利尿藥和脫水藥

利尿藥和脫水藥

第一節(jié)利尿藥一、利尿藥作用的生理學基礎(chǔ)腎單位：腎小體：腎小球、腎小囊腎小管：近端小管（近曲小管、髓袢降支粗段）細段（髓袢降支細段、髓袢升支細段）遠端小管（髓袢升支粗段、遠曲小管）集合管各種物質(zhì)重吸收部位部位水的重吸收近曲小管65-70%髓袢10%遠曲小管10%集合管10-20%各種物質(zhì)的重吸收全部：G,aa大部：67%水，Na+,K+,Cl-,85%HCO3-部分：硫酸鹽，尿素，尿酸部分：Na+,Cl-，水部分：Na+,HCO3-，水部分：水，鈉鹽，尿素尿形成的過程：濾過、重吸收、再分泌。目前常用的利尿藥就是直接作用于腎小管，減少它對水和電解質(zhì)的重吸收而發(fā)揮利尿作用的。（一）近曲小管：對Na+、水通透原尿中60%-70%的Na+重吸收，60%水。(1)近球小管前半段：Na+的重吸收機制:Na+和葡萄糖/氨基酸同向轉(zhuǎn)運H+-Na+交換水被動重吸收（與體內(nèi)是否缺水無關(guān)）近端小管的前半段

x代表葡萄糖、氨基酸、磷酸鹽和C1-等近端小管重吸收HCO3-的細胞機制HCO3ˉ重吸收80~85%在近球小管重吸收（2）近端小管后半段：

Na+主要與Cl-通過細胞旁路被動重吸收

近端小管的后半段（二）髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部：Na+主動重吸收，對水不易通透30%-35%的Na+重吸收Na+-K+-2Cl－同向轉(zhuǎn)運體，Na＋重吸收是主動轉(zhuǎn)運，Cl-和K+是繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運。高效利尿藥可抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部對NaCl的再吸收，一方面降低腎臟的稀釋功能，另一方面由于髓質(zhì)高滲區(qū)無法維持而降低了腎臟的濃縮功能，引起強大的利尿效應(yīng)。髓袢升支粗段繼發(fā)性主動重吸收Na+、K+和C1-的示意圖Na+K+Ca2+Mg2+（三）遠曲小管和集合管Na+主動重吸收，對水不易通透，存在抗利尿激素時可通透1．遠曲小管近端原尿中10%的Na+重吸收，Na+-Cl－同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)中效利尿藥只抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部對NaCl的再吸收，只降低腎臟的稀釋功能，而不影響腎臟的濃縮功能，產(chǎn)生中度的利尿效應(yīng)。遠曲小管初段2．遠曲小管遠端和集合管閏細胞：主要分泌H+主細胞：重吸收鈉和水，分泌鉀當?shù)蜐B尿液流經(jīng)集合管時,在抗利尿激素的調(diào)節(jié)下,大量的水被重吸收,使尿液濃縮?？稍谌┕掏恼{(diào)節(jié)下進行K+-Na+交換，保Na+排K+留水。低效利尿藥，排Na+留K+利尿。遠曲小管后段和集合管血管升壓素的作用機制示意圖醛固酮作用機制的示意圖(一)高效利尿藥（袢利尿藥）呋塞米（furosemide,速尿），依他尼酸（etacrynicacid,利尿酸），布美他尼(bumetanide)作用部位：髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部作用機制：特異性的競爭K+-Na+-2Cl－同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的Cl－結(jié)合位點，抑制NaCl的重吸收，產(chǎn)生強大的利尿效應(yīng)。抑制

Na+/K+/2Cl-

同向轉(zhuǎn)運體

Na+、K+、Cl-reabsorption

1、髓質(zhì)間液

NaCl

滲透壓

集合管重吸收水

2、尿排Na+、K+、Cl-、水、Ca2+、Mg2+

（K+reabsorption

管腔液＋電位

Ca2+、Mg2+reabsorption

）呋塞米furosemide(速尿,呋喃苯胺酸)體內(nèi)過程：口服：1小時血藥濃度達高峰主要經(jīng)近曲小管有機酸分泌機制分泌，隨尿以原形排泄。吲哚美辛和丙磺舒可競爭有機酸分泌機制，減弱其利尿作用。藥理作用：1.利尿作用快、強、短尿量增加，Cl－、Na+、K+、H+、Mg2+排泄增加。促進K+-Na+，H+-Na+交換2.擴張血管（促進PGs的合成有關(guān)）擴張小動脈，擴張腎血管，增加腎血流量。擴張小靜脈,

增加HF病人全身V容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。臨床應(yīng)用：1.各類嚴重水腫（心、肝、腎)2.急性肺水腫和腦水腫⑴利尿→血容量減少→回心血量減少→心臟前負荷↓⑵擴張小動脈→心臟后負荷↓3.預(yù)防急性腎衰：腎血流量↑、腎小球濾過率↑4.加速毒物排泄：如苯巴比妥、水楊酸類、溴化物等5.急性高血鉀癥高血鈣癥不良反應(yīng)：1.水、電解質(zhì)紊亂低血容量，低血K+、低血Na+、低氯堿血癥、低血鎂；高尿酸血癥、高氮質(zhì)血癥故心衰病人應(yīng)用強心苷時以及易發(fā)生肝昏迷患者，在合并應(yīng)用高效利尿藥時，要特別注意補鉀。2．耳毒性：可能與藥物引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變而損傷耳蝸管基底膜毛細胞有關(guān)，呈劑量依賴性。應(yīng)避免和其他具有耳毒性的藥物合用。依他尼酸最甚，故少用。布美他尼的耳毒性最小。耳毒性、眩暈、耳鳴、聽力↓原因：內(nèi)耳淋巴電解質(zhì)成份改變致耳蝸外毛細胞損傷，微音器變化。3.胃腸道反應(yīng)。肝硬變、肝昏迷、糖尿病、痛風、磺胺過敏及無尿腎衰禁用藥物相互作用：氨基甙類、頭孢霉素增強耳毒性；阿司匹林、雙香豆素、華法令、氯貝丁酯競爭血漿蛋白結(jié)合部位；非甾體抗炎藥消炎痛、減弱其利尿作用（抑制排Na+）；強心苷、糖皮質(zhì)激素合用低血鉀。（二）中效利尿藥

噻嗪類：氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide），作用部位：遠曲小管近端作用機制：抑制遠曲小管Na+/Cl－同向轉(zhuǎn)運

NaCl

reabsorption

尿排Na+、Cl－、水、*K+

藥動學：口服易吸收,口服吸收迅速,1-2小時起效.

肝中不代謝、原形腎排泄。藥理作用：1.利尿：溫和而持久尿量增加，Na+、Cl－、K+、Mg2+排泄增加，但Ca2+排泄減少。抑制H+-Na+交換，促進K+-Na+交換。2.抗尿崩癥⑴排出Na+、Cl-→血漿滲透壓↓→口渴減輕→飲水減少，血容量↓→尿量↓氫氯噻嗪的抗尿崩癥作用是在用藥兩天排除大量NaCl后開始出現(xiàn)。⑵抑制PDE（磷酸二酯酶）→細胞內(nèi)cAMP增加→遠曲小管、集合管對水的通過性↑→重吸收↑、尿量↓3.降壓作用早期：血容量下降；長期：排鈉，降低兒茶酚胺敏感性臨床應(yīng)用：1.水腫：(1)為輕、中度心性水腫的首選藥。與強心苷合用注意補鉀(2)腎性水腫：血容量↓，心輸出量↓，腎小球濾過率↓腎功能不全者慎用(3)肝性水腫：與螺內(nèi)酯合用，易血氨升高，應(yīng)慎用。2.高血壓3.尿崩癥4.高尿鈣癥不良反應(yīng)：低血K+、低血Na+、低血氯、低血鎂；高鈣血癥、高尿酸尿素氮血癥、高氮質(zhì)血癥、高血糖及高血脂：抑制胰島素分泌→血糖↑；升高血脂和LDL，減少HDL肝硬變、肝昏迷、腎衰、AMI、心律失常、糖尿病、痛風禁用。（三）低效利尿藥一、醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯（spironolactone

安體舒通)

螺內(nèi)酯醛固酮作用機制：競爭性拮抗遠曲小管和集合管上皮細胞內(nèi)Ald受體

保K+排Na+水藥理作用：1.利尿作用弱、慢、久2.其利尿作用和體內(nèi)醛固酮的濃度有關(guān)。體內(nèi)Ald水平

時，作用明顯臨床應(yīng)用1.各種與Ald升高有關(guān)的水腫(肝、腎、心）。2.CHF不良反應(yīng)：低鈉血癥、高鉀血癥氨苯蝶啶（triamterene,三氨蝶啶）阿米洛利（amiloride）二者化學結(jié)構(gòu)不同,但作用相似作用機制:直接抑制Na+-K+交換。其利尿作用和體內(nèi)醛固酮的濃度無關(guān)。藥理作用：保K+排Na+利尿，作用較弱，常與噻嗪類合用。不良反應(yīng)：長期應(yīng)用易致高血鉀，氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶。碳酸酐酶分布:眼睛睫狀體上皮細胞、腎臟腎小管上皮細胞、胃粘膜上皮細胞和大腦細胞等.乙酰唑胺:碳酸酐酶（CA）抑制劑藥理作用：1、抑制腎小管上皮細胞中碳酸酐酶的活性

CA

近曲小管上皮細胞H+的產(chǎn)生

H+-Na+交換

Na+、水重吸收

2、抑制眼睫狀體上皮細胞中碳酸酐酶的活性房水的產(chǎn)生

3、抑制大腦細胞中碳酸酐酶的活性腦脊液的產(chǎn)生

。臨床應(yīng)用：1.青光眼(glaucoma)2.高山反應(yīng)中的腦水腫3.癲癇小發(fā)作(epilepsy)利尿效能與藥物作用部位有關(guān)Na+再吸收效能近曲小管60-65%低,why?髓袢升支髓、皮質(zhì)部30-35%高髓袢升支皮質(zhì)部10-15%中遠曲小管和集合管5-10%低

分類藥物尿電解質(zhì)排泄排鈉力作用部位

Na＋K＋

CI－

高效類

+++

+++++

～23％

髓袢升支

呋塞米

粗段髓質(zhì)

和皮質(zhì)部

中效類噻嗪類+++++～8％遠曲小管

（氫氯噻嗪)

低效類螺內(nèi)酯+-+～2％遠曲小管

氨苯喋啶+-+～2％和集合管

利尿藥的臨床應(yīng)用原則合理應(yīng)用利尿藥：消除水腫避免利尿藥所致水鹽電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂第二節(jié)脫水藥

（滲透性利尿藥Osmoticdiuretics）甘露醇（20%mannitol）口服給藥:不吸收，導瀉靜脈給藥（大量）：在體內(nèi)不被代謝，脫水、利尿1．脫水：不易通過毛細血管進入組織，提高血漿滲透壓，發(fā)揮脫水作用。2．利尿①脫水、稀釋血液→循環(huán)血容量↑→腎小球濾過率↑→尿量↑②易經(jīng)腎小球濾過，不易被腎小管重吸收→腎小管腔液滲透壓↑→尿量↑；③抑制髓袢升支對NaCl的重吸收/擴張腎血管，腎髓質(zhì)血流量↑→髓