肝性腦病課件

肝性腦病hepaticencephalopathy肝臟的功能（1）物質代謝糖：脂蛋白質水、電解質激素低血糖血漿蛋白醛固酮滅活↓——低鉀血癥（2）凝血：（3）分泌和排泄：（4）屏障和生物轉化合成凝血因子、清除活化了的凝血因子、合成纖溶酶原、抗纖溶酶清除纖溶酶原激活物第一節(jié)肝性腦病的概念及臨床表現肝性腦病的概念急、慢性肝功能衰竭或嚴重慢性實質性肝臟疾病引起的，以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統(tǒng)功能失調綜合征。臨床表現：一期（前驅期）：輕度性格、行為異常（欣快激動或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺），可有撲翼樣震顫二期（昏迷前期）：以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主四期（昏迷期）：神志完全喪失，不能喚醒第二節(jié)肝性腦病的原因與分型肝性腦病的原發(fā)病門脈性肝硬化重型病毒性肝炎原發(fā)性肝癌嚴重膽道感染晚期血吸蟲病分型根據病程急緩：肝性腦病急性肝性腦病慢性肝性腦病暴發(fā)性肝炎或肝毒性藥物門脈性肝硬化或晚期血吸蟲病根據發(fā)病原因、毒性物質進入機體的途徑不同：肝性腦病內源性肝性腦病外源性肝性腦病第三節(jié)肝性腦病的發(fā)病機制多數肝性腦病病人腦組織沒有明顯的特異性形態(tài)學改變。氨中毒學說假性神經遞質學說血漿氨基酸失衡學說Υ-氨基丁酸學說其它神經毒質在肝性腦病中的作用一、氨中毒學說1、肝性腦病發(fā)作時，血、腦脊液中NH3↑2、慢性肝病或門體分流病人，高蛋白飲食或口服較多的含氮物后病情加重，而限制蛋白飲食后好轉。3、動物實驗：給予大量銨鹽，可誘發(fā)肝腦4、Reye綜合癥：鳥氨酸循環(huán)中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并發(fā)昏迷證據NH3的正常代謝來源：組織中氨基酸及胺分解——體內NH3的主要來源腸道吸收：—血NH3的重要來源腎小管上皮細胞分泌：尿素經細菌尿素酶水解腸內蛋白質、氨基酸經細菌作用NH3的轉運：組織中產生的NH3如何以無毒性的方式經血液運輸到肝（尿素）或腎（NH4+）？1、丙氨酸——葡萄糖循環(huán)肌肉蛋白質氨基酸NH3谷氨酸Α-酮戊二酸葡萄糖糖分解丙酮酸丙氨酸肌肉葡萄糖丙氨酸血液葡萄糖丙氨酸丙酮酸Α-酮戊二酸谷氨酸糖異生NH3尿素尿素循環(huán)肝COOH(CH2)2CHN2COOH谷氨酸谷氨酰胺合成酶NH3+ATPADP+PiCO-NH2(CH2)2CHN2COOH谷氨酰胺谷氨酰酸酶NH3

H2OCOOH(CH2)2COCOOHΑ-酮戊二酸NH3+2、谷氨酰胺運NH3

谷氨酰胺是一種主要的運氨形式，主要從腦、肌肉向肝、腎運氨。尿素的生成鳥氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2NH3尿素NH3+CO2

COO-H3N+-C-HCH2CH2CH2NH3+鳥氨酸

COO-H3N+-C-HCH2CH2CH2NHC=ONH2瓜氨酸

COO-H3N+-C-HCH2CH2CH2NHC=+NH2NH2精氨酸NH3NH2C=ONH2尿素氨的去路肝臟尿素的合成腎臟以銨排出轉化為谷氨酸、谷氨酰胺肝衰時，血氨升高的機理（一）產NH3增加：1、胃腸道出血2、腸道淤血（1）食物不易消化、吸收（2）細菌繁殖——氨基酸氧化酶、尿素酶分泌增加3、醫(yī)源性用利尿劑：排鉀利尿、碳酸酐酶抑制劑4、肌肉產氨增多（二）清除不足鳥氨酸循環(huán)障礙側支循環(huán)血氨增多引起肝性腦病的機制干擾腦的能量代謝對神經細胞膜的作用對神經遞質的影響：興奮性遞質：ACH和谷氨酸↓，抑制性遞質：谷氨酰胺↑氨中毒學說的不足部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出現昏迷有些血氨↑并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好轉二、假性神經遞質學說1970年Parkes首先報道L-多巴治療肝昏迷獲得成功其后，Fischer等對肝昏迷的發(fā)生提出了假性神經遞質學說1、正常覺醒的維持2、假性神經遞質的來源及引起腦病的機理腸道中的氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）——細菌作用——胺（酪胺、苯乙胺）——入肝——代謝清除肝衰時，血胺入腦——在腦羥化酶作用下—苯乙醇胺、羥苯乙醇胺。苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羥化酶多巴多巴胺去甲腎上腺素苯乙胺苯乙醇胺芳香族氨基酸脫羧酶β-羥化酶酪胺羥苯乙醇胺芳香族氨基酸脫羧酶β-羥化酶酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β-羥化酶正常神經遞質及假性神經遞質生成途徑CH2CHCOOHNH2苯丙氨酸CH2CH2NH2C—CH2-NH2OHH脫羧酶苯乙胺?-羥化酶苯乙醇胺酪氨酸脫羧酶CH2CH2NH2HOC—CH2-NH2OHHHOCH2CHCOOHNH2?-羥化酶羥苯乙醇胺酪酸HO酪氨酸脫羧酶CH2CH2NH2HOC—CH2-NH2OHHHOCH2CHCOOHNH2?-羥化酶羥苯乙醇胺酪酸HOCH2CHCOOHNH2HO多巴HOCH2CH-NH2HO多巴胺HOCHCH-NH2HOOH去甲腎上腺素苯丙氨酸↑抑制C023、假性神經遞質學說的證據（1）門體分流術大鼠，腦內苯乙醇胺、羥苯乙醇胺↑，NE↓（2）肝性腦病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺↑，且其↑的程度與腦功能紊亂相平行。（3）L-多巴可有效地改善腦病的病情，此是該學說的最具說服力的證例4、假性神經遞質學說的不足（1）肝硬化死亡病人，腦多巴胺和NE并不減少（2）大鼠腦室注入羥苯乙醇胺，雖腦內NE和多巴胺↓，但動物活動無明顯變化三、血漿氨基酸失衡學說該學說是假性神經遞質學說的補充和發(fā)展歷史：Murno觀察到肝衰時，血BCAA↓，胰島素、AAA↑常人：BCAA/AAA>3,

病人可<1。對血氨基酸含量分析，發(fā)現某些氨基酸含量與腦病的發(fā)展平行。如：游離色氨酸/BCAA可反映腦病昏迷程度。氨基酸失衡學說的機理正常時BCAA不被肝臟代謝而由肌肉利用；AAA：苯丙氨酸、酪氨酸等由肝滅活嚴重肝病——胰島素滅活↓——胰島素↑——肌肉攝取BCAA↑——血BCAA↓、AAA↑BCAA和AAA競爭血腦屏障的同一載體入腦在腦，苯丙氨酸、酪氨酸↑——酪氨酸羥化酶活性↓，而脫羧酶活性↑——多巴胺、NE↓，而苯乙醇胺、羥苯乙醇胺↑。腦組織中假性神經遞質來源：腸道——胺——入腦血液中AAA入腦HO酪氨酸脫羧酶CH2CH2NH2HOC—CH2-NH2OHHHOCH2CHCOOHNH2?-羥化酶羥苯乙醇胺酪酸HOCH2CHCOOHNH2HO多巴HOCH2CH-NH2HO多巴胺HOCHCH-NH2HOOH去甲腎上腺素苯丙氨酸↑抑制C02色氨酸代謝成5-HT，是抑制性遞質，可被NE神經元攝取、儲存，代替其NE，故5-HT也是假性神經遞質。假性神經遞質：苯乙醇胺、羥苯乙醇胺、5-HT氨基酸失衡學說的不足1、BCAA/AAA與腦病病情不平行2、增加BCAA不一定逆轉肝性腦病3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。盡管如此，該學說仍是用BCAA治療肝性腦病的理論基礎四、Υ-氨基丁酸學說GABA是主要的抑制性神經遞質正常時血中GABA由腸道菌合成，被肝清除。肝衰時，GABA↑＋血腦屏障通透性↑，入腦↑不足：以動物實驗為基礎，臨床報道少，有待驗證。中樞神經功能抑制的機制GABA進入腦內，與突觸后膜的受體結合，引起細胞膜外CL-內流，使神經元呈超級化阻滯狀態(tài)，造成中樞神經功能抑制。五、當前的觀點氨在肝性腦病的發(fā)生過程中起關鍵作用單純氨中毒學說不能完滿解釋肝性腦病的發(fā)生目前研究氨對腦氨基酸代謝的影響。1、血NH3↑——胰高血糖素↑氨基酸糖異生↑產NH3↑

分解代謝↑——AAA↑為維持血糖，胰島素↑—BCAA攝取↑氨基酸失衡2、在腦，NH3＋谷氨酸——谷氨酰胺。谷氨酰胺自腦外溢＋血氨基酸失衡——促進色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸入腦——假性遞質生成↑——誘發(fā)腦病。對假性神經遞質和氨基酸失衡學說進行了修正。3、血NH3↑——增強GABA能神經元傳導。故NH3與GABA是協(xié)同作用。不同類型的肝性腦病機制不同：慢性：高血氨是主要的因素爆發(fā)性：氨基酸失衡可能更重要其它因素硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經細胞的毒性毒性物質甲基吲哚與吲哚的毒性作用毒物的協(xié)同作用第四節(jié)肝性腦病的誘發(fā)因素消化道出血和不適當的蛋白飲食感染便秘醫(yī)源性因素止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉劑使用不當輸入大量庫存血利尿劑使用不當肝功減退時易引起藥物在體