指南共識解讀-β內(nèi)酰胺類抗生素β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識

β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識(2020)細菌耐藥抗生素選擇有限·抗生素的濫用導(dǎo)致越來

越多"超級細菌"的出

現(xiàn)，對幾乎所有已知抗

生素耐藥，嚴(yán)重危害人類健康·抗生素類抗菌藥物研發(fā)

緩慢，使得被抗生素篩

選成為優(yōu)勢菌株的耐藥

型致病菌難以得到有效

清除目前臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)中國病原生物學(xué)雜志.2018;13(4):432-439.·

我國G

一菌中產(chǎn)ESBL

耐藥菌檢出率遠高于眾多亞太國家及地區(qū)，且產(chǎn)ESBL

檢出增高·

頭孢菌素的使用是產(chǎn)ESBLs菌株定植或感染的獨立危險

因

素，臨床應(yīng)格外注意·G

一菌對碳青霉烯類耐藥率呈上升趨勢·

碳青霉烯類使用強度與肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌對其

耐藥率呈正相關(guān)，應(yīng)進一步規(guī)范碳青霉烯的使用優(yōu)化抗感染治療用藥選擇是當(dāng)下核心問題CHINET2019010203耐藥機制

地位提升β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑在臨

床抗感染中的地位不斷提升，已成為臨床治療多

種耐藥細菌感染的重要選擇BLICs可抑制大部分β-內(nèi)酰胺酶，成為臨床抗感染的重要選擇近年來，革蘭陰性菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺類

抗生素的耐藥性不斷增加，最重要的耐藥機制

是細菌產(chǎn)生各種β-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能夠抑制大部分β-內(nèi)酰胺酶，恢復(fù)β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性抗菌機制山西醫(yī)藥雜志.2018(47);4:466-4691

BLICs發(fā)展及現(xiàn)況2

新版共識更新3

小結(jié)目錄·

聯(lián)合使用的β-內(nèi)·

聯(lián)合使用的β-內(nèi)

酰胺類抗菌藥物：酰胺類抗菌藥物：

頭孢他啶1亞胺培南32010s

2020s克拉維酸·

1984年獲批*·

聯(lián)合使用的β-內(nèi)

酰胺類抗菌藥物：

阿莫西林1他唑巴坦·

1993年獲批*·

聯(lián)合使用的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物：哌拉西

林1舒巴坦·

1986年獲批*·

聯(lián)合使用的β-內(nèi)酰胺類抗

菌藥物：氨芐西林1舒巴坦·

1995年頭孢哌酮/

舒巴坦在我國獲批

上市4他唑巴坦·

2014年獲批的新·

的聯(lián)合使用的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥

物*:頭孢洛扎1m法硼巴坦2017年獲批聯(lián)合使用的β-內(nèi)

酰胺類抗菌藥物

*:美羅培南21980s1990s

2000sβ-內(nèi)酰胺酶抑制劑的發(fā)展與臨床使用1.Cold

Spring

Harb

Perspect

Med.2016;6a025247

*FDA

獲批時間2.VABOMERE.FDA

INFORMATION3.RECARBRIO.FDA

INFORMATION雷利巴坦·

2019年獲批*阿維巴坦·

2015年獲批*1210我國2011-2015年最常使用抗菌藥物比例：·

頭孢菌素類28.6%·

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑20.0%·

大環(huán)內(nèi)酯類17.4%

·

喹諾酮類10.5%42015研究為一項回顧性分析試驗，旨在探究中國28個省市468家三級醫(yī)院2011-2015年間總抗菌藥物使用量趨勢和模式變化，數(shù)據(jù)來源為

中國醫(yī)藥經(jīng)濟信息電子數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)涵蓋超過1000個城市水平的大陸公立醫(yī)院?？咕幬锸褂昧勘磉_方式為DDD/1000人/天(DID)。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑在我國抗菌藥物使用中占比較高■

J01Cβ-內(nèi)酰胺酶抗菌藥物制劑，青霉素■

J01F

大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素和鏈霉素類

口

其他J01類抗菌藥物■

J01D其他β-內(nèi)酰胺酶抗菌藥物制劑■J01M喹諾酮類抗菌藥物抗

菌

藥

物

使

用

量

(

D

1

D

)20112012201320143BLICs臨床使用中存在一些問題·

我國臨床使用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的種類和規(guī)格繁多，臨床工作者對該類制劑的特點了解參差不齊，用法用量不合理·對β-內(nèi)酰胺酶類的時間依賴性特

點認識不足，選擇加大單次給藥

劑量而非多次給藥來提高抗菌療效04同過度聯(lián)合用藥·不必要的聯(lián)合抗厭氧菌藥物認識不足導(dǎo)致用藥級別過高、造成酶抑制劑復(fù)合

制劑的濫用及耐藥·

圍手術(shù)期使用酶抑制劑復(fù)方制劑作為預(yù)防用藥重復(fù)開發(fā)或藥物設(shè)計不合理·

出現(xiàn)一些有潛在問題的酶抑制劑復(fù)方制劑存在臨床不合理使用問題

010302酶抑制劑名稱配比產(chǎn)品數(shù)口服注射克拉維酸阿莫西林克拉維酸鉀2:11804:12905:10677:12408:11014:40替卡西林鈉克拉維酸鉀043舒巴坦阿莫西林舒巴坦鈉70(阿莫西林舒巴坦匹酯)041氨芐西林鈉舒巴坦鈉2:10105美洛西林鈉舒巴坦鈉

4:1015哌拉西林鈉舒巴圯2:1044:1014頭孢

呱1:102592:10121頭孢曲

旦鈉2:103頭孢噻肟為舒巴坦鈉2:104他唑巴坦哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4:10148:1070頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉4:10118:105頭孢他啶他唑巴坦鈉3:1025:102臨床現(xiàn)有酶抑制劑復(fù)合制劑以下三類為主，存在多種配伍、配比及劑型012015版《β-內(nèi)酰胺類抗菌

藥物/β

-內(nèi)酰胺酶抑制劑

合劑臨床應(yīng)用專家共識》

誕生2020版《β-內(nèi)酰胺類抗菌

藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共

識》誕生02、事世性及少革三用性對p內(nèi)

卷機

照灣

的畫

脂1機制

產(chǎn)

各

內(nèi)簡品

，B-內(nèi)類機生章社

店，四北-青主內(nèi)s標(biāo)和量鋼稱典稱-顏即幅置翻行rs內(nèi)sn

感染的面選，我m

性用的s-內(nèi)度

利州的

種

和

標(biāo)多

，

床

工

作

者對制的特點了標(biāo)參不齊，舉床不合理他用

問題比校奧出。本寫小組霞205年編常的

0內(nèi)能前類抗生素舉內(nèi)綜教

M

州

合床

應(yīng)用專家詞0

使用北

類機藥物中重舞了主作用。

s

耐

性

的生通

質(zhì)多

十

新

制

望

有用為了進-步理是p

內(nèi)翻

解望方酬的用，

酒時其耐西性的展生和展細好

質(zhì)

p進

了及籍

戶筑行義事內(nèi)族應(yīng)是由相/1n,木解內(nèi)概酸抗生常n-

大質(zhì)施，s內(nèi)概制的功分法(u

分性),其將sA分

為

青

素，

廠

語

，

廣

語內(nèi)

股

廢

酶

a),

而畫素(AnC

隔

)

和

青

等

望

p-內(nèi)酷指脂米的酸序列特證的分子生物學(xué)分類據(jù)(al分類法),尊p

內(nèi)

酶分為后脂(細臘A類，c

類

o責(zé)菌)度魚屬

(3類隔),an用程多的是165年9于上定二種方法進立的分類方油，309年

n

等

將

這

分

-

完

和

化

表D。其中直義畫大的是下M

三s

內(nèi)1L1屬

2

2

2

.

由

質(zhì)

粒

分常水解力

解，sh.t事由腸桿料產(chǎn)，口

黨

面的

菌

大，

變

形

料

畫為

E.

的同源性.zs8L

可分為mwp.W

票

CDM器

A

望共s大望。2Ayc

麗屬C,

通色體介導(dǎo)，可以

p內(nèi)

執(zhí)生章調(diào)。部分由照粒介導(dǎo)，

持餾高求甲責(zé)達，其對代西

消

水力

畫

，

對

抗

生

案

和

四

化

頭

相

菌

素的水力，該幅主要得在于麗什村導(dǎo)的事內(nèi)醒度斷可分為004性O(shè).WW4MB4

04m,DA

0詞C4

。生素的一大質(zhì)p

內(nèi)酰程酬，分別屬于Aal9中的A兩

和

解

。Apt

為世為會屬，口精離平為進性中6,A

類可由

色

像

分導(dǎo)，可

，XC解是避年來畫桿國料施尤其是

電常對

南

典

生

素a內(nèi)n幾平照有p內(nèi)配教類執(zhí)主素解藥n

最主要機制，載國最常見的是wC2.其對頭的地構(gòu)和地的水幅力相A

共

可

解

同e

、樹e

和e

理時，部分前教

幅，回不被乙二程四乙析00TA)M.b10X騰),對單唑西林水性，主結(jié)合細菌耐藥性變遷及BLICs

臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，最新版BLICs

臨床應(yīng)用專家共識應(yīng)運而生標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識(2020年版)φ-A內(nèi)樹a

家)

寫

十屬者，,

江

太

市

學(xué)

脫

屬

師

選

大

醫(yī)

樣，就間300,bnulhmt

1190amlmns000a0n·

細菌耐藥性變遷·

多個新的BLICs應(yīng)用于臨床NATi0n桿斗顯、需曲屬模畫屬，非摩畫中主見于的，酸土的自內(nèi)指，分方法，的分方法有兩腫一是

p-內(nèi)的

物，

生

化

特

性

及

是

者料SE

MMc和等，者包排和GS

等。平分城1、ESBLs·ESBLs

主要屬2be\2br\2ber類酶·ESBLs主要由腸桿菌科細菌產(chǎn)生，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形

桿菌最為常見2、AmpC酶·AmpC

酶屬C類酶，可以被β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)·該酶主要存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、粘質(zhì)沙雷菌

屬和摩根菌屬等細菌，非發(fā)酵菌中主要見于銅綠假單胞菌3、碳青霉烯酶·碳青霉烯酶分別屬于Ambler

分子分類中的A類

、B類和D類酶·

A類碳青霉烯酶(KPC酶)是近年來腸桿菌科細菌尤其是肺炎克雷伯菌

對包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主

要機制，我國最常見的是KPC-2;D類碳青霉烯酶(OXA

酶),主要見

于不動桿菌屬細菌；B類碳青霉烯酶(金屬酶)常見于銅綠假單胞菌、不動桿菌屬細菌和腸桿菌科細菌新共識介紹了β-內(nèi)酰胺酶的分類及常見產(chǎn)酶菌

β

-內(nèi)酰胺酶是由細菌產(chǎn)生

的，能水解β-內(nèi)酰胺類抗

生素的一大類酶。其中臨

床意義最大的是三類β-內(nèi)

酰胺酶O增加了新研發(fā)的酶抑制劑劑復(fù)方制劑補充了主要β-內(nèi)酰胺酶的流行情況改進酶抑制劑復(fù)方制劑的臨床應(yīng)用推薦提出了酶抑制劑復(fù)方制劑管理建議新版共識就四大部分內(nèi)容進行更新·

新版共識新增：頭孢他啶/阿維巴坦、

頭孢洛扎/他唑巴坦、

美羅培南/法硼巴坦

以及亞胺培南-西司

他丁/雷利巴坦四種抗菌藥的抗菌作用·

新版共識新增：頭孢他啶/阿維巴坦、

頭孢洛扎/他唑巴坦、

美羅培南/法硼巴坦

以及亞胺培南-西司

他丁/雷利巴坦的藥

代動力學(xué)參數(shù)新版共識：增加新研發(fā)的酶抑制劑劑復(fù)方制劑·

新版共識新增：

阿維巴坦、法硼

巴坦、雷利巴坦三種酶抑制劑的抑酶活性中華醫(yī)學(xué)雜志.2020;100(10):738-747.常見類型

分解的抗菌藥物

克拉維酸青

霉

素

酶

A

2a、2b

2c

2brPC1、TEM-1,TEM-2,SHV-1

PSE(CARB)TEM-30、SHV72青霉素類、青霉素類、窄譜頭孢菌

素

、青霉素、羧芐西林

青霉素類√

√

√

√√√

√√超廣譜β-

內(nèi)酰胺酶A

2be

CTX-M、SHV、TEM、PER、VEB等青霉素類、頭孢菌素類√

√

√

√

√

√頭孢菌素

酶C

1染色體介導(dǎo)AmpC.質(zhì)粒介導(dǎo)CMY,ACT-

1,DHA

等青霉素類、頭孢菌素√

√

√OXA酶

D

2deOXA-10、OXA-15青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南絲氨酸碳

青霉烯酶ADD2f2df2dfKPC、SME、NMC-A、GES-2等OXA-48OXA-23、OXA-24青霉素類、頭孢菌素類、

碳青霉烯類青霉素類、頭孢菌素類、

碳青霉烯類青霉素類、頭孢菌素類、

碳青霉烯類√

√

√

√V√

√金屬酶

BB3a3bIMP、VIM、NDMCphA青霉素類、頭孢菌素類、

碳青霉烯類，除氨曲南

碳青霉烯類增加了新研發(fā)的酶抑制劑劑復(fù)方制劑常見β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶活性對比

酶抑制劑抑酶活性

他

唑巴

坦舒巴坦阿維巴坦

法硼巴坦

雷利巴坦中華醫(yī)學(xué)雜志.2020;100(10):738-747.分

子

功能

分

類

分

類分類克拉維酸舒巴坦他唑巴坦

阿維巴坦

法硼巴坦雷利巴坦藥代動力學(xué)參數(shù)F(%)

60-75%-

一一Va(L)172419

22

1921t?/2(h)

1.21.00.8

2.2

1.71.6CL總(ml/min)

240270340

200200150CL腎(ml/min)

100200210

160

150150fu

0.750.620.70

0.92-0.94

0.770.80生物分布水泡液骨70-80%10-15%約100%17-71%50%22-30%CSF

約10%約10%約10%ELFO

A

T

底

物20-30%否60%是40-50%是32-35%是79%不54%未知-

一F生物利用度CL總清除率f.

游離分數(shù)CSF

腦脊液Va分布體積CLg腎清除率ELF上皮細胞襯液OAT

有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白Pharmacotherapy.2019

Feb;39(2):182-195.PP-SUL-CHN-0474ExpirationDate:2022-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的PK

參數(shù)對比G

-

菌不動桿菌屬MIC?0

4亞胺培南亞胺培南-雷利巴坦MIC下降倍數(shù)MIC?0

>32范圍≤0.03->32MIC?2MICg?

>32范圍≤0.03->32產(chǎn)OXA-23>16>16≤0.03->16>16>16≤0.03->16腸桿菌屬≤0.51≤0.03-320.250.5≤0.03-22AmpC0.510.12-10.120.250.12-14大腸埃希菌0.250.25≤0.03->300.250.25≤0.03-1肺炎克雷伯菌≤0.5≤0.5≤0.5->320.250.25≤0.03-4KPC-216NA160.125NA0.125128KPC-34NA40.125NA0.12532產(chǎn)OXA-484NA4-642NA0.5->642銅綠假單胞菌116≤0.03->320.52≤0.03->328AmpC2NA2-321NA0.5-42MIC:

最低抑菌濃度

OXA:D

類碳青霉烯酶

AmpC:C

類β-內(nèi)酰胺酶

KPC:

肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶

Drugs.2018

Jan;78(1):65-98.亞胺培南/雷利巴坦vs.亞胺培南，對G-

菌及耐藥菌的MIC

下降美羅培南和法硼巴坦的PK

參數(shù)與使用劑量不同腎功能人群使用美羅培南/法硼巴坦需調(diào)整劑量：·

美羅培南和法硼巴坦的總藥物清除率隨著腎功能降低而下降·

重度腎功能受損患者

(eGFR<30ml/min/1.73m2)

中美羅培南和法硼巴坦的半衰期延長至5.7h和11.7h。美羅培南和法硼巴坦在人群中的PK穩(wěn)態(tài)參數(shù)

美羅培南和法硼巴坦依據(jù)腎功能的劑量調(diào)整美羅培南(2000mg靜脈，超過3小時，穩(wěn)態(tài))法硼巴坦(2000mg靜脈，超過3小時，穩(wěn)態(tài))峰濃度，平均(變異%)

57.3(40.2)71.3(40.1)(mg/L)0-24小時藥時曲線下面

650(56.0)835(60.9)積(變異%)(mg/L)穩(wěn)態(tài)分布容積(L)20.2

18.6血漿蛋白結(jié)合率(%)2

33清除率，幾何平均(變

10.5(61.3)7.95(54.5)異%)(L/h)排泄(24-48小時尿中原40-60

75-95型排泄率)半衰期(小時)

2.30

2.25腎小球濾過率

(ml/min/1.73m2)劑量給藥間隔≥50MEM2000mg

+VAB

2000mgVABOMERE4000mg每8小時30-49MEM

1000mg+VAB

1000mgVABOMERE2000mg每8小時15-29MEM

1000mg+VAB

1000mgVABOMERE2000mg每12小時<15MEM

500mg+VAB

500mgVABOMERE1000mg每12小時PK:

藥代動力學(xué)

注

：VABOMERE為美羅培南法硼巴坦的商品名Pharmacotherapy.2018

Apr;38(4):444-461.G-菌亞胺培南亞胺培南-雷利巴坦MIC下降倍數(shù)MIC?0

MIC?0

范圍

MIC?0

MIC?0

范圍不動桿菌

32

64

4->64

32

64

1->64大腸桿菌

≤0.015

0.03

≤0.015->32≤0.015

0.03≤0.015->32KPC-2,SHV-12

32NA32

≤0.06NA≤0.06≥512KPC-3

8

NA

8

≤0.06NA≤0.06≥128肺炎克雷伯菌

0.03

0.03

≤0.015->320.03

0.03≤0.015->32腸桿菌科KPC-2

>32

>32

4->32

0.25

1

≤0.03-16>32KPC-3

>32>32

2->32

0.25

1

≤0.03-16>32KPC-9>32

NA>320.5

NA0.5-0.5>64類OXA-48

16>32

0.516>320.5->32MIC:最低抑菌濃度OXA:D

類碳青霉烯酶

AmpC:C

類β-內(nèi)酰胺酶

KPC:肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶Drugs.2018Jan;78(1):65-98.SHV:SHV

型超廣譜內(nèi)酰胺酶美羅培南/法硼巴坦vs.

美羅培南：對G-

菌及耐藥菌的MIC大幅下降78.1%61.8%52.9%43.6%30.1%27.1%14.0%11.8%12.0%10.0%7.0%6.0%4.0%2.0%0.0%2018年CHINET

數(shù)據(jù)表明：主要β-內(nèi)酰胺酶的檢出率及腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率較幾年前有所增長*2013年數(shù)據(jù)：腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗生素仍高度敏感，總耐藥率≤7.0%21.中華醫(yī)學(xué)雜志.2020;100(10):738-747.2.中國感染與化療雜志.2014;(14)5:369-378.新版共識：補充了主要β-內(nèi)酰胺酶的流行情況不同年份我國腸桿菌科細菌對碳青霉烯類

抗生素的耐藥率1,2不同年份我國產(chǎn)ESBLs

菌/碳青霉烯

耐藥菌檢出率190.0%80.0%

70.0%60.0%50.0%

40.0%

30.0%20.0%

10.0% 0.0%■產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌■碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌■產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌■碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌2013年

2018年■腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率耐藥率(%)檢出率(%)2013年*61.0%62.8%8.0%在腸桿菌科細菌感染中的作用在鮑曼不動桿菌感染中的作用在銅綠假單胞菌感染中的作用在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用在常見革蘭陽性菌感染中的作用肺炎腹腔感染血流感染尿路感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染粒缺伴發(fā)熱對常見臨床細菌

感染的治療作用酶抑制劑復(fù)方制劑在臨床的應(yīng)用在常見臨床感染部位

抗感染治療中的作用新版共識：改進了酶抑制劑復(fù)方制劑的臨床應(yīng)用推薦中華醫(yī)學(xué)雜志.2020;100(10):738-747.細菌鏈球菌屬甲氧西林敏感金黃色

葡萄球菌糞腸球菌屎腸球菌卡他莫拉菌

流感嗜血桿菌

大腸埃希菌克雷伯菌屬氨芐西林/阿莫西林/替卡西林/哌拉西林/頭孢哌酮舒頭孢他啶/阿頭孢洛扎/他美羅培南/法

舒巴坦克拉維酸克拉維酸他唑巴坦

巴坦

維巴坦

唑巴坦

硼巴坦亞胺培南-

西司他丁/

雷利巴坦十十十十十十十十十十十十十++十十十十十十十十十十十十+十十十十十十十十十十十十十++十十十十十十十十十++十十十十十十十++十十十十十+十十十十十十十十十十十十十十++十十十十十十十十十十十十十十十+++十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十++十十十十十十十十十腸桿菌屬銅綠假單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌

不動桿菌屬作用強度：+++很強作用，++:較強作用，+:有作用，-:無作用中華醫(yī)學(xué)雜志.2020;100(10):738-747.常見β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌作用35.0%29.6%30.0%25.7%25.0%20.0%15.6%14.5%15.0%10.0%5.0%0.0%耐藥率低、敏感性好1,2·

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑對腸桿菌科細菌敏感性良好，有較好

臨床療效的是頭孢哌酮/舒巴坦、

哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶/

阿維巴坦等產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌治療的

主要藥物2·

頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/

他唑巴坦是產(chǎn)ESBLs腸桿菌科

細菌治療的主要藥物，用于產(chǎn)

ESBLs

腸桿菌科細菌所致的輕

中度感染·

在沒有繼發(fā)膿毒癥時，可結(jié)合

藥敏結(jié)果選用頭孢哌酮/舒巴

坦、哌拉西林/他唑巴坦進行

治療腸桿菌科細菌對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑耐藥率低，敏感性好2019CHINET:

腸桿菌科細菌對抗菌藥的耐藥率11.2019CHINET中國細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果2..中華醫(yī)學(xué)雜志.2020;100(10):738-747.耐

藥

率

(

%

)32.4%90.0%

80.0%

70.0%

60.0%

50.0%

40.0%

30.0%

20.0%

10.0%

0.0%41.9%40.0%35.0%30.0%25.0%18.3%20.0%12.6%10.0%5.0%0.0%/頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉

維酸可用于嗜麥芽窄食單胞菌敏

感株所致感染的治療2·

對

于病情較重的患者常需要聯(lián)合

治

療

，國內(nèi)多用頭孢哌酮/舒巴坦227.5%23.5%15.4%

16.2%頭孢哌酮與舒巴坦在體外對不

動桿菌屬細菌存在明顯的協(xié)

同

抗菌活性，敏感性優(yōu)于氨芐西

林/舒巴坦2非發(fā)酵菌對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑耐藥率較低·

哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致

感染的重要選擇2不動桿菌屬對抗菌藥的耐藥率1銅綠假單胞菌對抗菌藥

的耐藥率1嗜麥芽窄食單胞菌對抗菌藥

的耐藥率11.2019年CHINET中國細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果.

2.中華醫(yī)學(xué)雜志.2020;100(10):738-747.30.0%25.0%

20.0%

15.0%10.0%5.0%

0.0%46.5%耐藥

率

(%

)耐藥

率

(%

)73.8%69.3%81.3%15.0%45.0%耐藥率(%)肺部感染尿路感染腹腔感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染粒缺伴發(fā)熱血流感染中華醫(yī)學(xué)雜志.2020;100(10):738-747.

PP-SUL-CHN-0364Expiration

Date:2022-4-10β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑廣泛用于臨床不同部位感染患者增加了新研發(fā)的酶抑制劑劑復(fù)方制劑共識推薦由碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

可使用舒巴坦制劑治療病原菌特點·

社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

常見：病原學(xué)為肺炎鏈球菌、

B族鏈球菌、腦膜炎奈瑟球菌、流感嗜血桿菌、李斯特菌

以及厭氧菌(腦膿腫)·

醫(yī)院獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

常見：病原學(xué)為凝固酶陰性葡

萄球菌、金黃色葡萄球菌、鮑

曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和

大腸埃希菌·由碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌

引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可使

用舒巴坦制劑治療指南推薦肺部腹

腔血

流尿路

中樞神經(jīng)粒缺中華醫(yī)學(xué)雜志.2020;100(10):738-747.酶抑制劑復(fù)方制劑的合理應(yīng)用·隨著革蘭陰性菌耐藥形勢日益嚴(yán)峻，應(yīng)適時引

入治療廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的新酶抑制劑

復(fù)方制劑以滿足臨床需要。酶抑制劑復(fù)方制劑

的應(yīng)用需注意：1.嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，應(yīng)主要用于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌株感染或混合感染2.選用主流品種3.酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌活性、藥動學(xué)特性存在差異，應(yīng)根據(jù)患者感染部位、病原體等因

素，選擇合適藥物醫(yī)院采購目錄品種優(yōu)化·我國由于歷史原因，批準(zhǔn)了30余種酶抑制劑

復(fù)方制劑上市，其中許多種配伍、配比和推薦劑量不合理。因此，醫(yī)院在確定采購目錄時，應(yīng)注意選取符合以下標(biāo)準(zhǔn)的主流品種：1.配伍、配比和推薦劑量合理2.抗菌活性、藥動學(xué)特性和安全性優(yōu)

3.循證證據(jù)充分4.被權(quán)威指南推薦的品種新版共識：提出酶抑制劑復(fù)方制劑管理建議中華醫(yī)學(xué)雜志.2020;100(10):738-747.

PP-SUL-CHN-0474

Expiration

Date:2022-南通大學(xué)附屬醫(yī)院AFrILATEDHOsPITALOFWANTOMGUNIVERsiTY提出酶抑制劑復(fù)方制劑管理建議我國臨床分離菌種中G-菌更常見249758株臨床分離菌株主要菌種分布臨床G-

菌分離更常見，其中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌占G-分離比例

的前三位8.67通大附院

110

周

年

慶四麗二零二壹農(nóng)歷辛丑年牛年四CHINET

三級醫(yī)院2019南通大學(xué)附屬醫(yī)院AFFILIATEDHOSPITALOFMANTONCUNIVERsiTY12%9

%-69%-3%-2.54

2.49491.19

1.12

0.95

0.88

0.72

0.7221%19.0518%15%-

14.363.853.079.34

9.08百分比1.28

1.254.1172.790%-05組方后毒理學(xué)試驗表明合劑與單藥相比毒性未顯著增加，臨床研究顯示聯(lián)合后不良反應(yīng)無明顯增加不增加毒性通大附院110周年慶四麗二零二壹農(nóng)歷辛丑年牛年四適當(dāng)配比03在已上市基礎(chǔ)上增加新配比

品種，必須有充足依據(jù)說明

現(xiàn)有配比不能完全滿足臨床

需要提出酶抑制劑復(fù)方制劑管理建議明確酶抑制劑復(fù)合制劑的組成原則闡明β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對不同

β-內(nèi)酰胺酶有不同抑制活性，

其抑酶譜及保護β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物不被細菌產(chǎn)生的滅活酶

水解的強度藥代動力學(xué)特征基本吻合，

如消除半衰期相近和分布相

似，兩者在體內(nèi)有效濃度能

共同維持足夠作用時間，以

發(fā)揮更好協(xié)同殺菌效果，滿

意的T>MIC組方中β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

可有效抑制該β-內(nèi)酰胺酶

組合后恢復(fù)β-內(nèi)酰胺類抗

菌藥物對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細

菌的抗菌活性藥代相似中華醫(yī)學(xué)雜志.2020;100(10):738-747.南通大學(xué)附屬醫(yī)院AFFILIATEDHOSPITALOFMANTONCUNIVERsiTY明確抑酶譜確?；钚?20104美洛西林舒巴坦目錄中頭孢哌酮他唑巴坦不在目錄頭孢噻肟舒巴坦不在目錄頭孢曲松他唑巴坦不在目錄哌拉西林舒巴坦無限制提出酶抑制劑復(fù)方制劑管理建議2019新醫(yī)保目錄調(diào)出和增加限制的酶抑制劑復(fù)合制劑以增強藥物管理限有明確藥

敏試驗證據(jù)

或重癥感染

的患者變化調(diào)出目錄增加限制藥品名稱阿莫西林舒巴坦2017年版2017年版目錄中1.國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2017年版).

2.國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2019年版).提出酶抑制劑復(fù)方制劑管理建議藥代參數(shù)相差較大的，不宜配伍組合使用頭孢曲松和舒巴坦兩活性成分半衰期差別較大，無法有效發(fā)揮協(xié)同抗菌效果非同步消除模型半衰期(小時)頭孢曲松6.62舒巴坦1.64·

由于舒巴坦快速消除，細菌恢復(fù)對頭孢

曲松的耐藥性，頭孢曲松無法再維持后

期抗菌效果E.col

EC-1中國感染與化療雜志.2011;11:(3):213-8.·

通過體外藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)

研究，確定頭孢曲松

一舒巴坦(4:1)對產(chǎn)超廣譜B內(nèi)

酰胺酶(ESBL)

腸桿菌科細菌作

用特點，評價其組方的合理性對大腸埃希菌EC-1,

頭孢曲松-舒巴

坦給藥1h后菌落計數(shù)下降3～4logs,4

h后細菌開始生長*銅綠假單胞菌及嗜麥芽窄食單胞菌

對頭孢噻肟(CTX)

為天然耐藥1#有研究顯示：1998-2010年，頭

孢噻肟對鮑曼不動桿菌的耐藥率由

28.6%升高為97.3%2·各配比CTX/SBT及CTX

對銅綠假單

胞菌抗菌活性均較差，MIC?o>256mg/L3·

舒巴坦(SBT)

的加入僅提高了少

部分鮑曼不動桿菌的敏感性，無顯

著改變3·利用不同的統(tǒng)計方法，研究1998-2010年13年間抗菌藥的使用與鮑曼不動桿菌的耐藥性水平變化之間的相關(guān)關(guān)系2·

采用平皿二倍稀釋法測定頭孢噻肟/舒巴坦對180株臨床分離菌

的最低抑菌濃度(MIC),

研究不同配比的頭孢噻肟/舒巴坦及頭

孢噻肟單劑對臨床分離菌體外抗菌作用3細

菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌濃度梯度抗菌藥物248

16

32

64128

256

>256CTX

3

4218CTX/SBT(1:1)1

3

1

2

26384CTX/SBT(2:1)221234106CTX/SBT(4:1)

1

3

23

329

7CTX/SBT(8:1)121223109CTX

34617CTX/SBT(1:1)51312CTX/SBT(2:1)

10

18

2CTX/SBT(4:1)

4

14

12CTX/SBT(8:1)

66

18MIC(mg-L-1)敏感率1016.613.313.31000000MICs>25664256256256>256326464128MIC?0>256>256>256>256>256>2566464128128提出酶抑制劑復(fù)方制劑管理建議聯(lián)合抗菌活性不具顯著優(yōu)勢的，不宜配伍使用

革蘭陰性菌藥敏試驗抗菌藥物頭孢噻肟腸桿菌科細菌十銅綠假單胞菌*鮑曼不動桿菌#十嗜麥芽窄食

單胞菌+:代表推薦檢測該抗菌藥物敏感性；

-:代表該藥物對此菌種沒有抗菌活性，不推薦進行檢測頭孢噻肟和頭孢噻肟/舒巴坦對臨床分離細菌的抗菌活性1.中國感染與化療雜志.2017;17(1):82-2.

2.中國執(zhí)業(yè)藥師.2011;8(6):33-8.3.中國藥師.2012;15(8):1113-6.■頭孢哌酮/舒巴坦■哌拉西林/舒巴坦2561286432168產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌一項研究收集471株臨床分離產(chǎn)酶菌，以瓊脂平皿兩倍稀釋法測定哌拉西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、對這些菌株的MIC,旨在比較復(fù)方β

-

內(nèi)酰胺類抗菌藥物對臨床常

見產(chǎn)酶菌的體外抗菌活性。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2001;11(4):303-305.提出酶抑制劑復(fù)方制劑管理建議產(chǎn)酶耐藥菌對其MIC

高的，不宜配伍使用0.1252產(chǎn)ESBLs

產(chǎn)ESBLs嗜麥芽窄食單胞菌

流感嗜血桿菌抗菌藥物對菌株的MC比較(MIC90稀釋倍數(shù)情況)產(chǎn)ESBLs銅綠假單胞菌產(chǎn)ESBLs產(chǎn)氣腸桿菌產(chǎn)ESBLs陰溝腸桿菌產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs

不動桿菌256256128128128161616100%■產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌

■產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌90%80%70%55.6%60%50%31.9%30%20%10%0%頭孢曲松/他唑巴坦

頭孢噻肟/他唑巴坦共收集到2166株腸桿菌科細菌，用MH

培養(yǎng)基35℃孵育16-20h。

比較不同內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑對這些腸桿菌科細菌的抗

菌活性。中國臨床藥理學(xué)雜志.2015;31(11):916-20.提出酶抑制劑復(fù)方制劑管理建議產(chǎn)酶耐藥菌對其耐藥率高的，不宜配伍使用產(chǎn)ESBLs耐藥率55.8%64.6%40%藥物劑量(g)及用法血峰濃度(μg/ml)清除半衰期(h)蛋白結(jié)合率(%)原型藥物尿排出率(%)氨芐西林/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉維酸阿

莫西林/克拉維酸頭孢哌酮/舒巴坦頭孢他啶/阿維巴坦頭孢洛扎他唑巴坦(患者)

2/1.iv青霉素類組合含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑0.070.1,Iv1/0.2,iv1/1,iv頭孢菌素類組合含

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑2/1,iv

1

h109~150/44~88298/34324/8.032.2/10.5105.4/28.5236.8/130.264.2/19.090.4/14.665.7/17.8105/26.41/10.7~1.2/0.7~1.21.1/1.1

1.07/1.120.9/0.91.7/12.76/2.713~4