體液免疫應(yīng)答課件

第十三章

B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答

微生物免疫教研室董海艷主要內(nèi)容體液免疫的概念體液免疫應(yīng)答的過(guò)程對(duì)TD-Ag的應(yīng)答對(duì)TI-Ag的應(yīng)答Ab產(chǎn)生的一般規(guī)律體液免疫應(yīng)答的生物學(xué)效應(yīng)體液免疫應(yīng)答概念：

Ag進(jìn)入機(jī)體后，誘導(dǎo)相應(yīng)的抗原特異性B細(xì)胞活化、增殖、分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性抗體進(jìn)入體液，發(fā)揮免疫效應(yīng)的過(guò)程。Ag漿BAbB1B2TI-AgTD-Ag第一節(jié)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的應(yīng)答go第二節(jié)B細(xì)胞對(duì)TI抗原的應(yīng)答go

第三節(jié)體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律go第四節(jié)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液應(yīng)答的效應(yīng)什么是TD-Ag、TI-Ag？TD-Ag（Thymusdependentantigen）胸腺依賴(lài)性抗原:（蛋白質(zhì)抗原）

------病原微生物，血細(xì)胞，血清蛋白等。TI-Ag（Thymusindependentantigen）胸腺非依賴(lài)性抗原（多糖抗原）------細(xì)菌脂多糖（TI-1Ag），莢膜多糖，

-------聚合鞭毛素（TI-2Ag）等。

1.據(jù)誘生抗體時(shí)是否需Th細(xì)胞的參與第一節(jié)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答

B細(xì)胞對(duì)Ag識(shí)別階段

B細(xì)胞活化、增殖和分化階段效應(yīng)階段一、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag的識(shí)別BCR特異性識(shí)別天然Ag特點(diǎn)：多種天然Ag（蛋白質(zhì)、核酸、多糖等）特異性識(shí)別直接識(shí)別，無(wú)需APC加工處理無(wú)MHC限制性二、B細(xì)胞活化、增殖、分化階段1、B細(xì)胞活化條件：需要雙信號(hào)

第一活化信號(hào)：BCR和CD19/21/81--------Ag

第二活化信號(hào)：CD40(B細(xì)胞)

--------CD40L（活化Th2）

CKs：Th2釋放的CKs（IL-4等）輔助B活化增殖分化結(jié)合結(jié)合

BCR(Igα/β)與Ag特異性結(jié)合,啟動(dòng)第一信號(hào)Igα/β（CD79a/b）將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)BCR交聯(lián)→→

Igα/β胞質(zhì)區(qū)的Btk激活→→ITAM磷酸化→→活化信號(hào)經(jīng)過(guò)PKC/MAPK/鈣調(diào)蛋白通路→→最終激活NFkB、NFAT等轉(zhuǎn)錄因子→→啟動(dòng)B細(xì)胞增殖活化相關(guān)基因表達(dá)共受體CD19/CD21/CD81增強(qiáng)作用加強(qiáng)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，增強(qiáng)B細(xì)胞對(duì)Ag刺激的敏感性CD21識(shí)別（與BCR-Ag的結(jié)合）C3d，交聯(lián)CD19→→募集Lyn、Fyn等信號(hào)分子。1.第一信號(hào)（抗原特異性信號(hào)）BCR共受體復(fù)合物(CD19/CD21/CD81)BCR交聯(lián)B細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（了解）BCR交聯(lián)活化酪氨酸激酶BtkIg/胞漿區(qū)ITAM磷酸化Syk等被募集并活化Ras活化途徑PLC-γ活化途徑鈣調(diào)蛋白/PKC、相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄NFAT等轉(zhuǎn)錄因子活化2.第二信號(hào)（共刺激信號(hào)）

B細(xì)胞活化Th細(xì)胞

CD40-------CD40L3、細(xì)胞因子誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖活化的B細(xì)胞表達(dá)多種Ck受體，在活化的T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子（IL-4,5,21）作用下，大量增殖

結(jié)合NF-

BNF-

BNF-

B-PO4c-fosc-juncalcineurinPKCI-

BBcellsignaltransductionPPPPPI3-KC3dCD21CD19lynB細(xì)胞活化、增殖需要：雙信號(hào)+CKBcellactivationrequires2signalsSignal3:IL-4無(wú)反應(yīng)第1信號(hào)第2信號(hào)B細(xì)胞活化的雙信號(hào)模型CD40CD40LTh沒(méi)有Th細(xì)胞的幫助BBIL-2,IL-4,IL-5第1信號(hào)MHC-II/抗原肽/TCRCD4MHC-II類(lèi)限制性MHC-II類(lèi)限制性T、B細(xì)胞的相互作用B細(xì)胞作為APC------提呈Ag給T細(xì)胞Th------輔助B細(xì)胞活化：第二信號(hào)、CkT、B細(xì)胞經(jīng)TCR和pMHC特異性結(jié)合后，形成免疫突觸-----高效協(xié)助B細(xì)胞活化增殖①Th輔助B細(xì)胞活化提供B細(xì)胞活化的第二活化信號(hào)：活化Th表達(dá)CD40L-----B細(xì)胞的CD40(最重要)②Th分泌CKs促進(jìn)B細(xì)胞活化：IL-4、5、21等，促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化4、T-B細(xì)胞的相互作用結(jié)合B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答

B細(xì)胞對(duì)Ag識(shí)別階段

B細(xì)胞活化、增殖和分化階段效應(yīng)階段（二）B細(xì)胞的增殖和終末分化B細(xì)胞分化的Ag依賴(lài)期

Bcell增殖分化為漿細(xì)胞和Bm

過(guò)程：①

B細(xì)胞分裂增殖，形成生發(fā)中心

初始Bcell經(jīng)HEV進(jìn)入淋巴結(jié)→→在T、B細(xì)胞交界區(qū)→→已識(shí)別Ag的Bcell和同一Ag激活的Tcell相遇→→

Th輔助下活化→→進(jìn)入淋巴小結(jié)，分裂、增殖形成生發(fā)中心

②分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生Ab③形成Bm(記憶性B細(xì)胞)TD-Ag刺激,Th輔助濾泡生發(fā)中心（初始）B淋巴細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟經(jīng)歷：體細(xì)胞高頻突變（陽(yáng)性選擇）Ig親和力成熟Ig的類(lèi)別轉(zhuǎn)換體細(xì)胞高頻突變概念：成熟B細(xì)胞（初始B）在外周免疫器官接受Ag刺激后，編輯V區(qū)CDR基因序列發(fā)生的堿基點(diǎn)突變，增加了Ab的多樣性，導(dǎo)致BCR親和力提高,即親和力成熟。體細(xì)胞高頻突變和Ig基因重排導(dǎo)致BCR和分泌的抗體的多樣性。BBBBBBBB（V區(qū)）突變陽(yáng)性選擇BBBBB親和力成熟陽(yáng)性選擇和親和力成熟體細(xì)胞高頻突變后，表達(dá)低親和力的BCR的B細(xì)胞不結(jié)合FDC表面Ag發(fā)生凋亡；表達(dá)高親和力BCR的B細(xì)胞，繼續(xù)存活。-----陽(yáng)性選擇親和力成熟概念：生發(fā)中心的B細(xì)胞經(jīng)體細(xì)胞高頻突變后，其中BCR親和力提高的B細(xì)胞才能有效地結(jié)合Ag，并在A(yíng)g特異性Th細(xì)胞輔助下增殖，產(chǎn)生高親和力的抗體，此為抗體親和力成熟。Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換（同種型轉(zhuǎn)換）概念：B細(xì)胞在受Ag刺激后，先合成IgM，然后轉(zhuǎn)為合成IgG等類(lèi)別的抗體，即可變區(qū)相同，而Ig類(lèi)別發(fā)生變化的過(guò)程。機(jī)制：B細(xì)胞增殖后的子代細(xì)胞Ig的C區(qū)基因重排，從連接Cu轉(zhuǎn)換為連接C?或Ca/C?.

類(lèi)別轉(zhuǎn)換機(jī)制Ca2CeCg4Cg2Ca1Cg1Cg3CdCmCmCdCg3VDJSg3CmCdCg3VDJCg1Sg1Ca1Cg3VDJCa1Cg3VDJIgM變?yōu)镮gG3VDJCa1

IgG3變?yōu)镮gA1VDJCa1

IgM轉(zhuǎn)為IgA1CriticalrolesofcytokinesinisotypeswitchofimmunoglobulinSomatichypermutationincentroblastsAffinitymaturationIsotypeswitchingdarkzonelightzonelightzonelowaffinityapoptosishighaffinityFDC:folliculardendriticcellCentrocyteCentroblast(activatedBcell)BcellsSelectionofhighaffinitycentrocytesbybindingtoAg-Ab

complexesonFDCslowaffinityPlasmablastPlasmacellMemorycellMacrophageMaturationtomemoryorplasmacellsAbs

GerminalCenter體細(xì)胞高頻突變親和力成熟類(lèi)別轉(zhuǎn)換三、效應(yīng)階段（抗體的效應(yīng)）中和作用調(diào)理作用激活補(bǔ)體ADCC效應(yīng)抗體的中和作用靶細(xì)胞中和病毒中和外毒素激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，溶解抗原靶細(xì)胞調(diào)理吞噬作用ADCC（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity

）靶細(xì)胞Th

B7MHCII

TCR

CD4

ICAMLFA-1APCThThBCD40L--CD40分泌細(xì)胞因子ThBBBTh

細(xì)胞活化、增殖B細(xì)胞擴(kuò)增漿細(xì)胞BCR抗原TD抗原誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過(guò)程Bm

CD28TD抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答過(guò)程TD-AgBCR特異結(jié)合Ag(第1信號(hào))CD40----CD40L(第2信號(hào))B活化、增殖、分化漿細(xì)胞(第1信號(hào))(第2信號(hào))Th2IgM

(最早)IgG

、IgA

、IgE等識(shí)別階段活化增殖分化效應(yīng)階段APC攝取、處理Th活化增殖分化IL-4、5、6（Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換）Bm第二節(jié)B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答TI-1Ag：LPS等B細(xì)胞絲裂原

TI-2Ag：細(xì)菌莢膜多糖（高度重復(fù)表位）意義：

快速、有效清除病原體TI-Ag漿B1Ab

go

B細(xì)胞對(duì)TI-1Ag的應(yīng)答TI-1Ag（B細(xì)胞絲裂原）激活信號(hào)：BCR結(jié)合Ag，LPS結(jié)合LPSR應(yīng)答細(xì)胞：激活成熟和不成熟的B細(xì)胞，只產(chǎn)生低親和力IgM，沒(méi)有免疫記憶特點(diǎn)：高濃度TI-1Ag：誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增殖分化低濃度TI-1Ag：誘導(dǎo)只激活A(yù)g特異性B細(xì)胞克隆效應(yīng)：無(wú)需Th輔助，應(yīng)答發(fā)生較早----抗胞內(nèi)感染激活信號(hào)：BCR結(jié)合高度重復(fù)表位(Ag),引起B(yǎng)CR交聯(lián)應(yīng)答細(xì)胞：B1為主，只激活成熟B1，產(chǎn)生IgM和IgG特點(diǎn)：Ag表位的密度適當(dāng)在應(yīng)答中起決定作用效應(yīng)：Ab

調(diào)理作用-------抗胞外菌感染B細(xì)胞對(duì)TI-2Ag的應(yīng)答LPS

LPS受體多效價(jià)抗原TI-1和

TI-2抗原

TI-1抗原

TI-2抗原

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)B細(xì)胞表位組成第三節(jié)體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體的一般規(guī)律

初次應(yīng)答：

Ag初次刺激機(jī)體后產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。再次應(yīng)答（回憶反應(yīng)）：初次應(yīng)答后，產(chǎn)生的記憶細(xì)胞再次接受相同的抗原刺激產(chǎn)生迅速、高效、持久的應(yīng)答。初次應(yīng)答潛伏期：Ag刺激-------Ab檢出，數(shù)小時(shí)~數(shù)周對(duì)數(shù)期：血清Ab濃度指數(shù)增高平臺(tái)期：血清Ab濃度維持穩(wěn)定的較高水平；幾天~幾周下降期：Ab被降解，或與Ab結(jié)合后清除，濃度下降；持續(xù)幾天~幾周初次應(yīng)答與再次應(yīng)答的一般規(guī)律再次應(yīng)答潛伏期短：一半血清Ab濃度增加快，平臺(tái)期高：10倍以上Ab維持時(shí)間長(zhǎng)：數(shù)月~數(shù)年誘發(fā)所需Ag劑量小Ab親和力高，主要為IgG抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律

初次應(yīng)答

再次應(yīng)答

誘導(dǎo)的Ag量較多較少

潛伏期長(zhǎng)短抗體類(lèi)型

以IgM為主以IgG為主

抗體親和力低高平臺(tái)期抗體水平低高體內(nèi)維持時(shí)間短