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肝性腦病hepaticencephalopathy肝臟的功能(1)物質(zhì)代謝糖:脂蛋白質(zhì)水、電解質(zhì)激素低血糖血漿蛋白醛固酮滅活↓——低鉀血癥(2)凝血:(3)分泌和排泄:(4)屏障和生物轉(zhuǎn)化合成凝血因子、清除活化了的凝血因子、合成纖溶酶原、抗纖溶酶清除纖溶酶原激活物第一節(jié)肝性腦病的概念及臨床表現(xiàn)肝性腦病的概念急、慢性肝功能衰竭或嚴(yán)重慢性實(shí)質(zhì)性肝臟疾病引起的,以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征。臨床表現(xiàn):一期(前驅(qū)期):輕度性格、行為異常(欣快激動(dòng)或淡漠少言,衣冠不整或隨地便溺),可有撲翼樣震顫二期(昏迷前期):以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主三期(昏睡期):以昏睡和精神錯(cuò)亂為主四期(昏迷期):神志完全喪失,不能喚醒第二節(jié)肝性腦病的原因與分型肝性腦病的原發(fā)病門(mén)脈性肝硬化重型病毒性肝炎原發(fā)性肝癌嚴(yán)重膽道感染晚期血吸蟲(chóng)病分型根據(jù)病程急緩:肝性腦病急性肝性腦病慢性肝性腦病暴發(fā)性肝炎或肝毒性藥物門(mén)脈性肝硬化或晚期血吸蟲(chóng)病根據(jù)發(fā)病原因、毒性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的途徑不同:肝性腦病內(nèi)源性肝性腦病外源性肝性腦病第三節(jié)肝性腦病的發(fā)病機(jī)制多數(shù)肝性腦病病人腦組織沒(méi)有明顯的特異性形態(tài)學(xué)改變。氨中毒學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)Υ-氨基丁酸學(xué)說(shuō)其它神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病中的作用一、氨中毒學(xué)說(shuō)1、肝性腦病發(fā)作時(shí),血、腦脊液中NH3↑2、慢性肝病或門(mén)體分流病人,高蛋白飲食或口服較多的含氮物后病情加重,而限制蛋白飲食后好轉(zhuǎn)。3、動(dòng)物實(shí)驗(yàn):給予大量銨鹽,可誘發(fā)肝腦4、Reye綜合癥:鳥(niǎo)氨酸循環(huán)中必需的某些酶缺乏,既有血NH3升高,又并發(fā)昏迷證據(jù)NH3的正常代謝來(lái)源:組織中氨基酸及胺分解——體內(nèi)NH3的主要來(lái)源腸道吸收:—血NH3的重要來(lái)源腎小管上皮細(xì)胞分泌:尿素經(jīng)細(xì)菌尿素酶水解腸內(nèi)蛋白質(zhì)、氨基酸經(jīng)細(xì)菌作用NH3的轉(zhuǎn)運(yùn):組織中產(chǎn)生的NH3如何以無(wú)毒性的方式經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)礁危蛩兀┗蚰I(NH4+)?1、丙氨酸——葡萄糖循環(huán)肌肉蛋白質(zhì)氨基酸NH3谷氨酸Α-酮戊二酸葡萄糖糖分解丙酮酸丙氨酸肌肉葡萄糖丙氨酸血液葡萄糖丙氨酸丙酮酸Α-酮戊二酸谷氨酸糖異生NH3尿素尿素循環(huán)肝COOH(CH2)2CHN2COOH谷氨酸谷氨酰胺合成酶NH3+ATPADP+PiCO-NH2(CH2)2CHN2COOH谷氨酰胺谷氨酰酸酶NH3
H2OCOOH(CH2)2COCOOHΑ-酮戊二酸NH3+2、谷氨酰胺運(yùn)NH3
谷氨酰胺是一種主要的運(yùn)氨形式,主要從腦、肌肉向肝、腎運(yùn)氨。尿素的生成鳥(niǎo)氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2NH3尿素NH3+CO2
COO-H3N+-C-HCH2CH2CH2NH3+鳥(niǎo)氨酸
COO-H3N+-C-HCH2CH2CH2NHC=ONH2瓜氨酸
COO-H3N+-C-HCH2CH2CH2NHC=+NH2NH2精氨酸NH3NH2C=ONH2尿素氨的去路肝臟尿素的合成腎臟以銨排出轉(zhuǎn)化為谷氨酸、谷氨酰胺肝衰時(shí),血氨升高的機(jī)理(一)產(chǎn)NH3增加:1、胃腸道出血2、腸道淤血(1)食物不易消化、吸收(2)細(xì)菌繁殖——氨基酸氧化酶、尿素酶分泌增加3、醫(yī)源性用利尿劑:排鉀利尿、碳酸酐酶抑制劑4、肌肉產(chǎn)氨增多(二)清除不足鳥(niǎo)氨酸循環(huán)障礙側(cè)支循環(huán)血氨增多引起肝性腦病的機(jī)制干擾腦的能量代謝對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的作用對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響:興奮性遞質(zhì):ACH和谷氨酸↓,抑制性遞質(zhì):谷氨酰胺↑氨中毒學(xué)說(shuō)的不足部分肝昏迷的病人,血氨正常血氨很高的病人不一定出現(xiàn)昏迷有些血氨↑并昏迷的病人,降低血氨后,昏迷并不好轉(zhuǎn)二、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)1970年P(guān)arkes首先報(bào)道L-多巴治療肝昏迷獲得成功其后,F(xiàn)ischer等對(duì)肝昏迷的發(fā)生提出了假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)1、正常覺(jué)醒的維持2、假性神經(jīng)遞質(zhì)的來(lái)源及引起腦病的機(jī)理腸道中的氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸)——細(xì)菌作用——胺(酪胺、苯乙胺)——入肝——代謝清除肝衰時(shí),血胺入腦——在腦羥化酶作用下—苯乙醇胺、羥苯乙醇胺。苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羥化酶多巴多巴胺去甲腎上腺素苯乙胺苯乙醇胺芳香族氨基酸脫羧酶β-羥化酶酪胺羥苯乙醇胺芳香族氨基酸脫羧酶β-羥化酶酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β-羥化酶正常神經(jīng)遞質(zhì)及假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑CH2CHCOOHNH2苯丙氨酸CH2CH2NH2C—CH2-NH2OHH脫羧酶苯乙胺?-羥化酶苯乙醇胺酪氨酸脫羧酶CH2CH2NH2HOC—CH2-NH2OHHHOCH2CHCOOHNH2?-羥化酶羥苯乙醇胺酪酸HO酪氨酸脫羧酶CH2CH2NH2HOC—CH2-NH2OHHHOCH2CHCOOHNH2?-羥化酶羥苯乙醇胺酪酸HOCH2CHCOOHNH2HO多巴HOCH2CH-NH2HO多巴胺HOCHCH-NH2HOOH去甲腎上腺素苯丙氨酸↑抑制C023、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的證據(jù)(1)門(mén)體分流術(shù)大鼠,腦內(nèi)苯乙醇胺、羥苯乙醇胺↑,NE↓(2)肝性腦病病人,血中和尿中苯乙胺、酪胺↑,且其↑的程度與腦功能紊亂相平行。(3)L-多巴可有效地改善腦病的病情,此是該學(xué)說(shuō)的最具說(shuō)服力的證例4、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的不足(1)肝硬化死亡病人,腦多巴胺和NE并不減少(2)大鼠腦室注入羥苯乙醇胺,雖腦內(nèi)NE和多巴胺↓,但動(dòng)物活動(dòng)無(wú)明顯變化三、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)該學(xué)說(shuō)是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展歷史:Murno觀察到肝衰時(shí),血BCAA↓,胰島素、AAA↑常人:BCAA/AAA>3,
病人可<1。對(duì)血氨基酸含量分析,發(fā)現(xiàn)某些氨基酸含量與腦病的發(fā)展平行。如:游離色氨酸/BCAA可反映腦病昏迷程度。氨基酸失衡學(xué)說(shuō)的機(jī)理正常時(shí)BCAA不被肝臟代謝而由肌肉利用;AAA:苯丙氨酸、酪氨酸等由肝滅活嚴(yán)重肝病——胰島素滅活↓——胰島素↑——肌肉攝取BCAA↑——血BCAA↓、AAA↑BCAA和AAA競(jìng)爭(zhēng)血腦屏障的同一載體入腦在腦,苯丙氨酸、酪氨酸↑——酪氨酸羥化酶活性↓,而脫羧酶活性↑——多巴胺、NE↓,而苯乙醇胺、羥苯乙醇胺↑。腦組織中假性神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)源:腸道——胺——入腦血液中AAA入腦HO酪氨酸脫羧酶CH2CH2NH2HOC—CH2-NH2OHHHOCH2CHCOOHNH2?-羥化酶羥苯乙醇胺酪酸HOCH2CHCOOHNH2HO多巴HOCH2CH-NH2HO多巴胺HOCHCH-NH2HOOH去甲腎上腺素苯丙氨酸↑抑制C02色氨酸代謝成5-HT,是抑制性遞質(zhì),可被NE神經(jīng)元攝取、儲(chǔ)存,代替其N(xiāo)E,故5-HT也是假性神經(jīng)遞質(zhì)。假性神經(jīng)遞質(zhì):苯乙醇胺、羥苯乙醇胺、5-HT氨基酸失衡學(xué)說(shuō)的不足1、BCAA/AAA與腦病病情不平行2、增加BCAA不一定逆轉(zhuǎn)肝性腦病3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。盡管如此,該學(xué)說(shuō)仍是用BCAA治療肝性腦病的理論基礎(chǔ)四、Υ-氨基丁酸學(xué)說(shuō)GABA是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)正常時(shí)血中GABA由腸道菌合成,被肝清除。肝衰時(shí),GABA↑+血腦屏障通透性↑,入腦↑不足:以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ),臨床報(bào)道少,有待驗(yàn)證。中樞神經(jīng)功能抑制的機(jī)制GABA進(jìn)入腦內(nèi),與突觸后膜的受體結(jié)合,引起細(xì)胞膜外CL-內(nèi)流,使神經(jīng)元呈超級(jí)化阻滯狀態(tài),造成中樞神經(jīng)功能抑制。五、當(dāng)前的觀點(diǎn)氨在肝性腦病的發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵作用單純氨中毒學(xué)說(shuō)不能完滿解釋肝性腦病的發(fā)生目前研究氨對(duì)腦氨基酸代謝的影響。1、血NH3↑——胰高血糖素↑氨基酸糖異生↑產(chǎn)NH3↑
分解代謝↑——AAA↑為維持血糖,胰島素↑—BCAA攝取↑氨基酸失衡2、在腦,NH3+谷氨酸——谷氨酰胺。谷氨酰胺自腦外溢+血氨基酸失衡——促進(jìn)色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸入腦——假性遞質(zhì)生成↑——誘發(fā)腦病。對(duì)假性神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸失衡學(xué)說(shuō)進(jìn)行了修正。3、血NH3↑——增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元傳導(dǎo)。故NH3與GABA是協(xié)同作用。不同類(lèi)型的肝性腦病機(jī)制不同:慢性:高血氨是主要的因素爆發(fā)性:氨基酸失衡可能更重要其它因素硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用毒物的協(xié)同作用第四節(jié)肝性腦病的誘發(fā)因素消化道出血和不適當(dāng)?shù)牡鞍罪嬍掣腥颈忝蒯t(yī)源性因素止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉劑使用不當(dāng)輸入大量庫(kù)存血利尿劑使用不當(dāng)肝功減退時(shí)易引起藥物在體
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