免疫抑制劑在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用

關(guān)于免疫抑制劑在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用第一頁，講稿共四十七頁哦內(nèi)容提要從UNOS數(shù)據(jù)看免疫抑制劑/方案的現(xiàn)狀腎移植免疫抑制劑應(yīng)用最新進展第二頁，講稿共四十七頁哦免疫抑制劑的發(fā)展歷程19601970198019902000201020122013硫唑嘌呤激素環(huán)孢素ALGOKT3他克莫司嗎替麥考酚酯雷帕霉素FTY720FK778SDZRAD抗IL-2受體抗體Campath1HalemtuzumabLEA29YATGAlefacept新型免疫抑制劑的研發(fā)幾乎均與器官移植相關(guān)SotrastaurinTofacitinibBelatacept第三頁，講稿共四十七頁哦免疫抑制方案的發(fā)展歷程1960s–1970s20001980s1990s基礎(chǔ)免疫抑制劑硫唑嘌呤硫唑嘌呤激素環(huán)孢素硫唑嘌呤激素誘導治療OKT3or馬抗淋巴細胞免疫球蛋白巴利昔單抗或兔抗胸腺細胞免疫球蛋白環(huán)孢素嗎替麥考酚酯

+/-激素他克莫司嗎替麥考酚酯+/-激素西羅莫司嗎替麥考酚酯

+/-激素聯(lián)合/轉(zhuǎn)換

西羅莫司/依維莫司

嗎替麥考酚酯

+/-激素20世紀60年代，硫唑嘌呤開始應(yīng)用于臨床，80和90年代鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）和嗎替麥考酚酯（MMF）的臨床應(yīng)用獲得了顯著的臨床效果阿侖單抗2012貝拉西普+MMF第四頁，講稿共四十七頁哦目前國際上免疫抑制劑應(yīng)用的趨勢From:OrganProcurementandTransplantationNetwork2004–2006USRDS2013

第五頁，講稿共四十七頁哦UNOS數(shù)據(jù)：腎移植受者隨訪1年時

主要免疫抑制劑維持方案變化趨勢OPTN/SRTR2013年度報告Tac+MMF+激素

2013第六頁，講稿共四十七頁哦UNOS數(shù)據(jù)：腎移植中誘導抗體應(yīng)用趨勢OPTN/SRTR2013年度報告ATG2013第七頁，講稿共四十七頁哦免疫抑制方案的不斷優(yōu)化

降低了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率OPTN/SRTR2013年度報告第八頁，講稿共四十七頁哦移植物存活率不斷升高急性排斥反應(yīng)/移植物存活率(%)100806040200 19601965197019751980198519901995200020052013

移植年代1年移植物存活率急性排斥反應(yīng)硫唑嘌呤抗淋巴細胞抗體強的松放療環(huán)孢素他克莫司嗎替麥考酚酯雷帕霉素胸腺細胞免疫球蛋白達利昔單抗巴利昔單抗96.7%11%器官移植生存率的提高與免疫抑制劑的發(fā)展和合理使用密切相關(guān)第九頁，講稿共四十七頁哦內(nèi)容提要從UNOS數(shù)據(jù)看免疫抑制劑/方案的現(xiàn)狀腎移植免疫抑制劑應(yīng)用最新進展第十頁，講稿共四十七頁哦鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑（CNI）腎毒性CSA1月的血管病變EnglishJ.Transplantation1987;44:135-41－－影響移植腎長期存活的重要因素第十一頁，講稿共四十七頁哦慢性CNI的腎毒性Nankivell.NEJM2003;349:2326-33n=120Biopsy=96110年時嚴重CAN為58.4％第十二頁，講稿共四十七頁哦理想的免疫抑制劑方案良好的療效低毒性激素-減量方案移植物保護非腎毒性預防急性排斥反應(yīng)預防慢性排斥不是CVD、感染或惡性腫瘤的危險因素現(xiàn)有方案不可能達到以上全部標準-但可以盡可能接近CNI-減量或停用方案第十三頁，講稿共四十七頁哦低劑量CNI撤除CNISymphony研究單用SRLSRL聯(lián)合CNISTN研究早期切換Concept研究Convert研究DeNovo應(yīng)用SRL作為基礎(chǔ)免疫抑制劑ZEUS研究第十四頁，講稿共四十七頁哦以往免疫抑制劑方案研究免疫抑制劑方案Symphony研究Convert研究Concept研究應(yīng)變STN研究撤除CNI方案發(fā)生死亡數(shù)更少，有減少急性排斥和移植腎失功的趨勢移植后３月切換SRL可以明顯改善移后１年時移植腎功能，急性排異發(fā)生無差異低劑量他克莫司+MMF在提高移植腎功能、降低急性排異發(fā)生方面更具優(yōu)勢Convert研究切換Rapa組移植腎功能顯著優(yōu)于CNI組，術(shù)后2年患者及移植物存活率、急排率無統(tǒng)計學差異第十五頁，講稿共四十七頁哦近三年免疫抑制劑臨床研究熱點新型抗體誘導方案應(yīng)用CNI減量甚至停用新型免疫抑制劑開發(fā)SRL+低劑量CNI免疫抑制劑臨床研究熱點目標：最大限度降低免疫抑制劑毒副作用第十六頁，講稿共四十七頁哦依維莫司聯(lián)合減量環(huán)孢素治療韓國148例患者，探討減量環(huán)孢素聯(lián)合依維莫司維持是否安全、有效隨訪時間：12個月多中心，隨機開放，前瞻性研究設(shè)計術(shù)后1個月開始減量，對有效性終點（BPAR、死亡、失功、失訪）、安全性和腎功能進行分析Group1：激素+依維莫司+減量環(huán)孢素（試驗組）73例Group2：激素+霉酚酸酯+標準劑量環(huán)孢素（對照組）75例Transplantation.2015Jan;99(1):180-6第十七頁，講稿共四十七頁哦依維莫司聯(lián)合減量環(huán)孢素治療術(shù)后1年BPAR發(fā)生率術(shù)后1年eGFR（MDRD)ml/min

兩組均無患者死亡,兩組停藥率及嚴重不良反應(yīng)率均無顯著差異P=0.565P=0.016

結(jié)論：腎移植術(shù)后1月開始使用依維莫司聯(lián)合減量CNI，與傳統(tǒng)免疫抑制方案相比，不增加急性排異率，同時有較好的移植腎功能Transplantation.2015Jan;99(1):180-6術(shù)后1年GFR(MDRD)ml/min隨訪1年BPAR發(fā)生率第十八頁，講稿共四十七頁哦A2309研究833例患者，明確依維莫斯+小劑量CNI是否安全、有效隨訪時間：24個月多中心，隨機開放，臨床IIIb期研究設(shè)計Group1：依維莫司目標谷濃度為3-8ng/mL+低劑量CsA，n=277Group2：依維莫司目標谷濃度為6-12ng/mL+低劑量CsA，n=279Group3：米芙（1.44g/d）+標準劑量CsA，n=277Transplantation2013;95:933-942第十九頁，講稿共四十七頁哦A2309研究結(jié)果依維莫司谷濃度3-8ng/mL合用暴露量降低超過60%的CsA，與MPA合用標準暴露量CsA具有相同的有效性和腎功能Transplantation2013;95:933-942隨訪2年BPAR發(fā)生率依維莫司依維莫司三組之間無統(tǒng)計學差異依維莫司依維莫司三組之間無統(tǒng)計學差異術(shù)后兩年GFR(MDRD)ml/min隨訪2年BPAR發(fā)生率術(shù)后兩年GFR（MDRD)ml/min第二十頁，講稿共四十七頁哦本中心CsA切換為Rapa四年隨訪研究51例腎移植患者隨訪時間：４年單中心，隨機對照，前瞻性研究病人選?。篹GFR在30-60ml/min/1.73m2之間３個月以上沒有大量蛋白尿22例切換Cys為Rapa，29例減少Cys劑量。FeiHan,JianghuaChen,etal.ExperimentalandClinicalTransplantation(2011)1:42-49第二十一頁，講稿共四十七頁哦隨訪時間（月）隨訪時間（月）SirolimusgroupCysAgroupCsA切換為Rapa四年后移植腎功能變化切換Rapa組移植腎功能顯著優(yōu)于CsA組FeiHan,JianghuaChen,etal.ExperimentalandClinicalTransplantation(2011)1:42-49第二十二頁，講稿共四十七頁哦針對CNI是否切換目前仍是移植界爭議的熱點之一現(xiàn)有不少研究提示：CNI切換成mTOR免疫抑制劑能顯著改善移植腎功能最近發(fā)表的一些研究也得出了不同的結(jié)論第二十三頁，講稿共四十七頁哦他克莫司轉(zhuǎn)換為西羅莫司

增加急排發(fā)生率多中心、前瞻性隨機研究，評估術(shù)后3個月時從他克莫司轉(zhuǎn)換為西羅莫司的腎功能納入277例低風險腎移植受者接受他克莫司、霉酚酸酯和激素治療，隨機轉(zhuǎn)換為西羅莫司或他克莫司治療P=NSP=NSP=NSP<0.05DataFrom2013ATC移植后3個月和12個月轉(zhuǎn)換西羅莫司組和他克莫司持續(xù)組的cGFR比較無差異轉(zhuǎn)換西羅莫司組的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率更高第二十四頁，講稿共四十七頁哦他克莫司轉(zhuǎn)換為西羅莫司不良反應(yīng)增加

*P<0.05一項大型隨機試驗，接受CsA/MMF（229例）和他克莫司/MMF（225例）的腎移植受者快速停用激素，在6個月時，每組受者隨機分為減量CNI組（82例）和換為西羅莫司組（80例），評估主要代謝指標隨機分組后，減量CNI組與西羅莫司組的移植物存活率、血清肌酐、eGFR及膽固醇水平比較無差異，但西羅莫司組的甘油三酯水平更高且停藥率更高DataFrom2013ATC第二十五頁，講稿共四十七頁哦新發(fā)生新發(fā)生－非皮膚癌與CNI治療的移植患者相比，以mTOR抑制劑治療的移植患者的腫瘤發(fā)生率明顯降低mTOR抑制劑的抗腫瘤作用西羅莫司腫瘤發(fā)生率0.6%CNI腫瘤發(fā)生率達1.8%第二十六頁，講稿共四十七頁哦中國腎移植患者采用早期他克莫司轉(zhuǎn)換到西羅莫司和持續(xù)使用他克莫司治療方案的比較性研究浙大一院牽頭：C-Star研究（1）對照組125人：繼續(xù)TAC+MMF+Pred治療，他克莫司的濃度隨時間可逐步下調(diào)，目標濃度范圍3-7ng/mL（2）轉(zhuǎn)換治療組125人：切換為西羅莫司+MMF+Pred治療，他克莫司切換當日晨服后停用。MMF、Pred劑量不調(diào)整。切換后4-7天檢測西羅莫司血藥濃度，目標濃度7-10ng/mL（1年內(nèi)），5-8ng/mL（1年后）設(shè)計方案：腎移植手術(shù)后3-6個月進行隨機分組第二十七頁，講稿共四十七頁哦浙大一院牽頭：C-Star研究研究單位第二十八頁，講稿共四十七頁哦Belatacept（貝拉西普）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案Belatacept為選擇性T細胞共刺激阻斷劑（靜脈注射第二代CTLA融合蛋白）260例患者，明確Belatacept治療的安全性及有效性隨訪時間：12個月單中心，隨機對照，前瞻性研究設(shè)計Group1：Basiliximabinduction+Belatacept（HD）+MMFGroup2：Belatacept（HD）+MMFGroup3：Belatacept（LD）+MMFGroup4：Tacrolimus+MMFGroup5：TacrolimusAmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827第二十九頁，講稿共四十七頁哦Belatacept（貝拉西普）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案HD組：術(shù)后1,3,5天，術(shù)后2,4,6,8,10,12,16,24周注射Belatacept10mg/kg，術(shù)后6個月開始每個月注射一次5mg/kg；LD組：術(shù)后1,3,5天，術(shù)后2,4,6,8,10,12周注射Belatacept10mg/kg，術(shù)后3個月開始每個月注射一次5mg/kg；Belatacept治療組移植腎功能顯著優(yōu)于CNI組AmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827移植腎GFR第三十頁，講稿共四十七頁哦Belatacept（貝拉西普）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案貝拉西普組感染發(fā)生較高AmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827第三十一頁，講稿共四十七頁哦Belatacept（貝拉西普）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案貝拉西普組排異發(fā)生率較高AmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827第三十二頁，講稿共四十七頁哦The3CStudy英國852例患者，比較阿侖單抗和巴利昔單抗的免疫誘導效果及安全性隨訪時間：12個月18個中心，隨機對照，前瞻性研究設(shè)計Group1：阿侖單抗+低劑量TAC+MMF，n=426Group2：巴利昔單抗+標準劑量TAC+MMF和強的松，n=426Lancet2014;384:1684–90第三十三頁，講稿共四十七頁哦The3CStudy初步結(jié)果阿侖單抗組巴利昔單抗組急性排斥風險阿侖單抗組BPAR率較低Lancet2014;384:1684–90術(shù)后1年AR發(fā)生率第三十四頁，講稿共四十七頁哦The3CStudy兩組之間失功率、嚴重感染率、死亡率等無顯著性差異Lancet2014;384:1684–90第三十五頁，講稿共四十七頁哦長效他克莫司（AstagrafXL）III期臨床研究美洲638例患者，比較長效TAC、常規(guī)TAC和環(huán)孢素的有效性和安全性隨訪時間：4年多中心，隨機對照，前瞻性研究設(shè)計Group1：長效TAC（AstagrafXL）+MMF+激素，n=226Group2：常規(guī)TAC（Prograf）+MMF+激素，n=219Group3：環(huán)孢素（新山地明）+MMF+激素，n=223Transplantation2013;96:897-903第三十六頁，講稿共四十七頁哦長效TAC（AstagrafXL）和常規(guī)TAC的有效性和安全性類似，移植腎腎功能優(yōu)于環(huán)孢素組Transplantation2014;97:636-641長效他克莫司（AstagrafXL）III期臨床研究移植腎存活移植腎功能第三十七頁，講稿共四十七頁哦內(nèi)容提要從UNOS數(shù)據(jù)看免疫抑制劑/方案的現(xiàn)狀腎移植免疫抑制劑應(yīng)用最新進展第三十八頁，講稿共四十七頁哦中國器官捐獻事業(yè)發(fā)展大事記2007年3月2009年8月2010年1月2012年9月2013年7月2014年3月2015年1月1日起，中國的器官移植全面停止用死囚器官，公民捐獻將成為器官移植醫(yī)療的唯一來源?！S潔夫第三十九頁，講稿共四十七頁哦CSRKT2014近5年來中國DCD供體腎移植比例逐年升高第四十頁，講稿共四十七頁哦供體來源變化對移植醫(yī)生帶來的挑戰(zhàn)問題途徑措施供腎質(zhì)量器官保存手術(shù)并發(fā)癥急性排斥延遲復功感染長期生存率尋找優(yōu)化免疫抑制方案各方面的技術(shù)進步經(jīng)驗積累更多臨床數(shù)據(jù)多中心、大樣本臨床研究先進中心經(jīng)驗交流患者教育迄今為止，中國醫(yī)生還缺乏明確、優(yōu)化的公民逝世后器官捐獻腎移植免疫抑制調(diào)整方案多中心、前瞻性的臨床研究是探詢適合中國患者免疫抑制治療方案的最佳途徑第四十一頁，講稿共四十七頁哦DGF發(fā)生率SRTR&OPTNAnnualDataReport,2012美國：DCD腎移植和活體腎移植DGF發(fā)生情況DCD供腎腎移植術(shù)后DGF發(fā)生率顯著高于活體腎移植患者%（DGF：移植腎延遲復功）第四十二頁，講稿共四十七頁哦期間CNI類藥物治療窗達標率低DDG期間CNI類藥物治療窗DGF期間急性排斥較難早期診斷DGF術(shù)后早期選擇性強化免疫抑制治療可能是解決這一新問題的重要策略缺血-再灌注損傷，抗原暴露，免疫系統(tǒng)激活DGF期間急性排斥較難早期診斷DGF期間CNI類藥物治療窗達標率低DC