精準醫(yī)學與MEN1課件

精準醫(yī)學與MEN1多發(fā)性內分泌腺瘤病1型

（Multipleendocrineneoplasiatype1,MEN1）同一患者身上同時出現(xiàn)或先后發(fā)生兩種或兩種以上內分泌腺瘤或增生而產生的一種臨床綜合征常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征,發(fā)病率1/3萬-1/5萬。外顯率高,臨床表現(xiàn)非常多樣MEN1又稱為Weber綜合征，其男女發(fā)病率相等，80%的患者在50歲以前發(fā)病MEN1以甲狀旁腺、胰腺內分泌腫瘤和垂體腫瘤組成為特征，其癥狀和體征取決于累及患者腫瘤的類型歷史1953年Erdhim描述了肢端肥大癥合并三個甲狀旁腺增大的病例1954年Underdahl報道了8個合并垂體、甲旁腺和胰島細胞瘤的病人1959年Wermer發(fā)現(xiàn)上述綜合征為顯性遺傳模式1961年Hazard首次描述了甲狀腺髓樣癌的病例1966年Sipple首次描述了合并甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤和甲旁腺腺瘤的病例1974年Sizemore將MEN2分為MEN2A和MEN2B1993/1997年1903年1968年Williams首次描述了合并神經粘膜瘤、甲狀腺髓樣癌和嗜鉻的病例Steiner提出MEN概念，Wermer綜合征/MEN1，Sipple綜合征/MEN2MEN1和MEN2的致病基因發(fā)現(xiàn)發(fā)病機制MEN1基因定位在11號染色體11q13編碼一個由610個氨基酸組成的蛋白質，稱為"多發(fā)性內分泌腺瘤蛋白"，又稱為menin蛋白該蛋白為一種在多種組織表達的核蛋白，其正常功能尚不明確，根據(jù)MEN1中menin基因缺陷的狀況可推測其為腫瘤抑制基因。約29%散發(fā)性甲狀旁腺瘤及一部分散發(fā)性胰腺內分泌癌、肺類癌也可出現(xiàn)menin基因突變，但此種突變只發(fā)生在腫瘤組織而患者體內的正常細胞并沒有發(fā)生突變，故不形成疾病家族性聚集現(xiàn)象MEN1是抑癌基因

Multipleendocrineneoplasiatype1(MEN-1)isapredispositiontohyperplasiaoftheparathyroidglands,andtohyperplasiaortumoursoftheanteriorpituitaryandtheendocrinepancreas,andisinheritedasanautosomaldominanttrait.HerewemaptheMEN-1locustochromosome11byfamilystudies,anddemonstratetightlinkagewiththehumanmusclephosphorylasegene.BycomparingconstitutionalandtumourtissuegenotypesofinsulinomasfromapairofbrotherswhohadinheritedMEN-1fromtheirmother,wehaveshownthatoncogenesisinthesecasesinvolvesunmaskingofarecessivemutationatthislocus.發(fā)病機制1、兩次打擊學說：除通過遺傳見于全身細胞的基因缺陷外，在MEN1腫瘤組織中常發(fā)現(xiàn)menin另一等位基因也發(fā)生缺失，這樣在腫瘤組織中menin兩個等位基因都發(fā)生突變，一個是遺傳的，全身細胞都存在，在一些出現(xiàn)腫瘤的特定組織中發(fā)生的獲得性突變，于是在這些組織中menin兩個等位基因功能皆喪失，導致細胞增殖，發(fā)生腫瘤2、癌基因激活假說：刺激性G蛋白（Gs）的亞基基因突變，結果使gsp突變，使腺苷環(huán)化酶激活，從而導致腫瘤發(fā)生。3、染色體不穩(wěn)定假說：從MEN-1病人所得的淋巴細胞有gsp和染色質型異常，且姐妹染色質交換頻率增加，染色體的裂解比正常對照者增多。這些現(xiàn)象常見于有惡變傾向的常染色體隱性遺傳性疾病中。但是MEN-1為常染色體顯性遺傳性疾病，因此，這一假說是否適用MEN-1的發(fā)病機制未能確定。抑癌基因與腫瘤發(fā)生

Knudson的兩次打擊學說抑癌基因導致腫瘤發(fā)生的經典模型MEN1的臨床特點常染色體顯性遺傳50歲以前發(fā)病甲狀旁腺、胰島細胞和/或垂體腫瘤為特征其他：腎上腺腫瘤、胸腺類癌等兩個以上MEN1腫瘤或者一個腫瘤加陽性家族史即可明確MEN1的臨床診斷MEN1腫瘤組分2003.5-2014.1年瑞金醫(yī)院共診斷51例MEN1患者共發(fā)現(xiàn)131個腫瘤，最常見的腫瘤組分是甲旁腺（29.8%）、垂體瘤（22.9%）和胰島素瘤（12.2%）MEN1-甲旁亢治療原則手術指征：血鈣>3.0mmol/L，尿路結石，代謝性骨病手術原則：全切或者3.5個腺體切除，原位或前臂種植同時切除胸腺不推薦微創(chuàng)手術MEN1-胰島素瘤10%MEN1發(fā)病，10%的胰島細胞瘤是MEN1臨床表現(xiàn)和定性診斷：低血糖三聯(lián)癥定位：胰腺灌注CT、胰腺MRI、生長抑素受體掃描、術中超聲、選擇性動脈插管鈣刺激靜脈采血(arterystimu-latingandvenoussampling,ASVS)、術中血糖/胰島素監(jiān)測治療：手術、二氮嗪、生長抑素MEN1-腺垂體腫瘤1/3患者有腺垂體腫瘤，5%散發(fā)腺垂體腫瘤患者患有MEN160%泌乳素瘤，15%GH瘤伴或者不伴PRL分泌，20%無功能瘤，5%ACTH瘤PRL瘤是MEN1第三常見的腫瘤，比散發(fā)瘤更大，藥物反應更差GH瘤表現(xiàn)同散發(fā)瘤MEN1-胃泌素瘤MEN1-胃泌素瘤40%MEN1發(fā)病，25%的Zollinger-Ellisonsyndrome是MEN1癥狀包括腹瀉、食管反流，消化道潰瘍等診斷包括空腹血清胃泌素升高，secretin刺激實驗胃泌素水平升高114pmol/L(200pg/mL)以上胃鏡和超聲胃鏡可以評估潰瘍和腫瘤發(fā)生情況發(fā)病年齡早于散發(fā)病例10年，20%患者出現(xiàn)遠處轉移，以肝臟為主，肝臟轉移患者5年生存率50%因為多灶性和局部轉移，手術難以治愈內科治療包括氫離子泵抑制劑和生長抑素類似物，但需要定期隨訪MEN1-腸胰內分泌腫瘤治療治療目標：手術治愈有癥狀的功能性腫瘤術前充分評估手術范圍非轉移性胃泌素瘤可以考慮手術治療，轉移性腫瘤建議內科治療或者局部手術，不建議Whipple胰十二指腸切除。內科治療包括離子泵抑制劑以及定期內鏡監(jiān)測。對于大于1cm或者生長迅速的無功能腫瘤可行手術治療。腫瘤應該由有經驗的病理專家進行TNM分期。不能手術/轉移腫瘤可以選用生長抑素、化療或者酪氨酸激酶受體抑制劑（如索坦或者依維莫司）等MEN1-預后51例MEN1，中位隨訪時間56個月，7例死亡MEN1-基因