類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

RheumatoidArthritis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一個(gè)累及周圍關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)性炎癥性的自身免疫病。其特征性的癥狀為對(duì)稱性，周圍性多個(gè)關(guān)節(jié)慢性炎性病變，臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛，腫脹，功能下降，病變呈持續(xù)，反復(fù)發(fā)作過程。概念世界范圍分布，包括所有種族和民族患病率：總約1%（0.4%-5.0%），我國患病率0.32-0.36%發(fā)病率：總29/10萬人口（20-40），我國不詳性別：女性>男性，約3：1年齡：任何年齡，隨年齡增高而發(fā)病率增加。女性高發(fā)年齡為45-54歲流行病學(xué)病因病因不明1感染因素2遺傳因素

3其它因素：性激素、精神等

1、感染病因1、感染病因改變滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞基因表達(dá)活化B細(xì)胞活化T細(xì)胞或巨噬細(xì)胞并釋放細(xì)胞因子感染因子的某些成分和人體自身抗原通過分子模擬而致自身免疫性的產(chǎn)生

病人HLA－DR4抗原檢出率明顯升高,是RA的易感基因2、遺傳傾向RA的共患率:

同卵雙生vs.

異卵雙生Silmanetal.,BrJRheum1993百分比同卵雙生異卵雙生流行病學(xué)調(diào)查顯示RA的家族及同卵雙胞胎中RA的發(fā)病約15%-30%，異卵雙生僅為5%。

發(fā)病機(jī)制

病原體抗原進(jìn)入人體→被巨噬細(xì)胞吞噬、消化、濃縮→與HLA-DR結(jié)合成復(fù)合物→被T細(xì)胞受體識(shí)別，使Th被激活→細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子幾各種介質(zhì)→引起一系列免疫反應(yīng)。一細(xì)胞免疫反應(yīng)RA中細(xì)胞因子的失衡FeldmannMetal,Cell85:

307–310,

1996FeldmannMetal,AnnuRevImmunol14:

397–440,1996

促炎因子抗炎因子TNF-a,IL-1,IL-6,IL-8IL-1受體拮抗劑TGFb,IL-10,sTNFR,A型滑膜細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子均可使B淋巴細(xì)胞分化為漿細(xì)胞分泌大量免疫球蛋白，其中包括類風(fēng)濕因子。二體液免疫反應(yīng)

滑膜炎：是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基本病理改變

血管炎：較典型的是類風(fēng)濕結(jié)節(jié)

病理急性期：滑膜表現(xiàn)為滲出、細(xì)胞浸潤(rùn)性，滑膜下層有小血管擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，細(xì)胞間隙的增大，間質(zhì)有水腫和噬中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。慢性期：滑膜肥厚，形成許多絨毛樣突起，突向關(guān)節(jié)腔內(nèi)或侵入到軟骨和骨質(zhì)?；ぱ?/p>

滑膜細(xì)胞在細(xì)胞因子刺激下大量增殖，滑膜細(xì)胞分為兩大類：A型滑膜細(xì)胞，類似巨噬細(xì)胞，能產(chǎn)生細(xì)胞因子如白介素（IL-1、IL-6、IL-8、TNF、TGF-β）、γ干擾素等，B型滑膜細(xì)胞，類似成纖維細(xì)胞滑膜炎絨毛具有很強(qiáng)的破壞性，是造成關(guān)節(jié)破壞，畸形，關(guān)節(jié)功能障礙的病理基礎(chǔ)。

發(fā)生在關(guān)節(jié)外的任何組織。累及中，小動(dòng)脈，主要涉及肢體、周圍神經(jīng)及內(nèi)臟表現(xiàn)為血管有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維素沉著，最終導(dǎo)致血管腔的狹窄或堵塞。血管炎臨床表現(xiàn)

多發(fā)于35～50歲（80%），45歲左右最常見。女性多于男性，女性是男性的三倍。發(fā)病年齡疲倦無力、體重減輕、胃納不佳、低熱、手足麻木刺痛。一般癥狀①晨僵：95%以上的患者，晨僵的持續(xù)時(shí)間和關(guān)節(jié)炎癥成正比；②關(guān)節(jié)痛與壓痛:可以是最早的癥狀，多呈對(duì)稱性，持續(xù)性，反復(fù)發(fā)作，時(shí)輕時(shí)重；③關(guān)節(jié)腫脹:因關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液或關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥引起一關(guān)節(jié)表現(xiàn)⑤特殊關(guān)節(jié)受累的表現(xiàn)頸椎：小關(guān)節(jié)與周圍腱鞘受累出現(xiàn)頸痛,活動(dòng)受限,頸椎半脫位.肩、髖關(guān)節(jié)：常見是局部疼痛和活動(dòng)障礙顳頜關(guān)節(jié)：講話和咀嚼時(shí)疼痛，嚴(yán)重時(shí)張口困難一關(guān)節(jié)表現(xiàn)④關(guān)節(jié)畸形（鵝頸樣伴尺側(cè)偏斜）④關(guān)節(jié)畸形(手部肌肉萎縮，尺骨莖突突出)④關(guān)節(jié)畸形(尺側(cè)偏斜)一關(guān)節(jié)表現(xiàn)⑥關(guān)節(jié)功能障礙關(guān)節(jié)腫痛和結(jié)構(gòu)破壞都引起關(guān)節(jié)的活動(dòng)受限Ⅰ級(jí)：能進(jìn)行日常生活和工作；Ⅱ級(jí)：可進(jìn)行一般日常生活和某些工作；Ⅲ級(jí)：可進(jìn)行一般日常生活，但某些工作或其他項(xiàng)目活動(dòng)受限；Ⅳ級(jí)：日常生活的自理和工作均受限（一）類風(fēng)濕結(jié)節(jié):較特異的皮膚表現(xiàn)，出現(xiàn)在20-30%的患者，關(guān)節(jié)隆突部及受壓部位的皮下，表示病變的活動(dòng)。二關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)二關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)（二）類風(fēng)濕血管炎可發(fā)生在任何一個(gè)系統(tǒng)，少數(shù)引起局部組織的缺血性壞死1、肺間質(zhì)病變30%的患者，可有肺功能和X線的異常，但臨床常無癥狀HRCT可早期診斷(三)呼吸系統(tǒng)2、結(jié)節(jié)樣改變肺內(nèi)出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)有時(shí)可液化，咳出后成為空洞。3、胸膜炎10%的患者。為單側(cè)或雙側(cè)的胸水，偶為大量胸水，胸水呈滲出性，糖含量很低。二關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)（四）心心包炎是最常見的心臟受累表現(xiàn)。UCG檢查約50%出現(xiàn)心包積液。心肌可出現(xiàn)結(jié)節(jié)性肉芽腫和彌漫性纖維化病變，可有冠狀動(dòng)脈炎。二關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)二關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)（五）腎很少累及，可因長(zhǎng)期的類風(fēng)關(guān)而并發(fā)的淀粉樣變和藥物毒性引起。（六）消化系統(tǒng)可有上腹部不適、胃痛、惡心、納差、甚至黑便,均與服NSAID藥物有關(guān)。（七）神經(jīng)系統(tǒng)1.神經(jīng)受壓迫是神經(jīng)癥狀的最常見原因，脊髓受壓，由頸椎骨突的類風(fēng)濕病變引起。2.周圍神經(jīng)因滑膜炎而受壓，腕管綜合征，多發(fā)性單神經(jīng)炎因小血管炎的缺血性病變所造成。二關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)（八）眼鞏膜炎較鞏膜外層炎少見。（九）血液系統(tǒng)出現(xiàn)小細(xì)胞低色素性的貧血，F(xiàn)elty綜合征是指類風(fēng)關(guān)者伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少、有的甚至是貧血或血小板減少。（十）干燥綜合征30-40%患者出現(xiàn)此癥。二關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)RA特殊類型幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎老年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（多肌痛型和RS3PE）回紋型風(fēng)濕癥成人still病Felty綜合征健壯型RA

實(shí)驗(yàn)室及其他檢查一血象二血沉三C反應(yīng)蛋白

四自身抗體（一）類風(fēng)濕因子（RF）是一種自身抗體，可分為IgM、IgA、IgG型的RF，常規(guī)臨床測(cè)得的為IgM的RF，它見于約70%的患者血清，其數(shù)量與病變的活動(dòng)性與嚴(yán)重性呈正比。實(shí)驗(yàn)室及其他檢查實(shí)驗(yàn)室及其他檢查（二）抗角蛋白抗體譜抗角蛋白抗體（AKA)抗核周因子（APF）抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）抗角蛋白微絲蛋白(AFA)特異性高，達(dá)90%五免疫復(fù)合物和補(bǔ)體70%的患者血清中出現(xiàn)各種類型的免疫復(fù)合物，在急性期和活動(dòng)期，血清補(bǔ)體均有增高，只有在少數(shù)有血管炎者出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥。實(shí)驗(yàn)室及其他檢查實(shí)驗(yàn)室及其他檢查六關(guān)節(jié)滑液關(guān)節(jié)滑液增多，滑液中的白細(xì)胞明顯增多，且中性粒細(xì)胞為主，含糖量低。七關(guān)節(jié)X線檢查其中以手指及腕關(guān)節(jié)及足的X線片最有價(jià)值。分為四期。八磁共振檢查是早期骨吸收和骨侵蝕最靈敏的指標(biāo)九類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢典型病理有助于本病診斷實(shí)驗(yàn)室及其他檢查美國風(fēng)濕病學(xué)院1987年的診斷標(biāo)準(zhǔn)1晨僵持續(xù)至少1小時(shí)≥6周；2有3個(gè)或3個(gè)以上的關(guān)節(jié)腫≥6周；3腕，掌指，近指關(guān)節(jié)腫≥6周；4對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫≥6周；5有皮下結(jié)節(jié)；6手X線改變（至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄)；7類風(fēng)濕因子陽性。有上述7項(xiàng)中4項(xiàng)者即可診斷。鑒別診斷（一）強(qiáng)直性脊柱炎（二）銀屑病關(guān)節(jié)炎（三）骨性關(guān)節(jié)炎（四）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（五）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療治療目的控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展和預(yù)防關(guān)節(jié)功能喪失減輕癥狀，促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)修復(fù)提高生活質(zhì)量

（一）加強(qiáng)對(duì)病人的宣教（二）鍛煉與休息急性期關(guān)節(jié)制動(dòng)、恢復(fù)期關(guān)節(jié)功能鍛煉物理療法：局部熱療、熱水浴、溫泉浴、蒸發(fā)療法及石蠟療法等急性滲出性病變可用冷敷來減輕疼痛。一、一般性治療WHO將藥物分為：1對(duì)癥治療的抗風(fēng)濕藥:非甾體抗炎藥,糖皮質(zhì)激素2改變病情的抗風(fēng)濕藥慢作用抗風(fēng)濕藥二、藥物治療通過抑制環(huán)氧酶(COX)以減少花生四烯酸代謝為前列腺素，達(dá)到控制關(guān)節(jié)腫痛。根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)分七類：①吲哚乙酸類:吲哚美辛②丙酸類:布洛芬③滅酸類:雙氯芬酸④昔康類:美洛西康⑤水楊酸類:阿司匹林⑥非酸類:萘丁美酮⑦吡唑酮類:保泰松。（一）非甾體抗炎藥COX概念(1995)花生四烯酸血栓素A2 前列環(huán)素 前列腺素E2(血小板) (胃腸粘膜)(腎)炎性前列腺素促發(fā)炎癥非甾體類藥物副作用抗炎鎮(zhèn)痛作用生理保護(hù)功能內(nèi)毒素,細(xì)胞因子,有絲分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2

更新的COX概念胃粘膜損傷愈合腎功能的修復(fù)COX-1COX-2發(fā)炎疼痛發(fā)熱 胃粘膜保護(hù) 腎功能 血小板功能 調(diào)節(jié)血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2

發(fā)炎?

T細(xì)胞發(fā)育

骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念（一）非甾體抗炎藥副作用：消化道和腎毒性（腎間質(zhì)性損害）、出血傾向、肝損、皮疹及哮喘。只選用一種。至少服二周方能判斷療效。新型NSAIDs臨床研究現(xiàn)狀非選擇性COX抑制劑特異性/傾向性COX-2抑制劑其療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDs嚴(yán)重胃腸道副作用明顯低于傳統(tǒng)NSAIDs總的副作用與傳統(tǒng)NSAIDs無明顯差別嚴(yán)重心腦血管副作用發(fā)生率高于傳統(tǒng)NSAIDs1氨甲蝶呤（MTX）：為抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶，阻止尿嘧啶轉(zhuǎn)變成胸腺嘧啶，影響DNA合成。7.5mg-20mgpo/qw10mgiv/qw。同時(shí)用葉酸5mgqd。4-6周起效，至少用半年，副作用有胃腸道反應(yīng)、肝損害及骨髓抑制。（二）慢作用抗風(fēng)濕藥2柳氮磺胺吡啶SASP（SSZ）：起效慢有效率可達(dá)76％，口服每日0.25—2.0克，由小劑量開始，逐漸加量到每日2.0克，一般8周后可見效。副作用有胃腸道反應(yīng)、過敏、頭痛、眩暈及骨髓抑制?；前匪庍^敏者禁用。（二）慢作用抗風(fēng)濕藥3來氟米特主要抑制合成嘧啶的二氫乳清脫氫酶，是活化的淋巴細(xì)胞生成受抑制，開始三天每日５0mgqd，以后每日20mgqd副作用有腹瀉、脫發(fā)皮疹和可逆性肝酶升高。（二）慢作用抗風(fēng)濕藥４抗瘧藥：羥氯喹200—400毫克／日，氯喹250毫克／日，5次／周。長(zhǎng)期積累的高濃度對(duì)視網(wǎng)膜色素層有損害，造成視力減退，直至失明，每6個(gè)月必須進(jìn)行視網(wǎng)膜檢查。有心臟病者也應(yīng)慎用。（二）慢作用抗風(fēng)濕藥（二）慢作用抗風(fēng)濕藥５金制劑有效率可達(dá)70－90％。硫代蘋果酸金鈉，每周肌注一次，逐漸增至50mg一個(gè)療程總劑量1.5-2.0g金諾芬：3mgbid３月后起效副作用：口炎，皮炎、胃腸反應(yīng)、腎損害及造血系統(tǒng)損害等。６青霉胺具體作用機(jī)制尚不清楚。0.125gqd，一周后每周增加0.125g,四周后0.25g，bid-tid副作用如皮疹、骨髓抑制及腎臟損害等，也引起消化道癥狀，如味覺喪失、嘔吐，少見為肌無力、肌炎、毛細(xì)支氣管炎及狼瘡樣綜合征，Goodpasture綜合征。定時(shí)查血及尿常規(guī)（二）慢作用抗風(fēng)濕藥７雷公藤總甙具有消炎、抗菌、調(diào)節(jié)免疫、活血化瘀、殺蟲等作用。10mg-20mg，一日三次。連用3－6個(gè)月，有效率83.7%。副作用，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、月經(jīng)紊亂、精子生成受抑制、肝腎損害、白細(xì)胞減少，色素沉著等。（二）慢作用抗風(fēng)濕藥８硫唑嘌呤每日劑量100mg，病情穩(wěn)定后改為50mg維持。９環(huán)磷酰胺（CTX）100mgpoqd、200mgivqw，750-1000mgivqm、。10環(huán)孢素A可抑制T輔助細(xì)胞誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的激活，或延遲引起過敏反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。用量為每日3-5mg/kg，口服。（二）慢作用抗風(fēng)濕藥品種益賽普?[Etanercept]Remicade?[Infliximab]Humira?[Adalimumab]來源全人受體-抗體融合蛋白人-鼠嵌合單克隆體人源化單克隆抗體分子量150000Daltons149100Daltons148000DaltonsTNF-a拮抗劑比較腫瘤壞死因子(TNF)-a拮抗劑適應(yīng)證①嚴(yán)重活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎伴有發(fā)熱等全身癥狀或血管炎、肺、心及眼合并癥。②嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎應(yīng)用其它藥物治療無效。③血清類風(fēng)濕因子陽性，血沉明顯增快，類風(fēng)濕性結(jié)節(jié)陽