臨床藥代學(xué)應(yīng)用

藥物(yàowù)代謝動(dòng)力學(xué)臨床應(yīng)用

天津醫(yī)科大學(xué)

婁建石

共一百五十三頁(yè)一、概述

dynamics

藥物機(jī)體

kinetics概念(gàiniàn)：

藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics，PK)是研究藥物及代謝物在體內(nèi)隨時(shí)間變化過(guò)程的學(xué)科，簡(jiǎn)稱(chēng)藥代學(xué)或藥動(dòng)學(xué)。共一百五十三頁(yè)研究對(duì)象:

人體(réntǐ)、動(dòng)物研究特點(diǎn)：

數(shù)學(xué)+藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容：

體內(nèi)過(guò)程、速率過(guò)程共一百五十三頁(yè)體內(nèi)過(guò)程：

吸收(xīshōu)、分布、代謝、排泄(ADME系統(tǒng))速率過(guò)程:

曲線、類(lèi)型、參數(shù)、模型共一百五十三頁(yè)學(xué)習(xí)目的:

新藥研發(fā)

藥物評(píng)價(jià)

合理(hélǐ)用藥共一百五十三頁(yè)二、應(yīng)用(yìngyòng)范圍BA測(cè)定和BE評(píng)價(jià)給藥方案制定治療藥物監(jiān)測(cè)特殊人體藥代動(dòng)力學(xué)群體(qúntǐ)藥代動(dòng)力學(xué)局部藥代動(dòng)力學(xué)中草藥藥代動(dòng)力學(xué)生物制品藥代動(dòng)力學(xué)緩釋劑藥代動(dòng)力學(xué)眼內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)圍產(chǎn)期藥代動(dòng)力學(xué)麻醉藥藥代動(dòng)力學(xué)共一百五十三頁(yè)生物利用(lìyòng)度測(cè)定和生物等效性評(píng)價(jià)共一百五十三頁(yè)

生物利用(lìyòng)度(bioavailability,BA)概念：廣義——指藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的程度(chéngdù)和速度，AUC、Cmax、Tmax、Cmax/Tmax、Cmax/AUC、吸收百分率等狹義——指藥物被機(jī)體實(shí)際利用的程度，F(xiàn)

和F’共一百五十三頁(yè)1.比較(bǐjiào)不同給藥途徑2.比較不同劑型3.比較不同廠家4.比較不同批次生物(shēngwù)利用度測(cè)定的意義：共一百五十三頁(yè)絕對(duì)生物(shēngwù)利用度相對(duì)生物(shēngwù)利用度共一百五十三頁(yè)生物(shēngwù)利用度的測(cè)定方法：1.藥代動(dòng)力學(xué)方法血漿藥物濃度(nóngdù)（單次或多次）尿藥排泄總量（單次或多次）代謝物尿排泄總量（單次或多次）2.藥理效應(yīng)法3.體外法共一百五十三頁(yè)等效(děnɡxiào)性的概念1.化學(xué)等效(děnɡxiào)

(chemicalequivalent)

指主藥成分化學(xué)等同。2.藥劑等效

(pharmaceuticalequivalent)

指主藥成分等同，劑型等同。3.治療等效(therapeuticequivalent)

指臨床療效等同。4.生物等效(bioequivalent)

指生物利用度等同。共一百五十三頁(yè)生物等效性評(píng)價(jià)(píngjià)的方法1.方差分析(analysisofvariance)2.雙-單側(cè)t檢驗(yàn)(jiǎnyàn)

(two-one-sidedttest)3.非對(duì)稱(chēng)置信區(qū)間法(1-2αconfidenceinterval)4.非參數(shù)檢驗(yàn)(nonparametricstest)5.后驗(yàn)概率法(Bayesian)6.對(duì)稱(chēng)性置信區(qū)間法

(Westlake)7.配對(duì)t檢驗(yàn)

(t-pairedtest)8.改良t檢驗(yàn)(HauckandAnderson)9.把握度法(power)共一百五十三頁(yè)18例志愿者單次口服阿司匹林(āsīpǐlín)300mg后的藥時(shí)曲線舉例(jǔlì)共一百五十三頁(yè)

咀嚼片水溶片Cmax28.58±6.7127.28±6.94Tmax

0.79±0.200.85±0.21AUC158.50±71.84147.82±72.26F’101.07±13.5518例志愿者單次口服(kǒufú)阿司匹林300mg后的主要藥代參數(shù)共一百五十三頁(yè)

F檢驗(yàn)(jiǎnyàn)雙-單t檢驗(yàn)1-2α檢驗(yàn)非參數(shù)檢驗(yàn)Cmax

p>0.05p>0.0596.4～113.2Tmax

p>0.05p>0.05p>0.05AUCp>0.05p>0.0599.4～111.618例志愿者單次口服(kǒufú)阿司匹林300mg

后的主要藥代參數(shù)生物等效性評(píng)價(jià)結(jié)論：兩藥生物利用度等效共一百五十三頁(yè)給藥方案(fāngàn)制定共一百五十三頁(yè)1.體內(nèi)藥量或濃度的計(jì)算2.給藥劑量計(jì)算3.給藥間隔計(jì)算4.給藥速度(sùdù)計(jì)算5.給藥時(shí)間計(jì)算共一百五十三頁(yè)

例1：以每小時(shí)150mg的速度(sùdù)靜滴利多卡因，問(wèn)穩(wěn)態(tài)濃度是多少？滴注經(jīng)歷10小時(shí)血藥濃度是多少？（已知t1/2=1.9h,Vd=100L）1.體內(nèi)(tǐnèi)藥量或濃度的計(jì)算共一百五十三頁(yè)

例2：某藥口服液在體內(nèi)為一房室模型(móxíng)，已知Ka=1/h，Ke=0.1/h，Vd=30L，現(xiàn)每隔8h服藥0.5g，求第七次服藥后的血藥濃度。共一百五十三頁(yè)2.給藥劑(yàojì)量計(jì)算

例1：病人(bìngrén)體重70kg,F=0.85,Vd=140L,t1/2=3.5h,τ=6h,CSS=0.4μg/ml,問(wèn)D=?共一百五十三頁(yè)

例2：已知某藥Ka=1/h，Ke=0.1/h，Vd=10L，F(xiàn)=0.8，CSS=2.2ug/ml，臨床(línchuánɡ)按每日3次，每次30mg給藥，問(wèn)首次劑量是多少？共一百五十三頁(yè)3.給藥間隔(jiàngé)計(jì)算

例1：給體重70kg的患者服用普魯卡因酰胺膠囊500mg，若使CSS=4ug/ml，給藥間隔(jiàngé)多少為宜？（F=0.85,t1/2=3.5h,Vd=2L/kg）共一百五十三頁(yè)4.給藥速度(sùdù)計(jì)算

例1：肝素對(duì)某患靜脈血栓的病人的t1/2=0.83h,理想的CSS為0.3U/ml,Vd=4.5L,問(wèn)應(yīng)取最佳(zuìjiā)滴速為多少？共一百五十三頁(yè)5.給藥時(shí)間(shíjiān)計(jì)算

例1：普魯卡因酰胺治療所需的濃度為4~8μg/ml，已知Vd=2L/kg,t1/2=3.5h,對(duì)體重(tǐzhòng)50kg的病人以20mg/min速度滴注,問(wèn)至少滴注多長(zhǎng)時(shí)間？不宜超過(guò)多長(zhǎng)時(shí)間？共一百五十三頁(yè)治療(zhìliáo)藥物監(jiān)測(cè)（TDM）共一百五十三頁(yè)概念：通過(guò)測(cè)定血藥濃度探討其與療效(liáoxiào)和毒性反應(yīng)的關(guān)系，以藥代學(xué)原理為指導(dǎo)，為臨床制定和調(diào)整個(gè)體化給藥方案提供依據(jù)。特點(diǎn)：臨床藥代學(xué)+分析技術(shù)目的：安全、有效、合理共一百五十三頁(yè)1.安全范圍窄、治療指數(shù)(zhǐshù)低、毒性較大的藥物2.非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物3.有相互影響的聯(lián)合藥物4.藥效和血藥濃度不平行的藥物5.個(gè)體差異較大的藥物6.長(zhǎng)期用藥7.療效不佳時(shí)8.診斷和處理藥物出現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí)9.新生兒和嬰幼兒、老年人10.嚴(yán)重胃腸道、心、肝、腎等疾病影響藥物療效的TDM的指征：共一百五十三頁(yè)類(lèi)別藥名強(qiáng)心甙類(lèi):洋地黃毒甙、地高辛抗心律失常(xīnlǜshīchánɡ)藥:全部抗癲癇藥:全部抗抑郁藥:三環(huán)類(lèi)抗躁狂癥藥:碳酸鋰抗風(fēng)濕藥:阿斯匹林、水楊酸、保泰松抗喘藥:茶堿類(lèi)抗凝血藥：香豆素類(lèi)抗腫瘤藥:全部抗感染:氨基糖苷類(lèi)、氯霉素、萬(wàn)古霉素抗結(jié)核藥:異煙肼免疫抑制劑：環(huán)孢素TDM的藥物(yàowù)類(lèi)別共一百五十三頁(yè)血液：血清、血漿(xuèjiāng)、全血尿液唾液膽汁腦脊液其它：乳汁、汗液、淚液、 羊水、腹水等TDM采集體液樣品(yàngpǐn)種類(lèi)：共一百五十三頁(yè)TDM測(cè)定方法：

質(zhì)譜法：MS-GC、MS-LC

色譜法：HPLC、GC

光譜法：UV、FSPM

免疫(miǎnyì)法：FIA、FPIA、

RIA、IRA、

ELISA共一百五十三頁(yè)TDM常用(chánɡyònɡ)計(jì)算方法：1.單純(dānchún)集合法（naivepooleddata,NPD）2.標(biāo)準(zhǔn)二步法（standardtwo-stage,STS）3.一點(diǎn)法（one-pointmethod）4.重復(fù)一點(diǎn)法(repeatedone-pointmethod)共一百五十三頁(yè)1.單純(dānchún)集合法（naivepooleddata,NPD）

將所有個(gè)體的原始數(shù)據(jù)合并取均數(shù)，共同對(duì)模型擬合曲線，得出樣本(yàngběn)的藥代參數(shù)。共一百五十三頁(yè)2.標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)二步法（standardtwo-stage,STS）

先將個(gè)體血藥濃度數(shù)據(jù)對(duì)模型擬合曲線，求出個(gè)體藥代參數(shù)，再求出藥代參數(shù)的均值和標(biāo)準(zhǔn)差作為(zuòwéi)樣本的藥代參數(shù)。共一百五十三頁(yè)3.穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)(yīdiǎn)法（CSSone-pointmethod）

在一次服藥后的消除相取樣或多次服藥后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)在峰、谷或1.44×t1/2÷τ時(shí)取樣，假設(shè)(jiǎshè)劑量與血藥濃度呈線性關(guān)系，則：共一百五十三頁(yè)4.重復(fù)(chóngfù)一點(diǎn)法(repeatedone-pointmethod)

每次服藥(fúyào)后在一點(diǎn)法取樣時(shí)間點(diǎn)上重復(fù)取樣，見(jiàn)下圖t1t2C1C2C2-C1共一百五十三頁(yè)取對(duì)數(shù)(duìshù)后整理得：求出Ke’后代(hòudài)入濃度公式，求出Css(min),即可得到調(diào)整劑量。共一百五十三頁(yè)5.飽和狀態(tài)時(shí)

當(dāng)劑量與血藥濃度不符合線性，即不呈比例(bǐlì)時(shí)應(yīng)采用米氏模型的方程式：共一百五十三頁(yè)應(yīng)給予(jǐyǔ)兩次不同劑量分別測(cè)得C（SS）1

和C（SS）2，才能求出Km

和Vm,再算出調(diào)整劑量D。共一百五十三頁(yè)重要器官(qìguān)疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)共一百五十三頁(yè)腎臟功能不良(bùliáng)肝臟功能不良心力衰竭血漿蛋白減少消化道疾病共一百五十三頁(yè)

腎臟(shènzàng)功能不良對(duì)吸收的影響：由于腎衰患者的惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道功能(gōngnéng)紊亂所導(dǎo)致。如弱酸性藥和弱堿性藥。電解質(zhì)和胃腸運(yùn)動(dòng)紊亂可以影響口服藥物的吸收。酸血癥和微循環(huán)灌注不良可以影響肌注或皮下注射藥物的吸收。如phenytoin和Benzodiazepines藥物。共一百五十三頁(yè)

腎臟功能(gōngnéng)不良對(duì)分布的影響：由于腎衰患者電解質(zhì)紊亂和蛋白質(zhì)丟失(diūsī)所導(dǎo)致。電解質(zhì)紊亂可以影響藥物的分布。如弱酸性藥物水楊酸和苯巴比妥易分布到中樞，弱堿性藥物難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。蛋白質(zhì)丟失可以影響高血漿蛋白結(jié)合藥物，使游離藥物濃度增加。脂肪的丟失可以使脂溶性藥物的分布容積減小，水溶性藥物分布容積增大。如硫噴妥的麻醉劑量減少。共一百五十三頁(yè)

腎臟(shènzàng)功能不良對(duì)排泄的影響：由于(yóuyú)腎衰患者的腎濾過(guò)、分泌和重吸收改變所導(dǎo)致。經(jīng)濾過(guò)排泄的藥物由于有效腎單位減少而t1/2延長(zhǎng)。經(jīng)分泌排泄的藥物由于提內(nèi)有機(jī)酸的堆積而阻礙了藥物排泄。有機(jī)酸利尿劑需加大劑量才能到達(dá)作用部位。當(dāng)腎衰患者處于多尿和少尿期時(shí)可影響藥物的排泄。共一百五十三頁(yè)分類(lèi) 藥物青霉素類(lèi) 氨芐西林(xīlín)、羧芐西林(xīlín)、羧氨芐西林(xīlín)、替卡西林(xīlín)頭孢菌素類(lèi) 頭孢氨芐、頭孢地嗪、頭孢唑肟、頭孢唑啉、頭孢他啶氨基糖苷類(lèi) 鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、……氟喹諾酮類(lèi) 環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、……其他抗菌藥 四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、多粘菌素B、多粘菌素E、TMP抗病毒藥 金剛烷胺、阿昔洛韋抗寄生蟲(chóng)藥 氯喹、乙胺嘧啶心血管類(lèi)藥 地高辛、可樂(lè)定、依那普利、異丙吡胺、普魯卡因胺利尿藥 呋塞米、布美他尼、氯噻酮、氫氯噻嗪胃酸抑制藥 西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁其他類(lèi)藥 甲氨蝶呤、氟胞嘧啶、阿替洛爾、……主要由腎臟(shènzàng)排泄的藥物共一百五十三頁(yè)不同(bùtónɡ)程度腎功能障礙時(shí)頭孢匹羅的血藥濃度曲線CLcr=4.1ml/minCLcr=10.5ml/minCLcr=30.5ml/minCLcr=78.22ml/min共一百五十三頁(yè)

血尿素氮 血清肌酐 肌酐清除率腎功能 mmol/L(mg/dl)

μmol/L(mg/dl)

ml/min正常 3.2~5.4(9~15) 88~113(1~1.5) 90~120輕度(qīnɡdù)不良 7.1~12.5(20~35) 133~177(1.52.5)41~80中度不良 12.8~21.4(36~60) 177~442(2.5~5)10~40重度不良 >21.4(60) >442(5)<10腎功能不良(bùliáng)的分級(jí)共一百五十三頁(yè)

肌酐清除率(ml/min)人血清肌酐(mg/dl)血清肌酐(μmol/L)成人男性 成人女性(nǚxìng)

兒童(1~20歲) 成人和兒童(értóng)血漿肌酐清除率計(jì)算公式共一百五十三頁(yè)腎功能不良(bùliáng)者給藥方案調(diào)整有3種情況無(wú)需調(diào)整給藥方案：患者的腎功能是正常人的70%或以上。原型藥物(yàowù)的腎排泄分?jǐn)?shù)<0.4。經(jīng)腎排泄的代謝物無(wú)活性。共一百五十三頁(yè)腎功能不良(bùliáng)者給藥方案調(diào)整可采用3種方式(fāngshì)調(diào)整給藥方案：劑量不變，延長(zhǎng)給藥間隔。給藥間隔不變，減少劑量。同時(shí)延長(zhǎng)給藥間隔和減少劑量。共一百五十三頁(yè)根據(jù)病人血漿(xuèjiāng)肌酐清除率調(diào)整D或τ共一百五十三頁(yè)有人比較了腎衰患者(CLcr<30ml/min)采用幾種不同的頭孢地嗪給藥方案。正常者每次1.0g，12h給藥1次。腎衰者t1/2為正常(zhèngcháng)的3倍。結(jié)果見(jiàn)表。

舉例(jǔlì)共一百五十三頁(yè)

劑量 間隔 峰谷范圍(fànwéi) 平均Css 達(dá)穩(wěn)時(shí)間分組 (g) (h) (μg/ml) (μg/ml) (h)

正常者 1.0 12 131.27~4.10 63.85 26.3

腎衰者 1.0 12 220.01~60.02 139.47 78.8 1.0 36 140.15~6.80 68.41 78.8 0.33 12 127.28~5.10 62.19 78.8兩組不同給藥方案頭孢地嗪體內(nèi)藥物(yàowù)濃度共一百五十三頁(yè)

肝臟功能(gōngnéng)不良肝病的種類(lèi)包括肝炎、肝硬化、膽汁淤積癥、肝臟腫瘤(zhǒngliú)等。由于肝臟的代償功能比較強(qiáng)，只要不明顯影響藥物代謝，無(wú)需調(diào)整給藥方案，只有明顯影響時(shí)才調(diào)整。共一百五十三頁(yè)

肝臟(gānzàng)功能不良對(duì)吸收的影響：肝硬化患者的肝細(xì)胞功能下降和門(mén)脈循環(huán)改變所導(dǎo)致。有明顯首過(guò)效應(yīng)的藥物(yàowù)其口服生物利用度明顯增加。普萘洛爾、嗎啡、哌替啶、甲基多巴、丙米嗪、阿司匹林、利多卡因、替米沙坦。共一百五十三頁(yè)肝功能不良(bùliáng)時(shí)對(duì)替米沙坦血藥濃度曲線的影響—■—肝功能不良(bùliáng)者—□—健康志愿者共一百五十三頁(yè)

肝臟(gānzàng)功能不良對(duì)分布的影響：由于肝病患者蛋白質(zhì)合成減少所致。蛋白質(zhì)合成減少可以影響高血漿蛋白結(jié)合藥物，使游離(yóulí)藥物濃度增加。Vd增大，總血藥濃度降低。如奎尼丁增加3倍，保泰松增加4倍。肝硬化伴腹水時(shí)部分藥物分布到腹水中而延長(zhǎng)藥物t1/2。共一百五十三頁(yè)

肝臟功能(gōngnéng)不良對(duì)代謝的影響：由于肝藥酶活性改變所導(dǎo)致。某些肝藥酶依賴(lài)性藥物的代謝速率減慢。如培氟沙星的t1/2由正常人的11h，延長(zhǎng)至46.3±42.5h。某些肝血流依賴(lài)性藥物的提取比率減少，代謝速率減慢。如普萘洛爾、硝苯地平等。由膽汁排泄時(shí)也可延長(zhǎng)。如頭孢匹胺，正常(zhèngcháng)時(shí)膽汁排泄率為8.2%~40.6%，肝功能輕度不良時(shí)為26.7%，重度不良時(shí)為0.18%~2.5%。共一百五十三頁(yè)肝臟對(duì)藥物(yàowù)的消除肝血流依賴(lài)：即Clint>Qh，高提取率(>0.7)，隨肝血流量的改變而改變，有首過(guò)消除現(xiàn)象。如硝酸甘油、普萘洛爾等。

肝藥酶依賴(lài)：即Qh>Clint，低提取率(<0.3)，隨肝藥酶活性改變而改變，有代謝(dàixiè)飽和現(xiàn)象。如地西泮、苯巴比妥等。共一百五十三頁(yè)肝臟對(duì)藥物(yàowù)的消除肝清除率CLh=肝血流量Qh×肝提取(tíqǔ)率ER，即:肝清除率是一混合參數(shù)，真正的參數(shù)是肝內(nèi)在清除率CLint。CLh與CLint的關(guān)系是：影響CLh的因素是Qh,Clint和有利藥物分?jǐn)?shù)

fub。共一百五十三頁(yè)肝功能不良對(duì)藥物(yàowù)代謝影響的環(huán)節(jié)肝臟的血流供應(yīng)。肝臟的蛋白合成。肝藥酶的活性。其他：有效肝細(xì)胞數(shù)、膽汁(dǎnzhī)分泌、藥物吸收等共一百五十三頁(yè)分類(lèi) 藥物 措施全麻藥(máyào) 氯乙烷 換藥鎮(zhèn)靜藥 benzodiazepines 奧沙西泮抗精神失常藥 氯丙嗪 慎用抗抑郁藥 丙米嗪類(lèi) 慎用抗驚厥藥 苯妥英、苯巴比妥 慎用鎮(zhèn)痛藥 嗎啡、哌替啶 慎用解熱鎮(zhèn)痛藥 水楊酸、阿司匹林、撲熱息痛、保泰松 慎用降血糖藥 甲苯磺丁脲 慎用抗甲狀腺藥 丙基硫氧嘧啶 慎用抗生素 氯霉素、四環(huán)素類(lèi) 換藥抗結(jié)核藥 利福平、異煙肼 換藥強(qiáng)心藥 地高辛 換藥抗癌藥 巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、阿糖孢苷 減量或 甲氨蝶呤、氟胞嘧啶 換藥肝功能不良(bùliáng)時(shí)的用藥共一百五十三頁(yè)肝功能不良(bùliáng)時(shí)的給藥方案調(diào)整到目前為止，還沒(méi)有一種“金指標(biāo)”能定量地衡量肝臟的藥物代謝能力變化。目前能夠應(yīng)用的方法有兩種：一是利用分子生物學(xué)技術(shù)，檢驗(yàn)受試者白細(xì)胞快慢代謝類(lèi)型的基因序列(xùliè)；二是使用探針?biāo)幬镩g接衡量肝藥酶的代謝能力。共一百五十三頁(yè)

“cocktail”探針(tànzhēn)藥物法肝微粒體孵化(fūhuà)法體外肝臟組織切片法基因重組P450酶系肝細(xì)胞培養(yǎng)法基因分型法探針?biāo)幬锓▎我惶结標(biāo)幬锓w內(nèi)CYP活性測(cè)定方法共一百五十三頁(yè)基因(jīyīn)分型法探針(tànzhēn)藥物法CYP活性測(cè)定方法只能定性，不能定量CYP在疾病狀態(tài)下不適宜能定量CYP只能一對(duì)一共一百五十三頁(yè)P(yáng)-450 探針?biāo)?誘導(dǎo)藥 抑制(yìzhì)藥CYP1A2 咖啡因 奧美拉唑 非那西丁CYP2A6 煙堿 地塞米松 香豆素CYP2C9 甲磺丁脲 巴比妥類(lèi) 異煙肼CYP2C19 奧美拉唑 苯妥英鈉 S-美芬妥英CYP2D6 異喹胍 奎尼丁CYP2E1 氯唑沙宗 異煙肼 西咪替丁CYP3A 咪達(dá)唑侖 利福平 酮康唑常用(chánɡyònɡ)的肝藥酶探針?biāo)?、誘導(dǎo)劑和抑制劑共一百五十三頁(yè)舉例(jǔlì)：

五種探針(tànzhēn)藥與內(nèi)標(biāo)混合標(biāo)準(zhǔn)溶液色譜圖順序依次為:咖啡因、氯唑沙宗、甲磺丁脲、美托洛爾、咪達(dá)唑侖、地西泮(內(nèi)標(biāo))共一百五十三頁(yè)咪達(dá)唑侖咖啡因氯唑沙宗甲磺丁脲美托洛爾共一百五十三頁(yè)共一百五十三頁(yè)

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**共一百五十三頁(yè)

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**共一百五十三頁(yè)群體(qúntǐ)藥代動(dòng)力學(xué)共一百五十三頁(yè)

是研究具有代表性群體（如哮喘患者）的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征，以參數(shù)的群體值（平均值）和方差描述各種影響因素(yīnsù)。影響因素分為有規(guī)律和無(wú)規(guī)律兩類(lèi)。共一百五十三頁(yè)

將有規(guī)律的影響因素（如生理(shēnglǐ)、病理及其他因素）對(duì)藥代參數(shù)的影響稱(chēng)為固定效應(yīng)（fixedeffects)；將無(wú)規(guī)律的影響因素（如個(gè)體差異）對(duì)藥代參數(shù)的影響稱(chēng)為隨機(jī)效應(yīng)（randomeffects)。統(tǒng)稱(chēng)混合效應(yīng)（mixedeffects）。需要在藥代動(dòng)力學(xué)模型基礎(chǔ)上建立全量回歸模型（fullregressionmodel）和統(tǒng)計(jì)模型（Statisticalmodel）。共一百五十三頁(yè)

以清除率（CL）為例：

全量回歸(huíguī)模型：統(tǒng)計(jì)模型：假設(shè)藥代參數(shù)(cānshù)服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，即血藥濃度測(cè)定值與模型預(yù)測(cè)值間的偏差符合共一百五十三頁(yè)群體(qúntǐ)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的求算：

采用非線性混合效應(yīng)模型法求算藥代參數(shù)。使擴(kuò)展最小二乘（extendedleastsquare,ELS）目標(biāo)函數(shù)最小，得到藥代參數(shù)。同時(shí)能判斷各效應(yīng)參數(shù)是否對(duì)藥代參數(shù)形成(xíngchéng)顯著影響。共一百五十三頁(yè)胡敏等.中國(guó)醫(yī)院(yīyuàn)用藥評(píng)價(jià)與分析2001;1(2):95丙戊酸群體(qúntǐ)藥代動(dòng)力學(xué)分析共一百五十三頁(yè)個(gè)體(gètǐ)藥代動(dòng)力學(xué)共一百五十三頁(yè)

是研究(yánjiū)個(gè)體狀態(tài)下的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征，能夠得出個(gè)體的藥代參數(shù)。目前比較有希望的、值得推廣的方法是Bayesian方法。

此方法是目前臨床上只需采集少量血樣點(diǎn)，就能求得藥代參數(shù)，制定給藥方案的較理想的方法。共一百五十三頁(yè)

該法的原理(yuánlǐ)是應(yīng)用個(gè)體病人1～2點(diǎn)血藥濃度的信息，結(jié)合NONMEM計(jì)算的群體藥代參數(shù)信息，由此建立的函數(shù)方程式即為Bayesian條件概率模型，也稱(chēng)為Bayesian公式。只要使目標(biāo)函數(shù)取得最小值時(shí)，即可求出此病人的藥代參數(shù)。共一百五十三頁(yè)其公式(gōngshì)是：式中i為血藥濃度點(diǎn)數(shù)，j為參數(shù)個(gè)數(shù)。Pj為群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值，Pj為要估算(ɡūsuàn)的個(gè)體藥代參數(shù)值,Ci為血藥濃度測(cè)定值,Ci為血藥濃度估算值，ωj為群體藥代參數(shù)的變異，σi為血藥濃度測(cè)定的變異,PjPjωjσi由NONMEM法求得。共一百五十三頁(yè)夏東亞等.中國(guó)藥學(xué)(yàoxué)雜志2000;35(10):683頭孢拉定共一百五十三頁(yè)夏東亞等.中國(guó)藥學(xué)(yàoxué)雜志2000;35(10):683共一百五十三頁(yè)夏東亞(DōngYà)等.中國(guó)藥學(xué)雜志2000;35(10):683共一百五十三頁(yè)夏東亞等.中國(guó)藥學(xué)(yàoxué)雜志2000;35(10):683共一百五十三頁(yè)夏東亞(DōngYà)等.中國(guó)藥學(xué)雜志2000;35(10):6838例患兒的血藥濃度預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)r=0.91(n=53)，說(shuō)明(shuōmíng)相關(guān)性很好。1～6h血藥濃度的絕對(duì)誤差為3.16±2.68mg/L。共一百五十三頁(yè)局部(júbù)藥代動(dòng)力學(xué)共一百五十三頁(yè)

主要研究藥物在局部的代謝(dàixiè)動(dòng)力學(xué)變化以及對(duì)全身的影響。應(yīng)用范圍介入(jièrù)治療靶向治療熱灌療法共一百五十三頁(yè)1.家兔(jiātù)全身用藥

家兔靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)順鉑（2mg/kg）后藥-時(shí)曲線0.1110100050100150200250300350400時(shí)間（min）血鉑濃度（μg/ml）共一百五十三頁(yè)家兔靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)順鉑(2mg/kg)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n=6)

參數(shù) 單位 數(shù)值

Vc (L/kg) 0.1892±0.0181

t1/2α (min) 223.16±43.07

t1/2β

(min) 11.60±3.75K21

(1/min) 0.0162±0.0058

K10 (1/min) 0.0132±0.0031

K12 (1/min) 0.0384±0.0149

AUC (μg/ml/min) 839.34±165.36

CLs (L/min) 0.0025±0.0004共一百五十三頁(yè)2.家兔(jiātù)后肢局部用藥及對(duì)全身的影響共一百五十三頁(yè)共一百五十三頁(yè)共一百五十三頁(yè)共一百五十三頁(yè)共一百五十三頁(yè)家兔灌注后全身血與肌肉藥物(yàowù)濃度比較共一百五十三頁(yè)3.病人(bìngrén)全身用藥共一百五十三頁(yè)共一百五十三頁(yè)4.病人下肢熱灌療法(liáofǎ)用藥及對(duì)全身的影響共一百五十三頁(yè)共一百五十三頁(yè)共一百五十三頁(yè)HAP術(shù)后全身(quánshēn)血藥濃度變化曲線11001020304050607080時(shí)間(shíjiān)（h）血鉑濃度（μg/ml）共一百五十三頁(yè)灌注過(guò)程中，大部分藥物進(jìn)入到局部組織中，少部分藥物通過(guò)側(cè)枝循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)。肌肉組織中含有濃度相對(duì)較高的鉑，且灌注結(jié)束后，血鉑濃度下降較快，而肌肉組織中的鉑濃度下降緩慢。灌注結(jié)束后肌肉組織中鉑的消除(xiāochú)與血鉑的消除(xiāochú)不平行，前者半衰期明顯大于后者，說(shuō)明順鉑與肌肉組織結(jié)合牢固，而不易進(jìn)入體循環(huán)。共一百五十三頁(yè)生物制品(shēnɡwùzhìpǐn)藥代動(dòng)力學(xué)共一百五十三頁(yè)

主要研究生物制品在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程。生物制品包括蛋白（如細(xì)胞因子類(lèi)、酶類(lèi)、多肽、抗體、免疫復(fù)合物、疫苗、菌苗等）與核酸（基因(jīyīn)片段、病毒載體、反義核苷酸等）。共一百五十三頁(yè)建立生物制品測(cè)定技術(shù)：放射自顯影技術(shù)同位素示蹤法序列(xùliè)測(cè)定技術(shù)二維電泳技術(shù)生物質(zhì)譜技術(shù)PCR技術(shù)凝膠層析技術(shù)ELISA技術(shù)共一百五十三頁(yè)生物制品的特點(diǎn)：與體內(nèi)現(xiàn)存物質(zhì)同源性具有(jùyǒu)靶向性分布在體內(nèi)存留時(shí)間較長(zhǎng)共一百五十三頁(yè)緩釋劑藥代動(dòng)力學(xué)共一百五十三頁(yè)主要研究(yánjiū)緩釋劑藥代動(dòng)力學(xué)特征。改變藥物的吸收速率而不改變體內(nèi)的處置。緩釋劑種類(lèi)：控釋劑（零級(jí)速率釋放）單速率緩釋劑（一級(jí)速率釋放）混合速率緩釋劑（混合一級(jí)速率釋放）共一百五十三頁(yè)緩釋劑的優(yōu)點(diǎn)每天用藥(yònɡyào)次數(shù)少，最多為2次血藥濃度波動(dòng)幅度小，療效穩(wěn)定用藥安全，不良反應(yīng)小透皮給藥可避免首過(guò)消除共一百五十三頁(yè)緩釋劑的給藥途徑：口服(kǒufú)給藥注射給藥透皮給藥共一百五十三頁(yè)濃度(nóngdù)時(shí)間(shíjiān)最高有效濃度最低有效濃度緩釋劑的血藥濃度曲線理想的治療窗常釋劑治療窗緩釋劑治療窗共一百五十三頁(yè)控釋劑的藥時(shí)曲線(qūxiàn)釋放(shìfàng)速率（mg/h）時(shí)間最高有效濃度最低有效濃度共一百五十三頁(yè)單速率(sùlǜ)緩釋劑的藥時(shí)曲線對(duì)數(shù)(duìshù)濃度(ug/ml)時(shí)間最高有效濃度最低有效濃度共一百五十三頁(yè)混合(hùnhé)速率緩釋劑的藥時(shí)曲線對(duì)數(shù)(duìshù)濃度(ug/ml)時(shí)間最高有效濃度最低有效濃度共一百五十三頁(yè)緩釋劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(cānshù)特征藥代參數(shù)(cānshù)緩釋劑常釋劑達(dá)峰時(shí)間慢快達(dá)峰濃度低高波動(dòng)度小大穩(wěn)態(tài)峰濃度低高穩(wěn)態(tài)谷濃度高低峰谷比值小大共一百五十三頁(yè)給藥部位(bùwèi)中央(zhōngyāng)室藥物釋放KaKcK0K1緩釋劑的藥代動(dòng)力學(xué)模型特征共一百五十三頁(yè)

藥代參數(shù)(cānshù)緩釋片常釋片等效性Tmax(h)3.4±2.61.5±0.8NoCSSmax(μg/ml)72.4±10.797.2±9.5NoCSSmin(μg/ml)41.8±9.036.7±7.3NoCSSmax/CSSmin1.8±0.42.7±0.4NoCavg(μg/ml)53.6±6.658.2±7.7YesDF(%)57.9±21.3105.4±18.6NoAUC0-t(μg/ml/h)720±116717±92YesAUC0-inf(μg/ml/h)1286±1591397±185Yest1/2(h)13.6±2.312.9±1.8Yes

表萘普生緩釋片和常釋片藥代參數(shù)(cānshù)比較共一百五十三頁(yè)芬太尼75μg/h芬太尼50μg/h芬太尼25μg/h芬太尼貼片透皮吸收(xīshōu)血藥濃度曲線共一百五十三頁(yè)眼內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)共一百五十三頁(yè)

主要研究眼睛局部(júbù)用藥（如滴眼劑）后藥物在眼內(nèi)的隨時(shí)間變化的過(guò)程。藥物在眼內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程僅是轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程而無(wú)轉(zhuǎn)化過(guò)程。共一百五十三頁(yè)藥物(yàowù)在眼內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)路線眼淚結(jié)膜鞏膜角膜房水虹膜睫狀體全身(quánshēn)循環(huán)藥物滴入共一百五十三頁(yè)1.結(jié)膜(jiémó)囊內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)C為被淚液稀釋的藥液；C0為滴眼劑濃度(nóngdù)；Vi為滴眼劑容量；VL為原有淚液容量Ci為藥時(shí)濃度；α為藥物；轉(zhuǎn)運(yùn)速率Ve為淚液分泌量共一百五十三頁(yè)眼淚角膜藥物(yàowù)KtcKc0Kt0Kct2.角膜(jiǎomó)內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)共一百五十三頁(yè)微分(wēifēn)得：積分(jīfēn)得：角膜達(dá)峰時(shí)間：共一百五十三頁(yè)BA[Cc]0Befunolol藥物(yàowù)在兔角膜和房水中的藥-時(shí)曲線角膜(jiǎomó)房水[Cc]0共一百五十三頁(yè)3.房水內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)眼淚角膜房水藥物(yàowù)KtcKcaKacKt0KctKa0共一百五十三頁(yè)微分(wēifēn)得：積分(jīfēn)得：共一百五十三頁(yè)藥物Kca

Ka0

Va

A

B(/h)(/h)(ml)(/h)(/h)毛果蕓香(yúnxiāng)堿2.93-1.1-1.46.3-8.1醋酸強(qiáng)的松龍0.6-0.71.4-1.60.21-0.30.62-2.3地塞米松0.45-0.72.2-2.60.18-0.230.4-0.62.5-3氟甲龍0.4-0.83-3.50.190.4-0.73.5-3.8噻嗎心安0.663.50.270.63.8苯呋洛爾0.542.30.320.52.4氨甲苯心安0.72.80.280.643藥物(yàowù)在兔眼內(nèi)的藥代參數(shù)共一百五十三頁(yè)4.藥效(yàoxiào)-藥代動(dòng)力學(xué)

以藥物反應(yīng)的時(shí)間變化(biànhuà)測(cè)定藥物代謝動(dòng)力學(xué)變化(biànhuà)，常用的藥效測(cè)定指標(biāo)有：角膜敏感度——表面麻醉劑瞳孔反應(yīng)性——瞳孔調(diào)節(jié)劑睫狀肌麻痹——屈光調(diào)節(jié)劑眼壓反應(yīng)性——房水抑制劑共一百五十三頁(yè)角膜敏感度——表面麻醉劑測(cè)定(cèdìng)利多卡因藥效-藥代參數(shù)：TD為藥效持續(xù)時(shí)間；Cmin為最小有效濃度；C0為滴眼液濃度；Kc為角膜(jiǎomó)藥物消除速率共一百五十三頁(yè)0.1%～2%（6個(gè)濃度(nóngdù)點(diǎn)）的利多卡因濃度-持續(xù)時(shí)間曲線共一百五十三頁(yè)利多卡因藥效(yàoxiào)-藥代參數(shù)：Ke=0.081±0.011(/h)Cmin=0.1±0.04(%)當(dāng)TD=45min時(shí)利多卡因需4%共一百五十三頁(yè)圍產(chǎn)期藥代動(dòng)力學(xué)共一百五十三頁(yè)

主要研究妊娠期藥物在母親和胎兒體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。藥物的動(dòng)力學(xué)過(guò)程涉及到母體(mǔtǐ)、胎兒、羊水三方面。共一百五十三頁(yè)母體胎兒羊水藥物(yàowù)KmfKfaKafKm0KfmKf0共一百五十三頁(yè)母體中的藥物濃度(nóngdù)變化：微分(wēifēn)得：積分得：共一百五十三頁(yè)胎兒體中的藥物(yàowù)濃度變化：微分(wēifēn)得：積分得：共一百五十三頁(yè)胎兒(tāiér)母體(mǔtǐ)羊水妊娠恒河猴靜注煙堿(1mg/kg)后的母體、胎兒、羊水中的藥時(shí)曲線共一百五十三頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：母體：Kmf