Vogt-小柳原田病診療規(guī)范

Vogt-小柳原田病診療規(guī)范概述Vogt-小柳原田?。╒KH）是一種累及眼部、腦膜、內(nèi)耳及皮膚的多系統(tǒng)自身免疫性疾病，常見于中青年人，女性多于男性，眼部主要表現(xiàn)為雙眼肉芽腫性全葡萄膜炎。目前病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，一般認(rèn)為是以黑色素細(xì)胞為靶向的T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。早期診斷和規(guī)范治療可顯著提高VKH的臨床預(yù)后。診斷（一）臨床表現(xiàn)VKH病程發(fā)展有一定的規(guī)律，國際上較為通用的是Moorthy分期，分為前驅(qū)期、急性葡萄膜炎期、恢復(fù)期、慢性復(fù)發(fā)期。國內(nèi)楊培增教授分為前驅(qū)期、后葡萄膜炎期、前葡萄膜受累期、前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期。1．癥狀（1）前驅(qū)期：頭痛、眩暈、頸強(qiáng)直等腦膜刺激癥狀、耳鳴、聽力下降、乏力、發(fā)熱、惡心等前驅(qū)癥狀，常在眼部受累之前1周內(nèi)出現(xiàn)，但亦可在眼部癥狀同時或之后出現(xiàn)。部分患者有皮膚和毛發(fā)觸覺過敏。（2）急性葡萄膜炎期：雙眼同時或先后視力下降、眼前漂浮物，可有眼痛、閃光感、畏光等癥狀。（3）恢復(fù)期：積極治療下，視力下降、眼前漂浮物等癥狀逐漸消退。病情較重或治療不及時可遺留視力受損。（4）慢性復(fù)發(fā)期：部分患者可在恢復(fù)期以后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作眼紅、畏光、視力下降等癥狀。2．體征（1）前驅(qū)期：可有體溫升高、腦膜刺激征、局灶中樞神經(jīng)受累等體征。（2）急性葡萄膜炎期：視盤水腫、視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張，視網(wǎng)膜水腫皺褶，局部或彌漫滲出性視網(wǎng)膜脫離；較重的患者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜下纖維化；部分患者可有前葡萄膜炎體征，一般為非肉芽腫性；少數(shù)患者可出現(xiàn)前房明顯變淺，甚至出現(xiàn)繼發(fā)性閉角型青光眼。（3）恢復(fù)期：可出現(xiàn)彌漫眼底色素脫失，但視盤旁環(huán)形脫色素最為常見，較重者表現(xiàn)為晚霞樣眼底；可出現(xiàn)色素增殖、脈絡(luò)膜萎縮灶；（4）慢性復(fù)發(fā)期：主要表現(xiàn)為肉芽腫性前葡萄膜炎，包括羊脂狀KP，虹膜結(jié)節(jié)等改變；眼底脫色素、脈絡(luò)膜萎縮可進(jìn)一步發(fā)展；可出現(xiàn)黃斑水腫、黃斑前膜、黃斑萎縮等黃斑病變。后節(jié)炎癥復(fù)發(fā)可出現(xiàn)Dalen-Fuchs結(jié)節(jié)。（二）輔助檢查眼底熒光素血管造影（FFA）：急性葡萄膜炎期FFA早期可見多發(fā)針尖樣高熒光，可有脈絡(luò)膜皺褶（視盤旁放射狀低熒光），晚期可出現(xiàn)多湖狀染料積存、面包圈樣染料積存、視盤高熒光等。吲哚菁綠眼底血管造影（ICGA）：急性葡萄膜炎期ICGA早期可見彌漫分布的穿鑿樣低熒光灶，中晚期則表現(xiàn)為等熒光或強(qiáng)熒光。光相干斷層掃描(OCT)：急性葡萄膜炎期可見視網(wǎng)膜彌漫水腫皺褶，視網(wǎng)膜下積液、視網(wǎng)膜內(nèi)囊腔、脈絡(luò)膜彌漫增厚等表現(xiàn)，出現(xiàn)脈絡(luò)膜皺褶、視網(wǎng)膜下纖維素樣滲出提示病情較重；慢性復(fù)發(fā)期前葡萄膜發(fā)作時脈絡(luò)膜亦增厚。眼部B超：急性葡萄膜炎期眼部B超可見彌漫性脈絡(luò)膜增厚，可有鞏膜外層輕度增厚。（三）診斷附表11999年修正的美國葡萄膜炎協(xié)會關(guān)于VKH的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.在葡萄膜炎起病前無眼部穿通傷、內(nèi)眼手術(shù)史；2.無臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)提示其他眼部疾病；3.雙眼同時出現(xiàn)以下眼部表現(xiàn)（必須滿足a或b）：a:發(fā)病早期表現(xiàn)：（1）有彌漫性脈絡(luò)膜炎的證據(jù)（伴或不伴前葡萄膜炎，玻璃體炎癥反應(yīng)、視盤充血），表現(xiàn)為以下兩種情況之一：（a）局灶性視網(wǎng)膜下積液；（b）大泡樣視網(wǎng)膜脫離；（2）表現(xiàn)不典型時，必須同時存在：（a）FFA可見局灶脈絡(luò)膜充盈遲緩、多灶性針尖樣滲漏、多糊狀染料積存以及視盤高熒光；（b）B超可見彌漫脈絡(luò)膜增厚且除外后鞏膜炎。b:發(fā)病晚期表現(xiàn)（在檢查時可能已經(jīng)消退）：（1）病史提示以往曾出現(xiàn)3a且同時存在以下（2）或（3），或以往曾出現(xiàn)3a且出現(xiàn)以下（3）中的多種表現(xiàn)。（2）眼部脫色素（出現(xiàn)任一即可）：（a）晚霞樣眼底；（b）Suguiura征（角膜緣脫色素）。（3）其他：（a）錢幣樣脈絡(luò)膜脫色素；（b）視網(wǎng)膜色素上皮增生和/或移動；（c）反復(fù)發(fā)作前葡萄膜炎。4.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：（a）腦膜炎：乏力、發(fā)熱、頭痛、惡心、腹痛、頸項強(qiáng)直；（b）耳鳴或聽力下降；（c）腰穿顯示白細(xì)胞增多；5.皮膚系統(tǒng)表現(xiàn)（在眼部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累之后出現(xiàn)）：（a）毛發(fā)變白；（b）毛發(fā)脫落；（c）白癜風(fēng)；分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)：完全型：臨床表現(xiàn)1-5均符合；不完全型：4或5缺失其中一條；可疑VKH：1-3；附表2楊培增教授團(tuán)隊提出的VKH的診斷標(biāo)準(zhǔn)在葡萄膜炎起病前無眼部穿通傷、內(nèi)眼手術(shù)史；雙側(cè)眼部受累（雙眼發(fā)病間隔≤2周）；無感染性葡萄膜炎、伴發(fā)系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病或存在眼部疾病的證據(jù)a早期VKH診斷彌漫性脈絡(luò)膜炎的體征或滲出性視網(wǎng)膜脫離；OCT或B超可見滲出性視網(wǎng)膜脫離；EDI-OCT可見脈絡(luò)膜增厚b；FFA可見早期點(diǎn)狀強(qiáng)熒光和晚期視網(wǎng)膜下積液；FFA可見實盤高熒光；確診依據(jù)：標(biāo)準(zhǔn)1：同時滿足A+B+C+D(1)標(biāo)準(zhǔn)2：無臨床可見滲出性視網(wǎng)膜脫離時，滿足A+B+C+D(2)+D(3)或A+B+C+D(4)；標(biāo)準(zhǔn)3：對于已經(jīng)開始全身糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者，曾有標(biāo)準(zhǔn)1或標(biāo)準(zhǔn)2的典型表現(xiàn)且滿足A+B+C+D(5)；晚期VKH可見明確的晚霞樣眼底或色素上皮增殖（clumping）/遷移的體征；可見雙眼復(fù)發(fā)性肉芽腫性前葡萄膜炎的體征；可見Dalen-Fuchs結(jié)節(jié)或多發(fā)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮體征；FFA可見窗樣缺損/蛀蟲樣熒光；既往曾出現(xiàn)早期VKH的特征性改變；確診依據(jù)：標(biāo)準(zhǔn)1：符合A+B+C+E(1)+E(2)；標(biāo)準(zhǔn)2：因早期規(guī)范治療，并未出現(xiàn)晚霞樣眼底或色素改變的患者，符合A+B+C+E(2)+E(3)或A+B+C+E(2)+E(4)；該診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）無眼部結(jié)核、梅毒或弓形蟲病的病史或臨床證據(jù)；（2）無伴隨的可以解釋該葡萄膜炎類型的系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾??；（3）無提示其他特殊眼部疾病的病史或臨床證據(jù)，包括眼內(nèi)腫瘤、中毒性葡萄膜炎、Fuchs綜合征、Posner-Schlossman綜合征等。鑒別診斷：1.交感性眼炎。有明確的穿通性眼外傷或內(nèi)眼手術(shù)史，約2/3在傷（術(shù)）后2周至2個月之間發(fā)病，90%在1年內(nèi)發(fā)病。部分患者臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為典型VKH，只能通過穿通性眼外傷、內(nèi)眼手術(shù)史予以鑒別。2.中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變（centralserouschorioretinopathy,CSC）。典型CSC與VKH容易鑒別，少數(shù)雙眼多灶性CSC需要與VKH鑒別，可考慮以下鑒別點(diǎn)：（1）CSC一般無視盤水腫充血，F(xiàn)FA通常無視盤高熒光，而VKH一般較顯著；（2）CSC在FFA中?？梢娔E樣擴(kuò)大的熒光素滲漏點(diǎn)，一般滲漏點(diǎn)數(shù)量不是很多，而VKH的熒光素滲漏點(diǎn)一般為細(xì)密針尖樣且一般不隨時間延長而擴(kuò)大，滲漏點(diǎn)數(shù)量很多難以計數(shù)；（3）CSC在FFA中病變局限，主要位于后極部，而VKH一般病變較彌漫；（4）VKH在FFA和OCT檢查中?？梢娨暰W(wǎng)膜內(nèi)囊腔，而CSC一般僅表現(xiàn)為視網(wǎng)膜下積液；（5）CSC在ICGA中表現(xiàn)為脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張和高滲漏（早中晚期均為強(qiáng)熒光），而VKH表現(xiàn)為早期彌漫分布的多發(fā)低熒光灶，中晚期逐漸變?yōu)榈葻晒饣蚋邿晒猓}絡(luò)膜肉芽腫性炎癥）；（6）CSC出現(xiàn)色素上皮脫離較為常見，而VKH罕見；（7）CSC糖皮質(zhì)激素治療加重；（8）急性期兩者脈絡(luò)膜厚度雖然均增加，但CSC一般在550um以內(nèi)，而VKH一般大于550um。（9）CSC無前節(jié)炎癥、腦膜刺激征、聽力下降、耳鳴等表現(xiàn)。3.后鞏膜炎：一般是單眼發(fā)病，且病變范圍較為局限，而VKH病變范圍彌漫且一般雙眼發(fā)病。鞏膜炎特征性的鞏膜后積液以及T形征有利于鑒別。4.葡萄膜滲漏綜合征：（1）常有短眼軸、鞏膜增厚、隨體位改變的滲出性視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離，但視盤無充血水腫；（2）無前節(jié)炎癥、腦膜刺激癥狀及皮膚改變。5.視神經(jīng)炎：部分VKH患者表現(xiàn)為顯著的視盤水腫充血而無滲出性視網(wǎng)膜脫離等表現(xiàn)，有時會誤診為視神經(jīng)炎。B超或OCT檢查可見脈絡(luò)膜顯著增厚、FFA和ICGA特征性表現(xiàn)有助于VKH的診斷。6.原發(fā)性閉角型青光眼：部分VKH患者可出現(xiàn)淺前房甚至繼發(fā)性閉角型青光眼，眼底檢查、VKH的眼外癥狀有助于鑒別。治療一般治療原則初發(fā)患者一般需要給予足量足療程口服糖皮質(zhì)激素治療，病情控制后逐漸減量，總療程6個月以上。輕度患者可單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，起始治療較晚、病情較重、不規(guī)范初始治療引起再次加重、足量糖皮質(zhì)激素治療效果差、前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作時應(yīng)積極加用免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素滴眼液和眼膏可用于控制前節(jié)炎癥。玻璃體注射糖皮質(zhì)激素緩釋劑可用于妊娠、存在口服糖皮質(zhì)激素禁忌等特殊人群，但應(yīng)注意其副作用的防治。全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素前必需排除的禁忌癥。絕大多數(shù)初發(fā)VKH患者對大劑量糖皮質(zhì)激素有較好的治療反應(yīng)，常用的起始劑量為口服潑尼松1-1.5mg/kg/d（或等效其他糖皮質(zhì)激素），通常在治療2周內(nèi)病情明顯好轉(zhuǎn)的情況下可以開始減量。減量過程應(yīng)該逐步放緩，如果在減量過程中炎癥復(fù)發(fā)，糖皮質(zhì)激素劑量可提高到減量前水平或更高，然后再次緩慢減量至之前復(fù)發(fā)的劑量，并適當(dāng)延長維持時間?？诜瞧べ|(zhì)激素治療VKH的總療程一般要長于6個月。局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素眼局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的途徑主要有滴眼液或眼膏滴（涂）眼、眼周注射和玻璃體腔注射三大類。眼表應(yīng)用常用糖皮質(zhì)激素滴眼液主要有0.1%地塞米松磷酸鈉、1%醋酸潑尼松龍、0.5%氯替潑諾、0.1%氟米龍等。合并前節(jié)炎癥的VKH急性期以及慢性期前葡萄膜炎復(fù)發(fā)時，可根據(jù)病情給予較高頻率、高濃度糖皮質(zhì)激素滴眼液快速控制前節(jié)炎癥。治療過程中根據(jù)炎癥消退情況逐漸降低用藥頻率，維持期可轉(zhuǎn)換成抗炎作用較弱的低濃度滴眼液。2.眼周注射常用的眼周注射方式包括球結(jié)膜下注射、Tenon囊下注射、球周注射（peribulbarinjection）和球后注射（retrobulbarinjection）等。常用的眼周注射藥物有地塞米松磷酸鈉、甲潑尼龍琥珀酸鈉、曲安奈德注射液等。各種藥物的吸收時間隨劑型不同而異，地塞米松吸收時間最短，可1～2天注射一次；甲潑尼龍略長，可2～3天注射一次；而曲安奈德為混懸制劑，2～3天起效，吸收時間最長，可1～3個月注射一次。球結(jié)膜下注射的一般注射劑量為地塞米松2.5～5mg或曲安奈德10～20mg。Tenon囊下注射、球周注射和球后注射的常用注射劑量地塞米松2.5～5mg、曲安奈德20～40mg或甲潑尼龍20～40mg。3.玻璃體腔注射臨床常用于玻璃體腔注射的藥物是曲安奈德，注射劑量為1～2mg/0.1ml，一次注射作用8～16周，主要用于單眼的頑固性黃斑水腫及部分后葡萄膜炎，常見并發(fā)癥為眼壓升高和白內(nèi)障。玻璃體腔緩釋劑主要由緩釋地塞米松和氟輕松，具有作用長效、避免反復(fù)注射、全身副作用輕微的優(yōu)點(diǎn)，但白內(nèi)障、眼壓升高等局部副作用發(fā)生率較高。免疫抑制劑免疫抑制劑的分類和常用劑量常用的免疫抑制劑包括：（1）抗代謝藥物：是指能與體內(nèi)代謝物發(fā)生特異性結(jié)合，從而干擾核酸合成，同時抑制T、B淋巴細(xì)胞的功能（2）選擇性T細(xì)胞抑制劑：通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制T細(xì)胞（3）烷化劑：屬于細(xì)胞毒類藥物，破壞DNA結(jié)構(gòu)，阻斷其復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，對B、T淋巴細(xì)胞均有抑制作用。它們的常用劑量、起效時間、主要副作用見表3。表3常用免疫抑制劑的分類、劑量和起效時間種類藥物常用劑量起效時間主要副作用抗代謝藥硫唑嘌呤1～2.5mg/kg/d4～12周肝毒性、骨髓抑制、胃腸不適甲氨蝶呤7.5～20mg/w2～12周嗎替麥考酚酸酯0.5～2.0g/d2～12周T細(xì)胞抑制劑環(huán)孢素A3～5mg/kg/d2～6周腎毒性、肝毒性、高血壓、神經(jīng)毒性他克莫司2～4mg/d**烷化劑環(huán)磷酰胺1～2mg/kg/d2～8周骨髓抑制、膀胱炎（環(huán)磷酰胺）、卵巢功能抑制、睪丸萎縮、不育苯丁酸氮芥0.1mg/kg/d4～12周免疫抑制劑的副作用及監(jiān)測一般在起始治療時，可每2-4周監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，2個月后可改為每1-3個月復(fù)查一次。T細(xì)胞抑制劑需要監(jiān)測血壓及神經(jīng)毒性。另外，應(yīng)用免疫抑制劑也要篩查HBV和HCV。免疫抑制劑的選擇和使用策略一般認(rèn)為環(huán)孢素A、他克莫司、嗎替麥考酚酯等療效較強(qiáng)，可用于較重的后/全葡萄膜炎；甲氨蝶呤和硫唑嘌呤療效相對較弱，但甲氨蝶呤可能對前葡萄膜炎有較好的療效。環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥抗炎作用較強(qiáng)，但副作用也較大，用的比較少。隨著病情的控制免疫抑制劑也應(yīng)逐漸減量，但由于起效時間較慢，一般在應(yīng)用2-3個月以上才考慮減量。某種免疫抑制劑療效不佳時可更換為其他免疫抑制劑或?qū)煞N或以上不同機(jī)制的免疫抑制劑聯(lián)合使用。常見的組合包括環(huán)孢素A+硫唑嘌呤，環(huán)孢素A+甲氨蝶呤，環(huán)孢素A+嗎替麥考酚酯，環(huán)磷酰胺+環(huán)孢素A等。生物制劑目前在葡萄膜炎應(yīng)用較多的生物制劑主要是抗腫瘤壞死因子α（TNFα）抗體，包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗等。英夫利昔單抗的常用劑量是3～10mg(常用5mg)/kg靜脈滴注，第0、2、6周各1次，以后每6～8周1次。阿達(dá)木單抗首劑一般用80mg皮下注射，一周后40mg注射一次，之后40mg每兩周注射1次，體重小于30kg的兒童劑量減半。戈利木單抗的劑量為50mg或100mg皮下注射，每4周或1月注射一次。應(yīng)用抗TNFα抗體之前須除外心衰、活動性感染、腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。并發(fā)癥及其治療VKH的主要并發(fā)癥包括白內(nèi)障、高眼壓/青光眼以及黃斑水腫、脈絡(luò)膜新生血管、黃斑前膜等黃斑病變。白內(nèi)障的手術(shù)時機(jī)宜在前節(jié)炎癥穩(wěn)定三個月及以上情況下實施。VKH患者合并難以控制的高眼壓/青光眼可嘗試選擇性激光小梁成形術(shù)（SLT）等無創(chuàng)性治