抗惡性腫瘤藥

抗惡性腫瘤藥一、概述腫瘤治療惡性腫瘤的三大主要手段包括外科手術、放射治療和化學治療（簡稱化療）?；煆娬{(diào)全身性治療而有別于適合局部性腫瘤治療的外科手術和放射治療?；熯m應證：（1）造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病；多發(fā)性骨髓瘤；晚期惡性淋巴瘤；非洲淋巴瘤（全身擴散）；（2）某些化療效果較好的實體瘤：皮膚癌絨癌；睪丸癌，小細胞肺癌等。（3）實體瘤手術或放療后的鞏固治療，或有復發(fā)和播散者；（4）實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術或放療者。二、抗惡性腫瘤藥的作用機制

1．細胞生物學機制幾乎所有的腫瘤細胞都具有一個共同的特點，即與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關的基因被關閉或抑制，從而使腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體約束的無限增殖狀態(tài)。從細胞生物學角度，誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或者導致腫瘤細胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用。2．生化作用機制（1）影響核酸的生物合成：①阻止葉酸輔酶形成；②阻止嘌呤類核苷酸形成；③阻止嘧啶類核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）直接破壞DNA結(jié)構(gòu)并阻止其復制（3）干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成（4）影響蛋白質(zhì)合成與功能：影響紡錘絲形成；干擾核蛋白體功能；干擾氨基酸供應；（5）影響體內(nèi)激素平衡。3、根據(jù)藥物對細胞增殖動力學的影響又可分為：①周期非特異性藥物，主要殺滅增殖細胞群中各期細胞，如烷化劑；②周期特異性藥物，僅對增殖周期中的某一期有較強的作用，如抑制核酸合成的藥對S期作用顯著，長春堿等作用于M期。腫瘤化療主要存在兩大障礙：（1）抗惡性腫瘤藥物的毒性反應；（2）腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性。三、抗惡性腫瘤藥的不良反應

（1）近期毒性：共有的毒性反應：①骨髓抑制：除激素類、博萊霉素和L-門冬酰胺酶外，大多數(shù)抗惡性腫瘤藥物均有不同程度的骨髓抑制；②免疫力下降；③消化道反應：惡心和嘔吐；④脫發(fā)；肝腎損害、致畸胎等。特有的毒性反應：①心臟毒性：多柔比星；②呼吸系統(tǒng)毒性：博萊霉素和折消安可引起肺纖維化；③肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類；④腎和膀胱毒性：CTX、順鉑；⑤神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇；⑥過敏反應：L-門冬酰胺酶、博萊霉素、紫杉醇。（2）遠期毒性：①第二原發(fā)惡性腫瘤；②不育和致畸。四、耐藥性機制天然耐藥性（naturalresistance）：對藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細胞一般對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。獲得性耐藥性（acquiredresistance）：有的腫瘤細胞對于原來敏感的藥物，治療一段時間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）或稱多向耐藥性（pleiotropicdrugresistance）：是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。措施：聯(lián)合用藥五、聯(lián)合應用抗惡性腫瘤藥的原則

（1）從細胞增殖動力學考慮：①招募（recruitment）作用：序貫應用細胞周期非特異性藥物和細胞周期特異性藥物；②同步化（synchronization）作用：序貫應用細胞周期特異性藥物；（2）從藥物作用機制考慮：MTX+6-MP；（3）從藥物毒性考慮：減少毒性的重疊，降低藥物的毒性；（4）從藥物的抗瘤譜考慮

六、常用抗惡性腫瘤藥物

（1）烷化劑：氮芥類、乙烯亞胺類、亞硝脲類、甲烷磺酸酯類等。（2）抗代謝藥：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等。（3）抗腫瘤抗生素：蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素、博萊霉素類、放線菌素類等。（4）抗腫瘤植物藥：長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類、三尖杉生物堿類、鬼臼毒素衍生物類。（5）激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗藥。（6）雜類：鉑類配合物和酶等。1．影響核酸生物合成的藥物為細胞周期特異性藥物，主要作用于S期。（2抗代謝藥）

（1）5-氟尿嘧啶（5-FU）：抑制脫氧胸苷酸合成酶，影響DNA合成。也能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成。對多種腫瘤有效，特別對消化道癌癥和乳腺癌療效較好。（2）6-巰基嘌呤（6-MP）：干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成。對兒童急性淋巴性白血病療效好，大劑量治療絨毛上皮癌有效。（3）甲氨蝶呤（MTX）：抑制二氫葉酸還原酶，阻止脫氧胸苷酸合成，影響DNA合成。也可阻止嘌呤核苷酸合成而干擾RNA和蛋白質(zhì)合成。用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。（4）阿糖胞苷（Ara-C）：抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。也可摻入DNA中干擾其復制，使細胞死亡。是治療成人急性粒細胞或單核細胞白血病的有效藥物。（5）羥基脲（HU）：抑制核苷酸還原酶，阻止DNA合成。對慢性粒細胞白血病、黑色素瘤有效。腎功能不良者慎用。

2．破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物為細胞周期非特異性藥物。（1、3-、4、5-）

（1）烷化劑：具有活潑的烷化基團，能與DNA或蛋白質(zhì)的某些基團起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂；還可使核堿配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害。1）環(huán)磷酰胺：在腫瘤細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱柞０返?，與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細胞的生長繁殖。抗瘤譜較廣，對惡性淋巴瘤、急性淋巴性白血病等療效好。還可作為免疫抑制藥。其代謝產(chǎn)物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可引起化學性膀胱炎如血尿和蛋白尿。2）噻替派（TSPA）：與DNA的堿基結(jié)合，抑制瘤細胞分裂?？沽鲎V廣，用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等。抑制骨髓。3）白消安：在體內(nèi)解離后起烷化作用。對慢性粒細胞白血病療效顯著。易引起骨髓抑制，偶見肺纖維化。4）亞硝脲類：脂溶性高，易透過血腦屏障，可治療腦瘤、黑色素瘤等。常見骨髓抑制、消化道反應，偶有肝腎毒性。卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀屬之。

（2）抗生素類

1）絲裂霉素C（MMC）：與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復制，或使部分DNA斷裂?？沽鲎V廣，可與博來霉素、長春新堿治療宮頸癌；與多柔比星、5-FU治療胃癌、肺癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等。可致明顯的骨髓抑制，胃腸反應，偶見心臟毒性。2）博來霉素（BLM）：在腺嘌呤-胸腺嘌呤配對處與DNA結(jié)合，使DNA斷裂，阻止DNA復制。用于鱗狀上皮癌、淋巴瘤和睪丸癌?？芍逻^敏性休克，最嚴重不良反應為肺纖維化。（3）金屬化合物順鉑（DDP）與卡鉑：順鉑可與DNA上的尿嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶形成交叉聯(lián)結(jié)破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能?？沽鲎V廣，對睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等實體瘤有效?？芍孪婪磻?、骨髓抑制、聽力減退。卡鉑的抗癌作用與順鉑相似，毒性較低，但仍可致骨髓抑制。（4）喜樹堿類喜樹堿和羥喜樹堿干擾DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，破壞DNA結(jié)構(gòu)，抑制DNA合成，主要作用于S期。前者由尿排泄，用于胃腸癌、絨癌、粒細胞白血?。缓笳哂纱蟊闩判?，治療原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。不良反應有胃腸反應、骨髓抑制、血尿。但羥喜樹堿較輕。3、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物為細胞周期非特異性藥。（3-）

（1）放線菌素D：嵌入DNA堿基對間鳥嘌呤和胞嘧啶間，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA合成?？沽鲎V較窄，對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、淋巴瘤、腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細胞瘤的療效較好。（2）柔紅霉素：與DNA堿基對結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄過程，抑制DNA復制和RNA合成，治急性淋巴性白血病、急性粒細胞白血病?？梢种乒撬?，心臟毒性大。（3）多柔比星（阿霉素，ADM）：作用機制同柔紅霉素，屬周期非特異性藥?？沽鲎V廣；不良反應同紅霉素但心臟毒性輕。（4）普卡霉素：抗瘤機制同柔紅霉素，還有抗甲狀旁腺作用，用于睪丸胚胎瘤，并可糾正癌所致的血鈣過高?？芍聬盒膰I吐，血小板減少、粒細胞減少、肝腎毒性。4、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（5-、）

（1）長春堿類：為作用于M期的藥，主要有長春堿（VLB）和長春新堿（VCR）。它們可干擾紡錘絲微管蛋白合成，使細胞有絲分裂停止于中期。VLB主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌，對淋巴瘤類也有效，但對骨髓抑制明顯。VCR對小兒急性淋巴細胞白血病療效較好，與其他抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)癥狀。（2）鬼臼毒素及依托泊苷（VP16）：鬼臼毒素破壞紡錘絲的形成，抑制有絲分裂。VP16干擾DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，使DNA斷裂。臨床上常與順鉑聯(lián)合用于治療睪丸腫瘤、肺小細胞癌。也用于淋巴瘤治療?？芍挛改c道反應、骨髓抑制，肝毒性。（3）紫杉醇促進微管蛋白聚合并抑制其分解，影響紡錘體功能而抑制瘤細胞有絲分裂，適于轉(zhuǎn)移性卵巢癌對食道癌、肺癌也有效。有骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變。（4）三尖杉酯堿：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂。對急性粒細胞白血病療效好，對急性單核細胞白血病也有效。可引起心肌損害。（5）L-門冬酰胺酶：可水解血清門冬酰胺而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺而生長受抑。主要用于急性淋巴細胞白血病?？捎械偷鞍籽Y及出血。5、激素類無一般抗腫瘤藥的不良反應

（1）腎上腺皮質(zhì)激素：抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解。對急性淋巴細胞白血病及惡性淋巴瘤的療效較好。對慢性淋巴細胞白血病也有效。（2）雌激素：減少促間質(zhì)細胞激素的分泌，從而減少雄激素的分泌病友抗刺激素作用。用于前列腺癌的治療。還用于絕經(jīng)7年以上伴有