精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與MEN1課件

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與MEN1多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型

（Multipleendocrineneoplasiatype1,MEN1）同一患者身上同時(shí)出現(xiàn)或先后發(fā)生兩種或兩種以上內(nèi)分泌腺瘤或增生而產(chǎn)生的一種臨床綜合征常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征,發(fā)病率1/3萬-1/5萬。外顯率高,臨床表現(xiàn)非常多樣MEN1又稱為Weber綜合征，其男女發(fā)病率相等，80%的患者在50歲以前發(fā)病MEN1以甲狀旁腺、胰腺內(nèi)分泌腫瘤和垂體腫瘤組成為特征，其癥狀和體征取決于累及患者腫瘤的類型歷史1953年Erdhim描述了肢端肥大癥合并三個(gè)甲狀旁腺增大的病例1954年Underdahl報(bào)道了8個(gè)合并垂體、甲旁腺和胰島細(xì)胞瘤的病人1959年Wermer發(fā)現(xiàn)上述綜合征為顯性遺傳模式1961年Hazard首次描述了甲狀腺髓樣癌的病例1966年Sipple首次描述了合并甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲旁腺腺瘤的病例1974年Sizemore將MEN2分為MEN2A和MEN2B1993/1997年1903年1968年Williams首次描述了合并神經(jīng)粘膜瘤、甲狀腺髓樣癌和嗜鉻的病例Steiner提出MEN概念，Wermer綜合征/MEN1，Sipple綜合征/MEN2MEN1和MEN2的致病基因發(fā)現(xiàn)發(fā)病機(jī)制MEN1基因定位在11號(hào)染色體11q13編碼一個(gè)由610個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，稱為"多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤蛋白"，又稱為menin蛋白該蛋白為一種在多種組織表達(dá)的核蛋白，其正常功能尚不明確，根據(jù)MEN1中menin基因缺陷的狀況可推測(cè)其為腫瘤抑制基因。約29%散發(fā)性甲狀旁腺瘤及一部分散發(fā)性胰腺內(nèi)分泌癌、肺類癌也可出現(xiàn)menin基因突變，但此種突變只發(fā)生在腫瘤組織而患者體內(nèi)的正常細(xì)胞并沒有發(fā)生突變，故不形成疾病家族性聚集現(xiàn)象MEN1是抑癌基因

Multipleendocrineneoplasiatype1(MEN-1)isapredispositiontohyperplasiaoftheparathyroidglands,andtohyperplasiaortumoursoftheanteriorpituitaryandtheendocrinepancreas,andisinheritedasanautosomaldominanttrait.HerewemaptheMEN-1locustochromosome11byfamilystudies,anddemonstratetightlinkagewiththehumanmusclephosphorylasegene.BycomparingconstitutionalandtumourtissuegenotypesofinsulinomasfromapairofbrotherswhohadinheritedMEN-1fromtheirmother,wehaveshownthatoncogenesisinthesecasesinvolvesunmaskingofarecessivemutationatthislocus.發(fā)病機(jī)制1、兩次打擊學(xué)說：除通過遺傳見于全身細(xì)胞的基因缺陷外，在MEN1腫瘤組織中常發(fā)現(xiàn)menin另一等位基因也發(fā)生缺失，這樣在腫瘤組織中menin兩個(gè)等位基因都發(fā)生突變，一個(gè)是遺傳的，全身細(xì)胞都存在，在一些出現(xiàn)腫瘤的特定組織中發(fā)生的獲得性突變，于是在這些組織中menin兩個(gè)等位基因功能皆喪失，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，發(fā)生腫瘤2、癌基因激活假說：刺激性G蛋白（Gs）的亞基基因突變，結(jié)果使gsp突變，使腺苷環(huán)化酶激活，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。3、染色體不穩(wěn)定假說：從MEN-1病人所得的淋巴細(xì)胞有g(shù)sp和染色質(zhì)型異常，且姐妹染色質(zhì)交換頻率增加，染色體的裂解比正常對(duì)照者增多。這些現(xiàn)象常見于有惡變傾向的常染色體隱性遺傳性疾病中。但是MEN-1為常染色體顯性遺傳性疾病，因此，這一假說是否適用MEN-1的發(fā)病機(jī)制未能確定。抑癌基因與腫瘤發(fā)生

Knudson的兩次打擊學(xué)說抑癌基因?qū)е履[瘤發(fā)生的經(jīng)典模型MEN1的臨床特點(diǎn)常染色體顯性遺傳50歲以前發(fā)病甲狀旁腺、胰島細(xì)胞和/或垂體腫瘤為特征其他：腎上腺腫瘤、胸腺類癌等兩個(gè)以上MEN1腫瘤或者一個(gè)腫瘤加陽(yáng)性家族史即可明確MEN1的臨床診斷MEN1腫瘤組分2003.5-2014.1年瑞金醫(yī)院共診斷51例MEN1患者共發(fā)現(xiàn)131個(gè)腫瘤，最常見的腫瘤組分是甲旁腺（29.8%）、垂體瘤（22.9%）和胰島素瘤（12.2%）MEN1-甲旁亢治療原則手術(shù)指征：血鈣>3.0mmol/L，尿路結(jié)石，代謝性骨病手術(shù)原則：全切或者3.5個(gè)腺體切除，原位或前臂種植同時(shí)切除胸腺不推薦微創(chuàng)手術(shù)MEN1-胰島素瘤10%MEN1發(fā)病，10%的胰島細(xì)胞瘤是MEN1臨床表現(xiàn)和定性診斷：低血糖三聯(lián)癥定位：胰腺灌注CT、胰腺M(fèi)RI、生長(zhǎng)抑素受體掃描、術(shù)中超聲、選擇性動(dòng)脈插管鈣刺激靜脈采血(arterystimu-latingandvenoussampling,ASVS)、術(shù)中血糖/胰島素監(jiān)測(cè)治療：手術(shù)、二氮嗪、生長(zhǎng)抑素MEN1-腺垂體腫瘤1/3患者有腺垂體腫瘤，5%散發(fā)腺垂體腫瘤患者患有MEN160%泌乳素瘤，15%GH瘤伴或者不伴PRL分泌，20%無功能瘤，5%ACTH瘤PRL瘤是MEN1第三常見的腫瘤，比散發(fā)瘤更大，藥物反應(yīng)更差GH瘤表現(xiàn)同散發(fā)瘤MEN1-胃泌素瘤MEN1-胃泌素瘤40%MEN1發(fā)病，25%的Zollinger-Ellisonsyndrome是MEN1癥狀包括腹瀉、食管反流，消化道潰瘍等診斷包括空腹血清胃泌素升高，secretin刺激實(shí)驗(yàn)胃泌素水平升高114pmol/L(200pg/mL)以上胃鏡和超聲胃鏡可以評(píng)估潰瘍和腫瘤發(fā)生情況發(fā)病年齡早于散發(fā)病例10年，20%患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以肝臟為主，肝臟轉(zhuǎn)移患者5年生存率50%因?yàn)槎嘣钚院途植哭D(zhuǎn)移，手術(shù)難以治愈內(nèi)科治療包括氫離子泵抑制劑和生長(zhǎng)抑素類似物，但需要定期隨訪MEN1-腸胰內(nèi)分泌腫瘤治療治療目標(biāo)：手術(shù)治愈有癥狀的功能性腫瘤術(shù)前充分評(píng)估手術(shù)范圍非轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤可以考慮手術(shù)治療，轉(zhuǎn)移性腫瘤建議內(nèi)科治療或者局部手術(shù)，不建議Whipple胰十二指腸切除。內(nèi)科治療包括離子泵抑制劑以及定期內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。對(duì)于大于1cm或者生長(zhǎng)迅速的無功能腫瘤可行手術(shù)治療。腫瘤應(yīng)該由有經(jīng)驗(yàn)的病理專家進(jìn)行TNM分期。不能手術(shù)/轉(zhuǎn)移腫瘤可以選用生長(zhǎng)抑素、化療或者酪氨酸激酶受體抑制劑（如索坦或者依維莫司）等MEN1-預(yù)后51例MEN1，中位隨訪時(shí)間56個(gè)月，7例死亡MEN1-基因