醫(yī)學(xué)課件免疫缺陷病2

第十八章

免疫缺陷病及免疫增生病

(immunodedeficiencydiseases,IDD)免疫缺陷病(immunodeficiencydisease,IDD)免疫系統(tǒng)任一成分因先天發(fā)育不全或后天因素所致的缺失或功能異常而導(dǎo)致的免疫功能障礙，臨床上表現(xiàn)為以感染為主的一組綜合征。免疫缺陷發(fā)生原因1．遺傳基因異常。2．中樞免疫器官發(fā)育障礙。3．免疫細(xì)胞內(nèi)在缺陷。4．免疫細(xì)胞間調(diào)控異常。

繼發(fā)性免疫缺陷：感染、藥物、放射線等因素。

免疫缺陷病一般特征:①感染：最常見，主要死因。(反復(fù)的、持續(xù)的、嚴(yán)重的）細(xì)胞免疫應(yīng)答缺陷：真菌、病毒、胞內(nèi)菌、原蟲體液免疫應(yīng)答缺陷：化膿性細(xì)菌（葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌）②伴發(fā)惡性腫瘤、自身免疫?。耗[瘤發(fā)生率：T細(xì)胞免疫缺陷者>正常人100-300倍自身免疫?。⊿LE、類風(fēng)關(guān)）發(fā)生率高于正常人多倍。③多系統(tǒng)受累和癥狀的多變性：累及全身。④遺傳傾向：原發(fā)⑤發(fā)病年齡：原發(fā)性免疫缺陷?。簝和佣?，>50％。繼發(fā)性免疫缺陷病：AIDS：成人居多，男>女。Immunology分類原發(fā)性免疫缺陷?。?primaryimmunodeficiencydisease,PIDD)

遺傳因素免疫系統(tǒng)器官發(fā)育不全體液免疫缺陷細(xì)胞免疫缺陷聯(lián)合免疫缺陷非特異免疫缺陷（吞噬細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷）繼發(fā)性免疫缺陷?。?secondaryimmunodeficiencydisease,SIDD)

伴其它疾病營養(yǎng)不良腫瘤感染：HIV其它：手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、脾切除免疫抑制治療

原發(fā)性免疫缺陷病PIDD是免疫系統(tǒng)遺傳缺陷或先天發(fā)育不全，常伴其他組織器官發(fā)育異常或畸形，又稱先天性免疫缺陷(congenitalimmunodeficiencydisease，CID)。缺陷發(fā)生于免疫系統(tǒng)發(fā)育各環(huán)節(jié)。多為X隱或常隱。多見嬰幼兒，嚴(yán)重者危及生命。1.性聯(lián)無丙種球蛋白血癥（XLA）Bruton病2.選擇性IgA缺陷病3.選擇性IgG亞類缺陷病4.性聯(lián)高IgM綜合癥（HIM）5.常見變異型免疫缺陷?。╟ommonvariableimmunodeficiency，CVID)（一）B細(xì)胞免疫缺陷病原發(fā)性B細(xì)胞免疫缺損類型性聯(lián)無丙種球蛋白血癥

（X-linkedagammaglobulinemia,XLA),Bruton病染色體：Xq21.3-q22Btk(Bruton酪氨酸激酶基因)突變。轉(zhuǎn)錄：B細(xì)胞Ig輕鏈基因重排和表達(dá)缺陷。細(xì)胞：B細(xì)胞不能發(fā)育成熟。癥狀：反復(fù)化膿性感染。性聯(lián)無免疫球蛋白血癥（XLA）Bruton病

a1a2bg白蛋白球蛋白（a）（b）（c）治療：注射免疫球蛋白、抗生素B細(xì)胞活化雙信號模型2.性聯(lián)高IgM血癥（XLHIM）病因：X染色體CD40L基因突變或表達(dá)障礙，X隱性，男多見。特點(diǎn)：B細(xì)胞不能活化，無類轉(zhuǎn)換，血清IgG、IgA、IgE含量極低，IgM偏高，多為自身抗體。表現(xiàn)：反復(fù)化膿性感染，自免發(fā)病率增高。細(xì)胞因子(IL-4,5ets.)

BBCRTCR外來抗原MHCIICD40LCD40Immunology3.選擇性IgA缺陷(selectiveIgAdeficiency)最常見選擇性Ig缺陷，IgA（sIgA)低，IgG、IgM正?；蚵愿撸瑹o癥狀或輕度肺部感染，少數(shù)伴自免或超敏反應(yīng)性疾病。4.普通變異型免疫缺陷(不典型免疫缺陷)

(Commonvariableimmunodeficiencydisease,CVID)亦稱獲得性低丙種球蛋白血癥。反復(fù)感染、血清Ig偏低和體液免疫障礙。ImmunologyX染色體免疫缺陷(二)T細(xì)胞免疫缺陷

(DeficiencyofTLymphocytes)患者反復(fù)發(fā)生致命性病毒、霉菌、分枝桿菌和寄生蟲感染。1.先天性胸腺發(fā)育不全

(Digeoge綜合征)胚胎三、四咽囊發(fā)育障礙→先天胸腺發(fā)育不良伴甲狀旁腺、主動脈弓、唇、耳發(fā)育不良細(xì)胞水平：T細(xì)胞不成熟表現(xiàn)：Tcell缺乏，細(xì)胞免疫缺陷癥狀：易患病毒、真菌感染自身免疫病，惡性腫瘤治療：胚胎胸腺移植先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合癥）無胸腺的裸鼠是T細(xì)胞選擇性缺陷的天然動物模型2.TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙①CD3γ-鏈缺陷；②CD3ε-鏈缺陷;③ZAP-70。fynPLCCa++ZAP-70激酶鏈的信號整合轉(zhuǎn)錄因子被活化早期基因

IL-2基因

IL-2Ra基因T

細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)CD4TCRLCK

PI-3k（三）聯(lián)合型免疫缺陷

(CombinedImmunodeficiency，CID)

特點(diǎn)：細(xì)胞和體液免疫聯(lián)合缺陷；遺傳方式：性聯(lián)或常隱；癥狀：嬰幼兒期無法控制的反復(fù)感染；治療：早期骨髓移植。ImmunologyT、B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷

SevereCombinedImmunodeficiency，SCID1971年生于美國得克薩斯洲的男孩David創(chuàng)造了人類X-SCID患者存活12年的記錄,他的12年全部是在無菌隔離環(huán)境(germ-freeenvironment)里度過的,因骨髓移植失敗而去世。

5%5%50%20%20%常染色體隱性SCIDX-聯(lián)SCIDADA缺陷PNP缺陷其他原因（TCR及IL-2R免疫缺陷MHC表達(dá)缺陷缺陷）A：重癥聯(lián)合免疫缺陷病（severecombinedimmunodefeciencydisease,SCID)IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-鏈參與組成的細(xì)胞因子受體共用的γ鏈A1.T細(xì)胞不發(fā)育:IL-2Rγ鏈缺失IL-2Rγ鏈基因位于Xq13區(qū)，參與細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并調(diào)控T、B細(xì)胞分化發(fā)育和成熟，γC鏈缺陷，T細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T階段，引起X-SCID;Janus激酶3(JAK-3)（19p13.1區(qū)）與γC作用，轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號，缺陷也能引起SCID。gba重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID)Mutationsinthe

c(common

chain)chainofthereceptorsforinterleukinsIL-2,-4,-7,-9and-15orJAK3**Signaltransduction,**lymphocytedifferentiation,proliferationandmaturationA2.

淋巴細(xì)胞不發(fā)育：

編碼重組酶活化基因（RAG1，RAG2）（11p13）突變導(dǎo)致TCR和BCR基因不能成功重排和表達(dá)，引起SCID。A3.

MHC-I類分子缺乏：TAP突變。A4.

MHC-Ⅱ類分子缺乏：又稱裸淋巴細(xì)胞綜合癥(barelymphocytesyndrome),為啟動Ⅱ類分子轉(zhuǎn)錄的CⅡTA（16p13）和（或）RFX－5（1q）缺陷導(dǎo)致。A5.腺苷脫氨酶（ADA）和嘌呤核苷

磷酸化酶（PNP)缺陷引起SCIDADA（20q13)或PNP（14q13.1)缺失導(dǎo)致dATP或dGTP在胞內(nèi)積蓄，對早期T、B細(xì)胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于pro-T/pro-B階段,引起SCID。嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷GMPAMPIMP肌苷腺苷鳥苷ADA6-氧嘌呤PNP鳥嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷脫氧腺苷鳥苷脫氧鳥苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B細(xì)胞增殖障礙ADA與PNP基因突變造成免疫缺陷的途徑ImmunologyB：共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ataxiatelangiectasia，AT)常隱，突變基因(ATM)11q22～23。產(chǎn)物DNA依賴性蛋白激酶，主要位于胞核，參與絲裂原性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減數(shù)分裂重組及細(xì)胞周期控制。DNA修復(fù)缺陷。細(xì)胞對輻射敏感、免疫細(xì)胞多功能缺陷。進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)，眼（與）皮的毛細(xì)血管擴(kuò)張，慢性竇肺病，惡性腫瘤高發(fā)。C:Wiskott-Aldrich綜合癥（WAS）X隱遺傳，Xp11.22-11.23，編碼WASP。WASP控制肌動蛋白的組裝，與細(xì)胞骨架形成有關(guān)。濕疹、血小板減少（骨髓巨核細(xì)胞減少）紫癜、易感染，自免和惡性腫瘤。感染與出血是主要的死因，12%的患者可能發(fā)生致命的惡性腫瘤。

（四）吞噬細(xì)胞缺陷病包括吞噬細(xì)胞數(shù)減少和功能障礙，易患各種化膿菌感染，特別是機(jī)會菌感染。（一）原發(fā)性粒細(xì)胞減少癥（二）吞噬細(xì)胞功能障礙1．慢性肉芽腫?。–GD）常見，1—2歲開始反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重化膿性感染，預(yù)后差。2．白細(xì)胞黏附缺陷(LAD)慢性肉芽腫?。–hronicgranulomadisease,CGD)與輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶突變或缺失有關(guān)。常隱：輔酶Ⅱ氧化酶中47kD和67kD缺陷。表現(xiàn)：細(xì)胞呼吸暴發(fā)受阻→缺乏殺滅吞入微生物的過氧化物→微生物持續(xù)存在于吞噬細(xì)胞,刺激CD4+T細(xì)胞，肉芽腫形成。癥狀：對低毒力的過氧化氫酶陽性菌如葡萄球菌、大腸桿菌等易感。Rac2Rac1p67p47p40gp91p22Rac1gp91p22Rac2p67p47p40非活化的ＮＡＤＰＨ氧化酶活化的ＮＡＤＰＨ氧化酶ＮＡＤＰＨ氧化酶的結(jié)構(gòu)和組裝b558細(xì)胞色素b558細(xì)菌黃素蛋白吞噬體細(xì)菌吞噬體中性粒細(xì)胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬細(xì)胞消化無能吞噬細(xì)胞慢性肉芽腫?。–GD）2.白細(xì)胞黏附障礙（Leukocyteadherencedeficiency,LAD)病因：常隱，LAD-1CD18（整合素β2鏈）基因突變，LFA-1、CR3和CR4缺陷。LAD-2中性粒細(xì)胞的Sialyl-LewisX缺乏，為血管內(nèi)皮細(xì)胞的E-選擇素配基。表現(xiàn)：白細(xì)胞黏附障礙，反復(fù)化膿性感染。命名分子結(jié)構(gòu)膜表面配體LFA-1αLβ2(CD11/CD18)ICAMsCR3αMβ2(CD11/CD18)ICAM-1,iC6bCR4αXβ2(CD11/CD18)iC6bβ2(CD18)家族Immunology白細(xì)胞粘附障礙(leukocyteadhesiondeficiency,LAD)中性粒細(xì)胞的滲出過程

ABC毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞侵入細(xì)菌附壁粘著游出ECEC（五）補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷：補(bǔ)體固有成分缺陷：C1、C4、C2缺陷：腎小球腎炎、SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。終末補(bǔ)體缺陷：腦膜炎雙球菌感染。C3、P因子、D因子缺陷：反復(fù)化膿性感染。補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白缺陷C1-INH缺陷（11q12-13），遺傳性血管神經(jīng)性水腫（HAE），常顯遺傳，腹絞痛和喉頭水腫引起窒息。PIG-A基因缺陷，影響GPI錨合成，CD55和CD59表達(dá)障礙，紅細(xì)胞易被補(bǔ)體溶破，發(fā)生PNH。

PIG-A基因編碼突變N-乙酰葡糖轉(zhuǎn)移酶GPI合成障礙合成GPIDAF和CD59錨定細(xì)胞膜保護(hù)細(xì)胞免受補(bǔ)體溶解DAF和CD59不能錨定細(xì)胞膜紅細(xì)胞易被補(bǔ)體溶解發(fā)生PNHN-乙酰葡糖轉(zhuǎn)移酶缺陷PNH發(fā)生機(jī)制Immunology繼發(fā)性免疫缺陷?。ˋIDorSID）生后由某些原因引起免疫功能低下，比原發(fā)性免疫缺陷病多見，其缺陷程度和類型與造成免疫功能低下原因有關(guān)。原因物理（輻射）、化學(xué)（藥物）、生物（感染）、營養(yǎng)不良、疾病（腫瘤）、大型外科手術(shù)等。共同特征多有明顯病因，誘因解除多可自行恢復(fù)。多種誘因可引起同種SID，不同種SID由一種誘因引起。涉及免疫系統(tǒng)各方面，臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)特征與相應(yīng)PIDD相似。獲得性免疫缺陷綜合癥(acquiredimmuno-deficiencysyndrome,AIDS)

病原：人類免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus,簡稱HIV）屬逆轉(zhuǎn)錄病毒組。單股RNA，含逆轉(zhuǎn)錄酶。感染HIV后，病毒核酸與宿主DNA結(jié)合。GP120在病毒侵犯靶細(xì)胞時(shí)起主要作用。

HIV分2型:HIV-1和HIV-2，HIV-1型世界流行。HIV-2型地方性，主要在非洲。80-90%病例為性接觸和靜注毒品者2.血液傳播：①輸血:

感染后1周-3個(gè)月才能測出相應(yīng)抗體。接觸HIV，但測不出Ab的新感染者，其血液有可能傳播HIV。②血制品：血清白蛋白、Ig等被HIV污染。③注射:

靜脈注射吸毒者，交叉使用注射器。醫(yī)務(wù)人員被污染有HIV針頭扎破皮膚。3.母嬰傳播：經(jīng)胎盤、母乳。Immunology發(fā)病機(jī)制：初期：單核或巨噬細(xì)胞嗜性株系(M-tropicstrains,M-trop)為主,稱非合胞體誘導(dǎo)型。后期：嗜T細(xì)胞病毒株(T-trop)并存,稱合胞體誘導(dǎo)型。一、CD4+T細(xì)胞：Th大大減少→CD4+/CD8+下降→細(xì)胞免疫缺陷，伴其它免疫缺陷。①感染CD4+T，大量復(fù)制聚集胞內(nèi),gp120損傷胞膜，抑制Pr合成→細(xì)胞死亡（殺）②感染與未感染細(xì)胞融合成合胞體→細(xì)胞死亡（融）③HIV抗體和gp120特異性CTL攻擊靶細(xì)胞（免）④程序性細(xì)胞死亡（apoptosis)（凋）⑤HIVLTRV3區(qū)結(jié)合NF-κB，抑制T細(xì)胞增殖分泌細(xì)胞因子。（抑）受體結(jié)合包膜與細(xì)胞膜融合病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)雙鏈RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA整合入宿主基因組潛伏期大量復(fù)制并合成病毒蛋白裝配成完整病毒并以出芽的方式釋放出細(xì)胞外二、巨噬細(xì)胞：gp120與CCR5結(jié)合，HIV儲存Mф不被消滅。三、樹突狀細(xì)胞：DC數(shù)量功能下降。四、B細(xì)胞：多克隆激活B細(xì)胞引起高Ig血癥并產(chǎn)生多種自身Ab。艾滋病臨床表現(xiàn)典型HIV感染多經(jīng)歷：HIV感染期潛伏期艾滋病前期艾滋病

窗口期：艾滋病病毒進(jìn)入人體到檢測出抗體，長度2-8w，最長不超過6m。具很強(qiáng)傳染性。高危行為過2m后仍無法檢測出，基本無感染可能。Virustiter,CD4cellnumberandanti-gp120titerduringthecourseofHIVinfection

Virustiter,CD4

andCD8cellnumber

duringthecourseofHIVinfection

艾滋病表現(xiàn)機(jī)會感染、腫瘤發(fā)生、神經(jīng)系統(tǒng)異常①嚴(yán)重的細(xì)胞免疫缺陷機(jī)會感染，致死的重要原因，卡氏肺孢子蟲感染②惡性腫瘤，常見死因，約30%，伴發(fā)Kaposis肉瘤③神經(jīng)系統(tǒng)異常，60%以上出現(xiàn)艾滋病腦病的癡呆表現(xiàn)為記憶力↓偏癱、顫抖、癡呆等主要免疫學(xué)特征CD4+數(shù)量減少，CD4+/CD8+倒置。正常1.5-2.5：1，病人<1。巨噬細(xì)胞抗原處理和遞呈能力下降。B細(xì)胞異?；罨?，多克隆激活，血清Ig水平↑。AIDS檢查抗HIV抗體檢查HIVgP24、gP120抗體檢測病原檢查T細(xì)胞檢查淋巴細(xì)胞總數(shù)/T細(xì)胞總數(shù)CD4/CD8皮膚試驗(yàn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)血清免疫球蛋白檢查艾滋病已成為全球第四位死因

排位疾病占全球%死亡數(shù)（百萬/年）