生物制藥中常溫注射用水分配系統(tǒng)的設(shè)計與實施

生物制藥中常溫注射用水分配系統(tǒng)的設(shè)計與實施以相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南為切入點，結(jié)合生物制藥注射用水的特點，分析和總結(jié)了常用的常溫注射用水分配系統(tǒng)設(shè)計方案。并對其中的旁路冷點，儲罐旁通冷循環(huán)和子回路冷循環(huán)的具體設(shè)計細節(jié)和實施難點進行了探討。討論結(jié)果已在工程實踐中經(jīng)過檢驗，可以作為類似系統(tǒng)設(shè)計與安裝的參考。討論還結(jié)合了計算流體力學技術(shù)。生物藥作為藥品，在20世紀80年代開始產(chǎn)業(yè)化，近年來占據(jù)著越來越重要的角色。2012年底國務(wù)院頒布了《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》,將生物產(chǎn)業(yè)列為國民經(jīng)濟的支柱產(chǎn)業(yè)。2015年1.1通用要求按照中國、歐盟和美國藥典，注射用水水質(zhì)需要符合以下要求，如表1所示。中國藥典(2020版)歐洲藥典(EP10.0)美國藥典(USP43)///氨/(mg/L)//硝酸鹽/(mg/L)/亞硝酸鹽/(mg/L)//電導率(25℃)/(μs/cm)總有機碳/(mg/L)不揮發(fā)物/(mg/L)//重金屬/(mg/L)//鋁/(mg/L)/0.01(用于滲析液)/細菌內(nèi)毒素/(Eu/mL)表1各國藥典注射用水水質(zhì)要求并且三步法電導率檢測中已包含pH、氨等限值要求?，F(xiàn)今合格的產(chǎn)水設(shè)備都能產(chǎn)出達到以1.2生物制藥注射用水特點需求又占了主要用量。除去清洗機，設(shè)備CIP,灌裝前的洗瓶等需要熱注射用水外，其他基獲，純化還是灌裝制劑都會用到大量常溫注射用水，使用溫度通常在25℃左右。具體以一陰離子層析WFI(潤洗，沖洗用)表22000L動物細胞懸浮培養(yǎng)制備單克隆抗體常溫注射用水耗量(每批)由表2可知，一個批次的產(chǎn)品用掉了約32t左右的常溫注射用水。表2統(tǒng)計的只是原液對于儲存與分配方式，法規(guī)是必須要滿足的要求。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》第99條：注射用水的貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)4]。新版歐盟GMP附錄1《無菌產(chǎn)品生產(chǎn)(修訂稿)》中規(guī)定：注射用水的制備應由符合經(jīng)確認的標準的水制備，應采用盡可能降低微生物滋生的方式儲存與分配(例如，通過在70℃以上溫度持續(xù)循環(huán))[5]。WHO第55屆藥物制劑規(guī)范專家委員會技術(shù)報告TRSNo.1033附錄3《制藥用水GMP指南》指出純水和注射用水貯存和分配應設(shè)計為回路，連續(xù)循環(huán)，必要時維持系統(tǒng)在較高溫度(例如>70℃)。如果工藝需要降低水溫，則應盡可能在短時間內(nèi)降溫。在系統(tǒng)確認期間系統(tǒng)(冷)或或系統(tǒng)(熱)No圖1水系統(tǒng)分配形式判斷圖二次分配冷循環(huán)系統(tǒng)，帶熱消毒的冷用點，這2種系統(tǒng)是較早的傳統(tǒng)設(shè)計，具有投資和運行成本較高的缺點，本文不再累贅，著重討論旁路冷用點，儲罐旁通冷循環(huán)和子回路冷循環(huán)系統(tǒng)。圖2注射用水旁路冷點系統(tǒng)圖(冷水不回流)VV冷凍水回2℃pTP)冷凍水供7℃CTVH圖3帶回水流量調(diào)節(jié)的注射用水旁路冷點系統(tǒng)圖(冷水回流)售衛(wèi)生型循環(huán)泵的揚程一般不超過0.8MPa,因此實際在項目中，也很少見到超過8個旁3.2儲罐旁通冷循環(huán)要4℃以下，能耗很大。所以，冷循環(huán)有2種設(shè)計思路。一種路冷循環(huán)。儲罐旁通冷循環(huán)典型系統(tǒng)簡圖如圖4所示。路冷循環(huán)。儲罐旁通冷循環(huán)典型系統(tǒng)簡圖如圖4所示。調(diào)節(jié)閥田呼吸過濾器K冷凍水出到70℃以上，自動打開冷循環(huán)回罐的閥門。由于用水時，沒有熱水回到儲罐，為了維持熱注射用水用點，比如清洗機，設(shè)備CIP,帶上旁路冷點組成熱循環(huán)，與冷循環(huán)共用儲罐，如蒸汽進冷循環(huán)(不用水時升溫)冷循環(huán)(不用水時升溫)冷循環(huán)時關(guān)閉蒸汽進不用水時升溫凝水出口冷凍水出降溫換熱器呼吸凝水出主循環(huán)(熱)蒸汽進過濾器圖6注射用水子回路冷循環(huán)系統(tǒng)簡圖與改進的進水閥示意圖在冷循環(huán)不進水時，為了減少死水，冷循環(huán)進水閥門前后需要做到2D。使用一般的閥門，前后的通路都做到2D比較困難。可以考慮將冷循環(huán)回水直接接入慮，進行3維建模，設(shè)定相應的邊界條件，然后對內(nèi)部流體進行CFD計算，如圖7所示。從下面的溫度分布圖可以看出：冷水25℃(298K)的回水，對主管道78℃(351K)的熱水基本沒有影響。說明冷循環(huán)回水對熱循環(huán)的溫度降微乎其微，如圖8所示。Xze圖9冷循環(huán)進水閥內(nèi)部速度矢量圖(進水狀態(tài))與局部放大圖Part.04結(jié)束語[2]EuropeanPharmacopoeiaCommission.EuropeanPharmacopoeia10.0[s][3]USP43-N