【0元試用】Payload的多樣性：ADC未來開發(fā)的關(guān)鍵步驟

【0元試用】Payload的多樣性：ADC未來開發(fā)的關(guān)鍵步驟有效載荷（Payload）是ADC中負(fù)責(zé)殺死癌細(xì)胞的藥物成分。選擇合適的Payload對ADC治療效果至關(guān)重要。Payload種類多樣，目前獲批上市ADC的有效載荷均具有高毒性，主要包括MMAE/MMAF、卡奇霉素、DM1/DM4、SN38/Dxd等。Maecker等人對267項(xiàng)進(jìn)入臨床研究的ADC藥物的Payload進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將其分為四類。用于臨床試驗(yàn)的ADC有效載荷

（綠色：FDA批準(zhǔn)上市，藍(lán)色：進(jìn)行中，紅色：臨床中止）

（源自文獻(xiàn)：10.1080/19420862.2023.2229101）（1）微管抑制劑（152項(xiàng)，占比57%）：通過干擾微管的正常聚合和穩(wěn)定性，阻止腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。臨床研究和獲批上市最多的Payload類型，包括兩類：Auristatins（奧瑞他汀，95項(xiàng)）、Maytansines（美登素，45項(xiàng)）。同時(shí)有近40%的項(xiàng)目停止。（2）DNA損傷劑（45項(xiàng)）：直接與DNA結(jié)合，造成其損傷，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，如倍癌霉素（PBD）和卡奇霉素，分別通過烷基化或自由基損傷DNA。在臨床項(xiàng)目中停止?fàn)顟B(tài)比例較高，尤其是PBD接近70%，主要是其活性太強(qiáng)。（3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（18項(xiàng)）：拓?fù)洚悩?gòu)酶可調(diào)控和修復(fù)DNA超螺旋，其抑制劑阻斷修復(fù)功能，導(dǎo)致DNA損傷，如SN-38、Exatecan衍生物DXD。獲批上市的Enhertu和Trodelvy基于拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑屬于Payload的“當(dāng)紅炸子雞”，藥效突出、安全性高，項(xiàng)目進(jìn)入臨床研究后進(jìn)展順利。（4）靶向小分子：小眾類型，如Bcl-xL抑制劑，免疫激動(dòng)劑如TLR、STING激動(dòng)劑等也算在內(nèi)，整體進(jìn)展比較緩慢。目前獲批上市的ADC藥物的有效載荷都具有高毒性。這些Payload的毒性比化療藥物要高1-2個(gè)數(shù)量級，有的毒性甚至達(dá)到了pM級別。Payload效價(jià)

（源自文獻(xiàn)：doi:10.1248/cpb.c18-00744）總之，Payload已經(jīng)歷三代更新。從第一代ADC使用的細(xì)胞毒性載荷如甲氨蝶呤（Methotrexate）、長春花堿（Vinblastine）和阿霉素（Doxorubicin），發(fā)展到以微管蛋白抑制劑（Maytansine）為主的第二代新型高效有效載荷，以及以DNA損傷劑為代表的第三代有效載荷。理想的Payload具有足夠強(qiáng)的細(xì)胞毒性、較低的免疫原性、較高的穩(wěn)定性、有旁觀者效應(yīng)等特性。?義翹神州Payload抗體精品義翹神州成功開發(fā)一系列抗Payload抗體，適用于ADC臨床前和臨床階段的DAR和PK分析。目前已開發(fā)抗MMAE、MMAF有效載荷的單克隆抗體，抗DM1、DM4、SN-38、Dxd等有效載荷的抗體正在研發(fā)中。義翹神州抗Payload抗體產(chǎn)品優(yōu)勢★高純度：

>95%（經(jīng)SDS、SEC-HPLC驗(yàn)證）★高親和力：

經(jīng)ADC藥物結(jié)合驗(yàn)證（ELISA）★高特異性：可特異性識別Payload，與裸抗無交叉結(jié)合產(chǎn)品數(shù)據(jù)展示Anti-MMAEAntibody,MouseMAb

(Cat#:68218-MM08)高純度：>95%asdeterminedbySDS&SEC-HPLC

高親和力：ImmobilizedMMAE-ADCat1μg/mL(100μL/well)canbindtheAnti-MMAEAntibody,theEC50

ofAnti-MMAEis50-1000ng/mL.Thenakedantibody(withoutMMAE)isthenegativecontrol.高特異性：ImmobilizedMMAE-ADC,MMAE-OVA,MMAF-OVA,OVAat1μg/mL(100μL/well),thenaddtheAnti-MMAEAntibodytodetectthecross-reactivity.(ValidationExperiment)Payload抗體產(chǎn)品信息分子貨號產(chǎn)品名稱試用中MMAE68218-MM08抗MMAE抗體，鼠單抗申請?jiān)囉肕MAF68219-MM01抗MMAF抗體，鼠單抗申請?jiān)囉谩緟⒖嘉墨I(xiàn)】Zhijia,etal.Antibodyedrugconjugates:Recentadvancesinpayloads.ActaPharmaceuticaSinicaB2023./10.1016/j.apsb.2023.06.015HeatherMaecker,etal.Explorationoftheantibody–drugconjugateclinicallandscape.MABS,2023./10.1080/19420862.2023.2229101Conilhetal.

Payloaddiversification:akeystepinthedevelopmentofantibody-drugconjugates.JournalofHematology&Oncology,2023./10.1186/s13045-022-01397-y4.TakashiNakada,etal.TheLatestResearchandDevelopmentintotheAntibody-DrugConjugate,[fam