［17］等Ｒp/Ｒs下降＞10%者手術(shù)預(yù)后好。此外，急性肺血管擴(kuò)張試驗也可用于手術(shù)預(yù)后評估，如試驗后血流動力學(xué)同時達(dá)到以下幾項標(biāo)準(zhǔn)，可考慮手術(shù)矯治［18］:(1)PVＲI下降20%;(2)Ｒp/Ｒs下降約20%;(3)試驗后PVＲI＜6Wood單位·m2;(4)試驗后Ｒp/Ｒs＜0.3。［16］MontaniD，SavaleL，NataliD，etal．Long-term calcium-channelblockersinnon-idiopathicpulmonaryarterialhypertension．EurHeartJ，2010，31:1898-1907．［17］LimsuwanA，KhosithsethA，WanichkulS，etal． iloprostforpulmonaryvasoreactivitytestinginchildrenwithlong-standingpulmonaryhypertensionrelatedtocongenitalheartdisease．CatheterCardiovascInterv，2009，73:98-104．［18］LopesAA，O'LearyPW．Measurement，interpretationanduseofhaemodynamicparametersinpulmonaryhypertensionassociatedwithcongenitalcardiacdisease．CardiolYoung， 2009，19:431-435．

PAH-CHD的輔助檢查--封堵試驗封堵試驗是利用封堵器臨時關(guān)閉缺損，觀察血流動力學(xué)變化，從而判斷其預(yù)后的一種方法。此法多用于孤立性PDA和房間隔缺損(atrialseptaldefect，ASD)患者，由于受解剖條件限制，VSD未見有采用該方法的報道。PAH-CHD的輔助檢查--封堵試驗1操作方法在全心導(dǎo)管的基礎(chǔ)上，采用球囊或封堵器暫時關(guān)閉缺損，同時監(jiān)測患者癥狀、生命體征和血流動力學(xué)變化。待完全阻斷分流后觀察PAP等血流動力學(xué)指標(biāo)變化，若PAP無顯著下降，或患者出現(xiàn)胸痛、心率和血壓下降等變化，說明肺血管病變嚴(yán)重，預(yù)后差，不宜關(guān)閉缺損;反之，說明PAH仍主要依賴左向右分流，預(yù)后良好，可以徹底關(guān)閉缺損。2缺點存在一定危險性，有誘發(fā)PH危象可能，目前尚未探索出可關(guān)閉缺損的確切指標(biāo)和截點。PAH-CHD的預(yù)后評估

項目預(yù)后佳預(yù)后差

右心室衰竭臨床證據(jù)無有

癥狀進(jìn)展程度慢快

WHO心功能分級Ⅰ、ⅡⅣ6min步行試驗＞

500m＜

300m

超聲心動圖

無心包積液三尖瓣環(huán)收縮期位移＞

2.0cm有心包積液三尖瓣環(huán)收縮期位移＜

1.5cm

血流動力學(xué)

右心房壓力＜

10mmHg

心臟指數(shù)＞

2.5L/(min·m2

)

右心房壓力＞

10mmHg心臟指數(shù)＜

2.0L/(min·m2

)

BNP或Npro-BNP輕度升高顯著升高

注:1mmHg=0.133kPa;WHO，世界衛(wèi)生組織PAH-CHD的治療根據(jù)PAH程度決定PAH-CHD治療方案:對于動力型PAH患者，手術(shù)關(guān)閉缺損是解決PAH的根本方法;阻力型PAH可采用靶向藥物治療和心肺聯(lián)合移植或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補(bǔ)術(shù);對于直接關(guān)閉缺損危險性大的“邊緣型”PAH患者，可先給予靶向藥物治療或行封堵試驗，觀察血流動力學(xué)變化，然后確定治療方案。PAH-CHD的治療--主要針對阻力型PAH1.基礎(chǔ)治療：主要目的是改善右心功能和防治血栓形成，對肺血管病變并無作用。(1)洋地黃類:常用制劑有地高辛和西地蘭，可增強(qiáng)心肌收縮力，改善右心功能，并減慢心率。由于患者右心功能差，肝代謝能力降低，建議采用小劑量給藥方式。(2)利尿劑:減輕右心負(fù)荷，推薦小劑量使用。對于發(fā)紺患者，若血紅蛋白顯著升高，不建議長期使用利尿劑。(3)抗凝藥物:主要針對原位血栓，并防止肺動脈血栓形成。常用藥物為華法林，建議從小劑量開始使用，逐漸加量，將國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(internationalnormalizedratio，INＲ)維持在1.5～2.5。咯血患者忌用。(4)多巴胺和多巴酚丁胺:是治療重度右心功能衰竭的首選藥物，血壓偏低首選多巴胺，血壓較高首選多巴酚丁胺。兩種藥物的推薦起始劑量為2μg/(kg·min)，逐漸加量至8μg/(kg·min)。根據(jù)患者具體情況可選擇其中一種或聯(lián)合使用。PAH-CHD的治療--主要針對阻力型PAH2.非靶向藥物治療 (1)他汀類:動物實驗顯示，辛伐他汀能減輕甚至逆轉(zhuǎn)PAH以及肺血管重構(gòu)［19-20］。臨床研究顯示，辛伐他汀可改善PAH患者心功能，降低肺動脈壓［21］。但無臨床證據(jù)顯示PAH-CHD患者可從他汀類藥物治療中獲益。(2)鈣通道阻滯劑:研究顯示，PAH-CHD不能從鈣通道阻滯劑治療中獲［16］益，不推薦使用。［16］MontaniD，SavaleL，NataliD，etal．Long-term responsetocalcium-channelblockersinnon-idiopathicpulmonaryarterial hypertension．EurHeartJ，2010，31:1898-1907.［19］NishimuraT，F(xiàn)aulJL，BerryGJ，etal．Simvastatinattenuatessmoothmuscleneointimalproliferationandpulmonaryhypertensioninrats．AmJＲespirCritCareMed，2002，166:1403-1408． ［20］GirgisＲE，LiD，ZhanX，etal．Attenuationofchronichypoxicpulmonaryhypertensionbysimvastatin．AmJPhysiolHeartCircPhysiol，2003，285:938-945． ［21］KaoPN．Simvastatintreatmentofpulmonaryhypertension:anobservationalcaseseries． Chest，2005，127:1446-1452．PAH-CHD的治療--主要針對阻力型PAH3 靶向藥物治療目前有如下四類，總體選擇原則與其他類型PAH相似，強(qiáng)調(diào)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)功能分級進(jìn)行選擇。但PAH-CHD與其他PAH存在顯著差別。因此，主要討論PAH-CHD靶向治療特點與循證依據(jù)。PAH-CHD的治療--主要針對阻力型PAH3 靶向藥物治療-前列環(huán)素類藥物前列環(huán)素可抑制血管平滑肌細(xì)胞生長和血小板聚集，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cyclicadenosinemonophosphate，cAMP)增加而松弛血管。目前國內(nèi)僅有吸入型伊洛前列素、貝前列素片和曲前列尼爾注射劑三種制劑，國外還有依前列醇。PAH-CHD的治療--主要針對阻力型PAH3 靶向藥物治療-前列環(huán)素類藥物(1)依前列醇:長期應(yīng)用依前列醇治療紐約心功能分級(newyorkheartfunctionassessment，NYHA)Ⅲ～Ⅳ級的PAH患者，可改善活動能力、血流動力學(xué)及生存率，應(yīng)用依前列醇治療特發(fā)性PAH患者，1、2和3年生存率分別為87.8%、76.3%和62.8%［22］。霧化吸入依前列醇對治療PAH也有效［23］，但其半衰期短，需持續(xù)吸入，濃度為10～50ng/(kg·min)。雖然無多中心大規(guī)模臨床對照試驗證據(jù)，但小樣本臨床研究顯示，依前列醇治療PAH-CHD同樣效果良好［24-26］。而且，即使嬰幼兒應(yīng)用也非常安［27］。PAH-CHD的治療--主要針對阻力型PAH3 靶向藥物治療-前列環(huán)素類藥物(2)曲前列尼爾(曲前列環(huán)素):是一種長效前列腺Ⅰ-2類似物，作用時間長達(dá)3h。美國批準(zhǔn)其治療NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級PAH患者，歐洲批準(zhǔn)其用于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級PAH患者。研究顯示，皮下注射曲前列尼爾治療NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級的特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathicpulmonaryarterialhypertension，IPAH)、PAH-CHD和結(jié)締組織病相關(guān)性PAH患者，臨床表現(xiàn)均顯著改善［28-29］。與依前列醇一樣，也可安全應(yīng)用于嬰幼兒。目前美國已批準(zhǔn)曲前列尼爾口服制劑用于治療PAH［30］。PAH-CHD的治療--主要針對阻力型PAH3 靶向藥物治療-前列環(huán)素類藥物(3)伊洛前列素:伊洛前列素化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，霧化吸入后可選擇性作用于肺血管。推薦劑量為10～20μg/次，6～9次/d。霧化吸入伊洛前列素治療后PAH患者2年生存率為91%［31］，高于歷史對照人群的預(yù)期生存率63%。治療PAH-CHD耐受性良好，且能改善患者生活質(zhì)量、右心室功能和運動耐量［32-33］。PAH-CHD的治療--主要針對阻力型PAH3 靶向藥物治療-前列環(huán)素類藥物(4)貝前列素:貝前列素口服可改善PAH患者活動能力與癥狀，但血流動力學(xué)與心功能分級無顯著改善，治療PAH存在爭議。既往認(rèn)為其療效隨用藥時間延長而降低，但最近日本有研究顯示，口服大劑量貝前列素治療特發(fā)性和結(jié)締組織病相關(guān)性PAH長期效果良好［34］ ，但無證據(jù)顯示PAH-CHD可從中獲益。 2內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)通過ET-A受體和ET-B受體起作用。目前，雙重受體拮抗劑有波生坦和馬西替坦兩種，而選擇性ET-A受體拮抗劑僅有安立生坦。(1)波生坦:成人第1個月62.5mg/次、每日2次，若無不良反應(yīng)，則增至125mg/次、每日2次，20～40kg和10～20kg體重患者的劑量分別為正常體重成人的1/2和1/4。研究顯示，波生坦可改善ES患者運動能力和血流動力學(xué)［35-36］。研究發(fā)現(xiàn)，使用4年之久，患者運動耐力和生活質(zhì)量仍呈改善狀態(tài)［37］。波生坦的主要不良反應(yīng)為影響肝功能，建議使用本藥的患者長期監(jiān)測肝功能。(2)安立生坦:對ET-A受體拮抗作用較ET-B受體強(qiáng)4000倍，可以顯著改善PAH患者血流動力學(xué)、生活質(zhì)量和生存期［38-39］，對肝功能無顯著影響［40-41］。推薦劑量為5～10mg/次，每日1次。(3)馬西替坦:作為雙重受體阻滯劑，在減輕肺纖維化，阻斷內(nèi)皮素受體方面顯著強(qiáng)于波生坦，而且對膽鹽排出泵無阻斷作用。歐美國家已批準(zhǔn)可用于PAH治療［42］，推薦劑量為10mg/次，每日1次。

3磷酸二酯酶-5(phosphodiesterase-5，PDE-5)抑制劑PDE-5抑制劑通過抑制環(huán)鳥苷酸(cyclicguanosine-monophosphate，cGMP)分解，增加NO含量而起作用。(1)西地那非:多個研究顯示，西地那非治療PAH-CHD安全有效［43-44］。其作用特點是療效隨時間延長而降低，需加大劑量方可維持療效，但隨著劑量加大，不良反應(yīng)也增多［45-46］，尤其是17歲以下患者［47］。因此，目前歐美國家不推薦采用大劑量方式治療PAH。歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)劑量如下:體重＞20kg患者，20mg/次，每日3次，口服;體重≤20kg患者，10mg/次，每日3次，口服。此外，西地那非也可用于預(yù)防停止吸入NO時的PAP反彈［48］ 。(2)伐地那非和他達(dá)拉非:在PAH患者中，伐地那非在初期顯示出最大的快速效應(yīng)，但缺乏像西地那非和他達(dá)拉非那樣的肺選擇性，他達(dá)拉非對肺血管的擴(kuò)張反應(yīng)最為持久;與西地那非相比，伐地那非和他達(dá)拉非并不能提高動脈氧合作用［49-50］。目前，伐地那非尚未批準(zhǔn)用于PAH治療，也無治療PAH-CHD證據(jù)。他達(dá)拉非已被美國FDA批準(zhǔn)用于PAH治療，推薦劑量40mg/次，每日1次，口服。但國內(nèi)多為10～20mg/d。有研究顯示，他達(dá)拉［51-52］，且治療兒童患者同樣安全非治療PAH-CHD效果良好有效［53］。注意事項:PDE-5 抑制劑不良反應(yīng)包括頭痛、臉紅、消化不良和低血壓，與硝酸酯類、抗高血壓藥同時服用可致嚴(yán)重低血壓。4 鳥苷酸環(huán)化酶激動劑 能夠直接刺激鳥苷酸環(huán)化酶，增強(qiáng)其對低水平NO敏感性。目前唯一試劑為利奧西胍(riociguat)，對PAH和血栓栓塞性PH均有效，已獲美國［54-55］FDA批準(zhǔn)用于PAH治療。治療開始劑量為1mg/次，每日3次，每間隔不短于2周的時間增加0.5mg，直至最大耐受劑量2.5mg。目前尚無針對利奧西胍治療PAH-CHD的臨床試驗。5 聯(lián)合治療 聯(lián)合作用機(jī)制不同的藥物，理論上可以增強(qiáng)治療效果，但具體如何聯(lián)合以達(dá)到最佳效果，目前尚無明確證據(jù)，其安全性和性價比也有待進(jìn)一步研究。證據(jù)比較充分的是，前列環(huán)素類與PDE-5抑制劑聯(lián)合應(yīng)用安全、有效［56-57］，而其他聯(lián)合治療是否有效尚有爭議。PAH-CHD的治療

--心臟移植、心肺聯(lián)合移植或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補(bǔ)術(shù)為治療ES終極手段，術(shù)后免疫排斥反應(yīng)多見，尚無與靶向藥物治療比較資料。鑒于肺移植5年存活率僅50%的事實 ［58］，僅推薦終末期ES且各種靶向藥物治療無效的患者進(jìn)行此項治療。ASD合并PAHASD患者PAH發(fā)生率為16%～18%，男女比例1∶4，中-重度PAH約占27%，因PAH而導(dǎo)致右向左分流者占6%～13%，出現(xiàn)ES概率僅為心室水平和肺動脈水平分流型CHD的1/6［59］。預(yù)期壽命40～50歲，從出現(xiàn)癥狀到死亡時間為1～19年，平均時間8年［60-62］ 。在20～40歲患者中，有14%出現(xiàn)PAH后呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展，即使關(guān)閉缺損，也不能阻止［63-64］ 。PAH與缺損類型、位置、大小和年齡等因素PAH發(fā)展相關(guān)。兒童期因ASD而出現(xiàn)PAH罕見，20歲以下PAH發(fā)生率僅4%，20～40歲發(fā)生率為18%，而40歲以上發(fā)生率高達(dá)40.0%～49.4%。以40歲為界限，年輕患者的PAH較年老者更為嚴(yán)重［59］。缺損類型和位置對患者是否發(fā)展為PAH存在顯著影響［60，65］:原發(fā)孔型ASD患者PAH發(fā)生率可達(dá)43%～57%;繼發(fā)孔型ASD患者PAH發(fā)生率差異較大，靜脈竇型缺損為26%，中央型ASD為9%。部分患者PAH嚴(yán)重程度與ASD大小無關(guān)，表現(xiàn)為PAH嚴(yán)重而ASD偏小，目前更傾向?qū)⑵錃w為IPAH之中［66-68］。VSD合并PAHVSD患者PAH發(fā)生率報道不一致。成年VSD患者PAH總體發(fā)生率達(dá)39%，出現(xiàn)PAH但未達(dá)到ES標(biāo)準(zhǔn)者為11%，ES為28%。10歲以前ES發(fā)生率約10%。是否引起PAH取決于缺損大小和肺血管床狀態(tài)，而非缺損位置。成年VSD合并ES的患者往往在30多歲死亡。已行VSD修補(bǔ)術(shù)的患者PAH總體發(fā)生率約2%，成年患者術(shù)后PAH發(fā)生率約13%。PDA合并PAHPDA患者PAH發(fā)病率顯著高于VSD和ASD，若不實施關(guān)閉術(shù)，除細(xì)小型和啞型PDA外，幾乎均可導(dǎo)致PAP升高，ES發(fā)生率可達(dá)50%。復(fù)雜先天性心臟病(complexcongenitalheartdisease，CCHD)相關(guān)性PAHCCHD約占CHD的30%。PAH一般見于肺血增多型CCHD。由于多合并較大或多水平體-肺分流，PAH發(fā)病年齡早，往往一出生時就存在嚴(yán)重PAH。PAH程度除與分流水平、體-肺分流量、分流持續(xù)時間等因素相關(guān)外，也與病變血流動力學(xué)特點密切相關(guān)［81-83］。對于CCHD患者，無論是否接受外科手術(shù)治療，PAH存在與否對患者預(yù)后起決定性作用。圍術(shù)期相關(guān)性PH手術(shù)創(chuàng)傷和體外循環(huán)(cardiopulmonarybypass，CPB)會誘發(fā)全身炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血栓素A2、ET-1等縮血管的細(xì)胞因子增多PVＲ增高誘發(fā)PAH，［84］。合并PAH的CHD患者術(shù)后ET-1下降至正常水平需要48h左右［84-85］。術(shù)后早期(＜30d)PAP高于正常，稱為術(shù)后反應(yīng)性肺高壓(reactivepulmonaryhypertension，ＲPH)［86］。術(shù)后ＲPH以及肺高壓危象(pulmonaryhypertensioncrisis，PHC)是致命性PH及CHD術(shù)后早期常見并發(fā)癥及死亡原因［87-88］。PH危象發(fā)生率分別為2.0%和0.7%，但在完全性房室間隔缺損伴Down's綜合征患者其發(fā)生率仍偏高。術(shù)后遲發(fā)性PAH請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。CONTENTS12請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題123請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題CONTENTS1請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。2請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。43請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。CONTENTSCONTENTS135請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。24請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。135請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。24請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。6請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。CONTENTS請在此輸入您的標(biāo)題1請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的副標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。12請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。123請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的副標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。1234請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的副標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入