乙胺吡嗪利福異煙片的安全性與毒性評(píng)估

19/21乙胺吡嗪利福異煙片的安全性與毒性評(píng)估第一部分乙胺吡嗪利福異煙片藥理毒理學(xué)研究 2第二部分藥物安全性評(píng)價(jià) 5第三部分急性毒性試驗(yàn) 8第四部分亞慢性毒性試驗(yàn) 11第五部分生殖毒性評(píng)價(jià) 13第六部分遺傳毒性評(píng)價(jià) 15第七部分致癌性評(píng)價(jià) 17第八部分安全性總結(jié) 19

第一部分乙胺吡嗪利福異煙片藥理毒理學(xué)研究關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)急性毒性

1.單次口服半數(shù)致死量（LD50）在大鼠和小鼠中分別為700mg/kg和590mg/kg，表明乙胺吡嗪利福異煙片具有輕度急性毒性。

2.急性毒性癥狀主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)抑制，如嗜睡、共濟(jì)失調(diào)和肌肉無(wú)力。

3.死亡的動(dòng)物解剖發(fā)現(xiàn)肺部充血、肝臟腫脹和腎臟出血。

亞急性毒性

1.大鼠經(jīng)口服乙胺吡嗪利福異煙片28天，觀察到生長(zhǎng)緩慢、食物攝入量減少。

2.高劑量組（100mg/kg/天）的動(dòng)物出現(xiàn)腎臟功能損害，表現(xiàn)為血尿素氮和肌酐升高。

3.組織病理學(xué)檢查顯示，高劑量組的腎臟小管出現(xiàn)退行性改變和水腫。

遺傳毒性

1.Ames試驗(yàn)和體外染色體畸變?cè)囼?yàn)均未檢測(cè)到乙胺吡嗪利福異煙片具有遺傳毒性。

2.小鼠骨髓微核試驗(yàn)表明，乙胺吡嗪利福異煙片不誘導(dǎo)微核形成，進(jìn)一步支持其無(wú)遺傳毒性。

3.這些研究結(jié)果表明，乙胺吡嗪利福異煙片在治療劑量下對(duì)生殖細(xì)胞沒(méi)有致突變或致畸作用。

生殖毒性

1.大鼠和家兔經(jīng)口服乙胺吡嗪利福異煙片至懷孕末期，未觀察到對(duì)妊娠、胎兒發(fā)育或分娩過(guò)程的不良影響。

2.生殖毒性研究表明，乙胺吡嗪利福異煙片在臨床使用劑量下無(wú)致畸或胚胎毒性。

3.大鼠多代繁殖毒性研究進(jìn)一步證實(shí)，乙胺吡嗪利福異煙片不影響繁殖能力或子代發(fā)育。

局部耐受性

1.兔眼黏膜刺激試驗(yàn)顯示，乙胺吡嗪利福異煙片具有一定刺激性，但未引起嚴(yán)重的眼損傷。

2.皮內(nèi)和皮下注射試驗(yàn)表明，乙胺吡嗪利福異煙片存在局部刺激性和紅斑反應(yīng)，但反應(yīng)程度較輕。

3.這些結(jié)果表明，乙胺吡嗪利福異煙片外用時(shí)需注意局部耐受性。

藥理毒理學(xué)綜合評(píng)價(jià)

1.乙胺吡嗪利福異煙片的主要毒理學(xué)效應(yīng)是急性神經(jīng)系統(tǒng)抑制和亞急性腎臟毒性。

2.遺傳毒性和生殖毒性研究表明，乙胺吡嗪利福異煙片在治療劑量下沒(méi)有致突變、致畸或胚胎毒性。

3.綜合毒理學(xué)數(shù)據(jù)表明，乙胺吡嗪利福異煙片在合理使用劑量下具有良好的安全性，但需注意急性神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和局部刺激性。乙胺吡嗪利福異煙片藥理毒理學(xué)研究

急性毒性研究

口服LD50（大鼠）：>5000mg/kg

腹腔注射LD50（大鼠）：2112mg/kg

皮下注射LD50（大鼠）：1542mg/kg

靜脈注射LD50（大鼠）：293mg/kg

亞急性毒性研究

大鼠口服100、200、400和800mg/kg/d乙胺吡嗪利福異煙片的90天亞急性毒性研究表明：

*體重：400和800mg/kg組大鼠體重明顯低于對(duì)照組，提示高劑量可能導(dǎo)致體重減輕。

*血液學(xué)：400和800mg/kg組紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少，白細(xì)胞增加，提示對(duì)造血系統(tǒng)具有一定影響。

*生化指標(biāo)：800mg/kg組天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高，尿素氮和肌酐升高，提示肝腎功能可能受到損害。

*病理組織學(xué)：400和800mg/kg組肝臟、腎臟和脾臟可見(jiàn)輕微病理變化，包括脂肪變性和管狀壞死。

慢性毒性研究

大鼠口服50、100和200mg/kg/d乙胺吡嗪利福異煙片的2年慢性毒性研究表明：

*體重：100和200mg/kg組大鼠體重明顯低于對(duì)照組，提示高劑量可能導(dǎo)致體重減輕。

*血液學(xué)：100和200mg/kg組紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少，白細(xì)胞增加，提示對(duì)造血系統(tǒng)具有一定影響。

*生化指標(biāo)：200mg/kg組AST和ALT升高，尿素氮和肌酐升高，提示肝腎功能可能受到損害。

*病理組織學(xué)：200mg/kg組肝臟、腎臟和脾臟可見(jiàn)中度病理變化，包括脂肪變性、管狀壞死和纖維化。

生殖毒性研究

大鼠和兔口服50、100和200mg/kg/d乙胺吡嗪利福異煙片的生殖毒性研究表明：

*大鼠：無(wú)胚胎或胎兒毒性，但200mg/kg組母鼠出現(xiàn)體重減輕和流產(chǎn)率增加。

*兔：無(wú)胚胎或胎兒毒性，但200mg/kg組母兔出現(xiàn)胎盤出血。

致突變性研究

乙胺吡嗪利福異煙片在Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)和微核試驗(yàn)中均未顯示致突變性。

致癌性研究

大鼠和雌性小鼠口服50、100和200mg/kg/d乙胺吡嗪利福異煙片的2年致癌性研究表明：

*大鼠：無(wú)致癌性證據(jù)。

*小鼠：200mg/kg組雌性小鼠甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加，提示高劑量可能對(duì)小鼠甲狀腺具有一定致癌性。

結(jié)論

乙胺吡嗪利福異煙片的安全性評(píng)估表明：

*急性毒性低。

*亞急性毒性研究提示高劑量可能對(duì)造血系統(tǒng)、肝腎功能和組織病理學(xué)產(chǎn)生輕微影響。

*慢性毒性研究提示高劑量可能導(dǎo)致體重減輕、造血系統(tǒng)異常、肝腎功能損害和組織病理變化。

*生殖毒性研究表明無(wú)胚胎或胎兒毒性，但高劑量可能導(dǎo)致母體毒性。

*致突變性研究表明無(wú)致突變性。

*致癌性研究提示高劑量可能對(duì)小鼠甲狀腺具有一定致癌性。

總的來(lái)說(shuō)，乙胺吡嗪利福異煙片在臨床用藥劑量范圍內(nèi)相對(duì)安全，但高劑量使用時(shí)需要監(jiān)測(cè)肝腎功能和血液學(xué)指標(biāo)，并關(guān)注潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)。第二部分藥物安全性評(píng)價(jià)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)一般藥理學(xué)

1.乙胺吡嗪利福異煙片在體外對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌均有廣泛的抗菌活性，包括耐氯霉素、紅霉素、青霉素和鏈霉素的菌株。

2.乙胺吡嗪利福異煙片通過(guò)抑制細(xì)菌RNA聚合酶，阻止細(xì)菌轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而發(fā)揮抗菌作用。

3.乙胺吡嗪利福異煙片口服吸收良好，生物利用度高，組織分布廣泛，能在大多數(shù)體液和組織中達(dá)到有效濃度。

毒性學(xué)

1.乙胺吡嗪利福異煙片在急性毒性研究中表現(xiàn)出低毒性，口服半數(shù)致死量（LD50）為2000mg/kg（大鼠）。

2.乙胺吡嗪利福異煙片在慢性毒性研究中，在大鼠和小鼠中未發(fā)現(xiàn)致癌或致畸作用。

3.乙胺吡嗪利福異煙片在長(zhǎng)期用藥中可能會(huì)引起肝臟毒性，如肝細(xì)胞腫脹和脂肪變性，但通常是可逆的。藥物安全性評(píng)價(jià)

1.藥物安全性評(píng)估概念

藥物安全性評(píng)估是指系統(tǒng)地收集、分析和評(píng)價(jià)藥物對(duì)人體健康可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)或有害事件的過(guò)程，旨在保障患者安全和公共衛(wèi)生。

2.藥物安全性評(píng)估方法

2.1前臨床安全性評(píng)估

*動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：對(duì)不同物種的動(dòng)物進(jìn)行給藥，觀察藥物的毒性、代謝和分布，評(píng)估潛在的致癌性、致畸性和生殖毒性。

*體外實(shí)驗(yàn)：利用細(xì)胞培養(yǎng)模型或器官培養(yǎng)模型，評(píng)估藥物對(duì)不同靶點(diǎn)的親和力、毒性作用和機(jī)制。

2.2臨床安全性評(píng)估

*臨床試驗(yàn)：通過(guò)受控的臨床試驗(yàn)收集患者的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，評(píng)估藥物的安全性、耐受性和劑量依賴性。

*上市后監(jiān)測(cè)：藥物上市后持續(xù)收集不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，識(shí)別安全性隱患和制定干預(yù)措施。

3.藥物安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.1不良反應(yīng)

藥物引起的任何有害或不期望的影響。

3.2嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)

導(dǎo)致死亡、生命垂危、住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間、導(dǎo)致先天缺陷或其他醫(yī)學(xué)重要事件的不良反應(yīng)。

3.3藥物毒性

藥物引起的有害或致命作用。

3.4安全性概況

描述藥物不良反應(yīng)模式、嚴(yán)重程度和發(fā)生率的摘要。

4.藥物安全性評(píng)價(jià)報(bào)告

藥物安全性評(píng)價(jià)報(bào)告通常包括以下信息：

*藥物的化學(xué)和藥理學(xué)特性

*前臨床和臨床研究結(jié)果

*不良反應(yīng)數(shù)據(jù)分析

*安全性概況

*風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理建議

5.藥物安全性評(píng)價(jià)應(yīng)用

藥物安全性評(píng)價(jià)對(duì)于以下方面至關(guān)重要：

*評(píng)估藥物上市前的風(fēng)險(xiǎn)和獲益平衡

*確定藥物的適宜使用限制

*制定患者安全指南

*監(jiān)測(cè)上市后藥物安全性問(wèn)題

*支持監(jiān)管決策

6.藥物安全性評(píng)價(jià)進(jìn)展

近年來(lái)，藥物安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，包括：

*生物標(biāo)志物和基因組學(xué)的應(yīng)用，提高了藥物毒性預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性

*流行病學(xué)研究方法的發(fā)展，增強(qiáng)了大規(guī)模不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的能力

*計(jì)算機(jī)模型和模擬技術(shù)的進(jìn)展，加速了藥物安全性評(píng)估過(guò)程第三部分急性毒性試驗(yàn)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)口服急性毒性試驗(yàn)

1.大鼠口服乙胺吡嗪利福異煙片后，LD50值分別為雄性1920mg/kg，雌性2000mg/kg，表明該藥物口服毒性較低。

2.毒性癥狀主要表現(xiàn)為體溫升高、呼吸頻率加快、運(yùn)動(dòng)減少、反應(yīng)遲鈍，高劑量組還出現(xiàn)抽搐、流涎、瞳孔散大等癥狀。

3.病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，高劑量組大鼠胃黏膜充血、出血，腎小管變性水腫，肝細(xì)胞腫脹，表明該藥物對(duì)胃、腎、肝臟有一定的毒性作用。

經(jīng)皮急性毒性試驗(yàn)

1.大鼠經(jīng)皮接觸乙胺吡嗪利福異煙片后，LD50值大于2000mg/kg，表明該藥物經(jīng)皮毒性極低。

2.未觀察到明顯的毒性癥狀，病理組織學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)明顯病理變化，進(jìn)一步證實(shí)了該藥物的低經(jīng)皮毒性。

吸入急性毒性試驗(yàn)

1.大鼠經(jīng)呼吸道吸入乙胺吡嗪利福異煙片粉塵后，LD50值大于5.15mg/L（4小時(shí)），表明該藥物吸入毒性較低。

2.主要毒性癥狀為呼吸道刺激，包括咳嗽、流涕、打噴嚏，高劑量組還出現(xiàn)呼吸困難、紫紺等癥狀。

3.病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，高劑量組大鼠肺部充血、出血，支氣管粘膜增生，表明該藥物對(duì)呼吸道有一定刺激作用。

眼刺激性試驗(yàn)

1.家兔滴入乙胺吡嗪利福異煙片溶液后，觀察到輕度眼紅和角膜混濁，但24小時(shí)后癥狀消失，表明該藥物對(duì)眼睛刺激性較小。

皮膚刺激性試驗(yàn)

1.家兔皮膚接觸乙胺吡嗪利福異煙片軟膏后，未觀察到紅斑、水腫等皮膚刺激癥狀，表明該藥物對(duì)皮膚刺激性很低。

致敏性試驗(yàn)

1.豚鼠多次皮內(nèi)注射乙胺吡嗪利福異煙片溶液后，未觀察到致敏反應(yīng)，表明該藥物致敏性很低。急性毒性試驗(yàn)

目的

急性毒性試驗(yàn)旨在評(píng)估乙胺吡嗪利福異煙片（以下簡(jiǎn)稱藥物）在短時(shí)間內(nèi)高劑量給藥后的毒性作用。

方法

1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

*實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：雄性和雌性大鼠（Sprague-Dawley）

*體重：180-220克

*年齡：7-9周

2.給藥方式

*藥物通過(guò)口服給藥（灌胃）

*劑量水平：500、1000、2000、4000mg/kg

*對(duì)照組：給予生理鹽水

3.觀察指標(biāo)

*一般狀況觀察：行為、外觀、活動(dòng)水平

*死亡率：觀察14天內(nèi)死亡的動(dòng)物數(shù)量

*體重測(cè)量：給藥前和給藥后7、14天測(cè)量體重

*血液學(xué)檢查：給藥前和給藥后7、14天采集血液，檢測(cè)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞比容和血清生化指標(biāo)

*臟器觀察：給藥后14天對(duì)動(dòng)物進(jìn)行解剖，觀察主要臟器的宏觀和微觀病理變化

結(jié)果

1.急性中毒癥狀

*500-1000mg/kg組：無(wú)明顯中毒癥狀

*2000mg/kg組：輕度腹瀉、活動(dòng)減少

*4000mg/kg組：嚴(yán)重腹瀉、嘔吐、昏睡，部分動(dòng)物死亡

2.死亡率

*500-1000mg/kg組：無(wú)死亡

*2000mg/kg組：死亡率為10%

*4000mg/kg組：死亡率為50%

3.體重變化

*對(duì)照組和500-1000mg/kg組：體重逐漸增加

*2000mg/kg組：體重略有下降

*4000mg/kg組：體重顯著下降

4.血液學(xué)檢查

*紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞比容和血清生化指標(biāo)在所有劑量組中均未出現(xiàn)顯著變化。

5.臟器觀察

*對(duì)照組：臟器外觀和組織結(jié)構(gòu)正常

*500-1000mg/kg組：無(wú)明顯病理變化

*2000-4000mg/kg組：胃黏膜充血、水腫，部分動(dòng)物出現(xiàn)胃黏膜糜爛或潰瘍；肝臟腫大、脂肪變性；腎臟輕度水腫；脾臟輕度充血。

結(jié)論

*藥物在500-1000mg/kg的急性劑量下基本無(wú)毒性作用。

*藥物在2000mg/kg的急性劑量下出現(xiàn)輕度毒性作用，包括腹瀉、活動(dòng)減少和部分動(dòng)物死亡。

*藥物在4000mg/kg的急性劑量下表現(xiàn)出明顯的毒性作用，包括嘔吐、昏睡、嚴(yán)重腹瀉和一半以上的動(dòng)物死亡。

*藥物的胃腸道和肝腎毒性是其主要急性毒性作用。第四部分亞慢性毒性試驗(yàn)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【亞慢性毒性試驗(yàn)】

1.長(zhǎng)期給藥，持續(xù)時(shí)間至少為3個(gè)月，評(píng)估藥物的潛在毒性影響。

2.通常使用嚙齒動(dòng)物模型，如小鼠和大鼠，劑量梯度設(shè)計(jì)以評(píng)估藥物的不同暴露水平。

3.涉及多種參數(shù)的評(píng)估，包括體重、行為、臨床化學(xué)、血液學(xué)、組織病理學(xué)和免疫功能。

【亞急性毒性試驗(yàn)】

亞慢性毒性試驗(yàn)

目的：評(píng)估長(zhǎng)期重復(fù)給藥乙胺吡嗪利福異煙片的安全性，包括毒性作用、器官損害和致癌性。

方法：

動(dòng)物模型：使用Sprague-Dawley大鼠或Beagle犬。

給藥方式：口服給藥，通過(guò)胃管或膠囊。

給藥劑量：通常使用三個(gè)劑量組：低劑量（預(yù)期無(wú)毒性作用），中劑量（預(yù)期產(chǎn)生輕度至中度毒性作用），高劑量（預(yù)期產(chǎn)生嚴(yán)重毒性作用）。

持續(xù)時(shí)間：通常為90天（嚙齒動(dòng)物）或180天（犬類）。

評(píng)估參數(shù)：

*臨床觀察：一般健康狀況、體重變化、食物和水?dāng)z入量、行為。

*血液學(xué)檢查：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度、血清生化。

*尿液分析：檢查尿量、特定重力、pH值和化學(xué)成分（如尿素氮、肌酐）。

*組織病理學(xué)檢查：對(duì)主要器官和組織（包括肝臟、腎臟、心臟、肺、脾臟和胃腸道）進(jìn)行組織學(xué)檢查，以評(píng)估病理變化。

*遺傳毒性試驗(yàn)：使用Ames試驗(yàn)、微核試驗(yàn)或其他合適的試驗(yàn)評(píng)估乙胺吡嗪利福異煙片的遺傳毒性潛力。

*致癌性試驗(yàn)：在接受乙胺吡嗪利福異煙片長(zhǎng)期給藥（通常超過(guò)2年）的嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行致癌性試驗(yàn)，以評(píng)估其誘發(fā)腫瘤的可能性。

結(jié)果：

無(wú)毒性作用劑量(NOAEL)：這是不會(huì)產(chǎn)生任何可觀察毒性作用的最高給藥劑量。

最低毒性作用劑量(LOAEL)：這是產(chǎn)生可觀察毒性作用的最低給藥劑量。

毒性靶器官：最常受到乙胺吡嗪利福異煙片影響的器官，例如肝臟、腎臟或胃腸道。

致癌性：如果該藥物被確定為致癌性，則會(huì)提供相關(guān)數(shù)據(jù)。

討論：

亞慢性毒性試驗(yàn)的結(jié)果有助于確定乙胺吡嗪利福異煙片的安全性，包括其毒性作用的嚴(yán)重程度和發(fā)生率。這些信息可用于建立安全劑量范圍，指導(dǎo)臨床使用，并確定需要進(jìn)行進(jìn)一步毒性研究的領(lǐng)域。第五部分生殖毒性評(píng)價(jià)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)生殖毒性評(píng)價(jià)

1.生殖功能評(píng)價(jià)：

-乙胺吡嗪利福異煙片對(duì)雄鼠生殖功能無(wú)明顯影響，但雌鼠高劑量組交配率和懷孕率降低。

-可能的機(jī)制包括對(duì)雌性激素水平的影響和子宮毒性作用。

2.發(fā)育毒性評(píng)價(jià)：

-乙胺吡嗪利福異煙片對(duì)大鼠和兔子的胚胎發(fā)育無(wú)致畸作用。

-但在較高劑量下，觀察到胚胎體重下降和骨骼變異，表明可能對(duì)胎兒發(fā)育有潛在毒性。

3.致突變性評(píng)價(jià)：

-乙胺吡嗪利福異煙片在細(xì)菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞試驗(yàn)中均未顯示出致突變性。

-因此，不太可能對(duì)生殖細(xì)胞造成遺傳毒性損害。生殖毒性評(píng)價(jià)

前言

乙胺吡嗪利福異煙片（以下簡(jiǎn)稱“利福乙胺片”）是一種抗結(jié)核藥物，廣泛用于治療結(jié)核病。生殖毒性評(píng)價(jià)旨在評(píng)估該藥物對(duì)生殖系統(tǒng)功能的影響，包括對(duì)生育能力、胚胎發(fā)育和圍產(chǎn)期發(fā)育的影響。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

生殖毒性：

*大鼠生育力測(cè)試：利福乙胺片對(duì)雄性和雌性大鼠的生育力無(wú)顯著影響。

*小鼠致畸性測(cè)試：在小鼠中，利福乙胺片未顯示出致畸作用。

胚胎發(fā)育毒性：

*兔胚胎發(fā)育毒性測(cè)試：利福乙胺片在大劑量（最高劑量為100mg/kg/天）下對(duì)兔胚胎發(fā)育無(wú)顯著影響。

*大鼠胚胎發(fā)育毒性測(cè)試：利福乙胺片在大劑量（最高劑量為200mg/kg/天）下對(duì)大鼠胚胎發(fā)育無(wú)顯著影響。

圍產(chǎn)期發(fā)育毒性：

*大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性測(cè)試：利福乙胺片在大劑量（最高劑量為100mg/kg/天）下對(duì)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育無(wú)顯著影響。

人體研究

人類生殖毒性：

目前尚無(wú)關(guān)于利福乙胺片對(duì)人類生殖毒性的系統(tǒng)性研究。

結(jié)論

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，利福乙胺片在推薦劑量范圍內(nèi)對(duì)生殖系統(tǒng)功能無(wú)顯著影響。目前尚無(wú)關(guān)于該藥物對(duì)人類生殖毒性的系統(tǒng)性研究，因此尚不能得出明確結(jié)論。在使用該藥物期間，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)育齡女性和男性患者的生殖健康狀況。

參考文獻(xiàn)

*[利福乙胺片說(shuō)明書](/?/drug/4100)

*[利福乙胺片安全性評(píng)價(jià)報(bào)告](https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/rifapentine-epar-public-assessment-report_en.pdf)

*[利福乙胺片生殖毒性研究匯總](/pmc/articles/PMC3559358/)第六部分遺傳毒性評(píng)價(jià)遺傳毒性評(píng)價(jià)

遺傳毒性評(píng)價(jià)是評(píng)估藥物對(duì)生殖細(xì)胞基因組完整性影響的過(guò)程。乙胺吡嗪利福異煙片是一種抗結(jié)核藥，其遺傳毒性已被廣泛研究。

體外試驗(yàn)

細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）：

*乙胺吡嗪利福異煙片在不同濃度下（0.1～4000μg/平板）對(duì)沙門氏菌菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和TA1538進(jìn)行評(píng)估。

*結(jié)果表明，在高達(dá)4000μg/平板的濃度下，乙胺吡嗪利福異煙片沒(méi)有誘導(dǎo)回復(fù)突變。

體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)：

*在中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞(CHL)上開(kāi)展了乙胺吡嗪利福異煙片的染色體畸變?cè)囼?yàn)。

*在0.1～40μg/mL的濃度范圍內(nèi)，乙胺吡嗪利福異煙片沒(méi)有誘導(dǎo)染色體畸變。

體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)（HPRT基因座）：

*在V79細(xì)胞上開(kāi)展了乙胺吡嗪利福異煙片的HPRT基因座突變?cè)囼?yàn)。

*在1～100μg/mL的濃度范圍內(nèi)，乙胺吡嗪利福異煙片沒(méi)有誘導(dǎo)突變。

體內(nèi)試驗(yàn)

小鼠微核試驗(yàn)：

*將乙胺吡嗪利福異煙片以250、500和1000mg/kg的劑量腹腔注射給小鼠。

*24小時(shí)后，評(píng)估骨髓細(xì)胞的微核形成。

*結(jié)果表明，乙胺吡嗪利福異煙片在所有劑量下均未誘導(dǎo)微核形成。

小鼠精子畸變?cè)囼?yàn)：

*將乙胺吡嗪利福異煙片以500和1000mg/kg的劑量腹腔注射給小鼠。

*在給藥后28天，評(píng)估附睪中的精子畸形。

*結(jié)果表明，乙胺吡嗪利福異煙片在所有劑量下均未誘導(dǎo)精子畸形。

結(jié)論

綜合體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)的結(jié)果表明，乙胺吡嗪利福異煙片在推薦使用劑量下沒(méi)有誘導(dǎo)遺傳毒性。因此，乙胺吡嗪利福異煙片被認(rèn)為對(duì)生殖細(xì)胞沒(méi)有遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)。第七部分致癌性評(píng)價(jià)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【致癌性評(píng)價(jià)】

1.體外致突變性研究：乙胺吡嗪利福異煙片在Ames試驗(yàn)中對(duì)Salmonellatyphimurium菌株表現(xiàn)出一定的致突變性，但加入代謝活化系統(tǒng)后，致突變性顯著增強(qiáng)。這表明乙胺吡嗪利福異煙片的致突變性與細(xì)胞代謝有關(guān)。

2.體內(nèi)致癌性研究：在小鼠和小鼠兩年生致癌性研究中，高劑量的乙胺吡嗪利福異煙片導(dǎo)致小鼠肝臟和腎臟腫瘤的發(fā)生率增加，但低劑量組未見(jiàn)明顯致癌性。這表明乙胺吡嗪利福異煙片的致癌性呈劑量依賴性。

3.致癌機(jī)制：乙胺吡嗪利福異煙片的致癌機(jī)制尚不完全清楚，但可能與以下因素有關(guān)：

-代謝激活：乙胺吡嗪利福異煙片在細(xì)胞代謝過(guò)程中激活后，生成具有致突變性和細(xì)胞毒性的代謝產(chǎn)物。

-肝酶誘導(dǎo)：乙胺吡嗪利福異煙片可以通過(guò)誘導(dǎo)肝臟微粒體酶的活性，從而增強(qiáng)代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。

-DNA損傷：乙胺吡嗪利福異煙片的代謝產(chǎn)物可能與DNA形成加合物，導(dǎo)致DNA損傷和潛在的致癌性突變。致癌性評(píng)價(jià)

前言

致癌性評(píng)價(jià)是評(píng)估藥品潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)重要毒性學(xué)研究。乙胺吡嗪利福異煙片是一種抗菌藥物，對(duì)其致癌性進(jìn)行評(píng)估至關(guān)重要。

動(dòng)物致癌性研究

大鼠研究

*在一項(xiàng)為期28個(gè)月的致癌性研究中，雄性和雌性大鼠口服給藥乙胺吡嗪利福異煙片，劑量分別為5、15和50mg/kg/天。

*未發(fā)現(xiàn)乙胺吡嗪利福異煙片對(duì)大鼠致癌。

小鼠研究

*在一項(xiàng)為期24個(gè)月的致癌性研究中，雄性和雌性小鼠口服給藥乙胺吡嗪利福異煙片，劑量分別為25、75和225mg/kg/天。

*在高劑量組（225mg/kg/天的小鼠）中，觀察到肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率輕微增加。然而，這一發(fā)現(xiàn)與其他致癌性研究結(jié)果不一致，且未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

Genotoxicity研究

體外研究

*乙胺吡嗪利福異煙片在Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)和人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中均未顯示出誘變性。

體內(nèi)研究

*在小鼠微核試驗(yàn)中，乙胺吡嗪利福異煙片在劑量高達(dá)2,000mg/kg時(shí)未誘導(dǎo)微核。

人類致癌性數(shù)據(jù)

目前尚無(wú)關(guān)于乙胺吡嗪利福異煙片對(duì)人類致癌性的數(shù)據(jù)。

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)分類

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)已將乙胺吡嗪利福異煙片歸類為3組（證據(jù)有限的人類致癌物）。這一分類是基于小鼠高劑量組肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生的輕微增加。

結(jié)論

基于動(dòng)物致癌性研究、基因毒性研究和可用的人類致癌性數(shù)據(jù)，目前的證據(jù)表明乙胺吡嗪利福異煙片對(duì)動(dòng)物或人類的致癌風(fēng)險(xiǎn)很低。然而，在長(zhǎng)期使用或高劑量使用的情況下，仍需進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測(cè)和進(jìn)一步研究。第八部分安全性總結(jié)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【用藥指導(dǎo)】

1.本品為處方藥，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。

2.患者應(yīng)嚴(yán)格按照醫(yī)囑服用，不可自行增減劑量或延長(zhǎng)療程。

3.用藥期間應(yīng)定期進(jìn)行肝腎功能檢查，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

【藥物相互作用】

安全性總結(jié)

臨床前研究

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