病毒性肝炎診療規(guī)范

病毒性肝炎診療規(guī)范病毒性肝炎(viralhepatitis)是由多種肝炎病毒引起的,以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。目前按病原學(xué)明確分類的有甲型、乙型、丙型、丁型、戊型五型肝炎病毒，分別引起相應(yīng)的病毒性肝炎，即甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎。各型病毒性肝炎臨床表現(xiàn)相似，以疲乏、食欲減退、厭油、肝功能異常為主，部分病例出現(xiàn)黃疸。甲型和戊型主要表現(xiàn)急性感染，經(jīng)糞口傳播；乙型、丙型和丁型多呈慢性感染，少數(shù)病例可發(fā)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌，主要經(jīng)血液、體液、母嬰等胃腸外途徑傳播。一、輔助檢查：1.常規(guī)檢查：血尿便常規(guī)、生化全項、蛋白電泳、膽堿酯酶、AFP、凝血五項、心電圖、血糖、腹部超聲、血型及輸血前檢查（HIV、梅毒抗體）2.明確診斷相關(guān)檢查：1）肝炎相關(guān)篩查：乙肝五項、丁肝抗體、甲肝抗體、丙肝抗體、戊肝抗體、HBVDNA、HCVRNA、丙肝病毒基因分型、乙肝病毒耐藥基因檢測、2）非噬肝病毒的篩查：EB病毒抗體、Torch檢查（優(yōu)生四項）；自身免疫性肝病抗體、銅藍(lán)蛋白、抗核抗體譜、補(bǔ)體、免II、影像學(xué)檢查（CT、MRI等）、肝纖維化四項、肝組織病理檢查（必要時）。3.并發(fā)癥及合并癥相關(guān)檢查：（1）繼發(fā)感染：血沉、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、血培養(yǎng)及其它病原體檢查（如尿培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、腹水培養(yǎng)等，根據(jù)感染部位確定），影像學(xué)檢查（根據(jù)感染部位確定：CT、胸片、MRI等），真菌感染的檢查（G試驗、GM試驗等，必要時外送）。（2）肝性腦病：血氨、血氣分析、腦電圖。（3）消化道出血：血型及輸血前檢查。4.抗病毒治療前檢查：甲狀腺功能、甲狀腺抗體，抗核抗體譜，免2。二、診斷及診斷依據(jù)（一）流行病學(xué)資料甲型肝炎：1.注意當(dāng)?shù)丶仔透窝琢餍星闆r；2.病前半月至一個半月有無甲型肝炎患者密切接觸史；個人、集體飲食衛(wèi)生狀況；去外地或國外旅游、出差。3.食物或水型暴發(fā)，起病前進(jìn)食未煮熟海產(chǎn)品如毛蚶、蛤蜊或飲用污染水等。4.兒童及青少年為好發(fā)病年齡以及秋、冬和春季高峰，皆有利于甲型肝炎的診斷。乙型肝炎：1.輸血、不潔注射史；2.與HBV感染者密切接觸史或有HBV感染家庭聚集史；3.出生于HBsAg陽性母親的嬰幼兒；4.手術(shù)、血液透析、器官移植、多個性伴侶等。丙型肝炎：1.輸血及應(yīng)用血制品史；2.靜脈吸毒、血液透析、多個性伴侶史；3.母親為HCV感染者；4.與HCV感染者有密切接觸史等。丁型肝炎：1.輸血、不潔注射史；2.與HBV感染者密切接觸史或有HBV感染家庭聚集史；3.出生于HBsAg陽性母親的嬰幼兒；4.手術(shù)、血液透析、器官移植、多個性伴侶等。戊型肝炎：1.注意發(fā)病前2月內(nèi)是否到過疫區(qū)、有不良飲食習(xí)慣、進(jìn)食未煮熟食物或飲用生水、或與戊型肝炎患者有密切接觸等，如當(dāng)?shù)赜形旄伪┌l(fā)流行則更有助于診斷；2.可籍水或食物型傳播引起暴發(fā)流行，暴發(fā)以水傳播為主；3.流行發(fā)病多見于雨季或洪水后，散發(fā)病例季節(jié)不明顯；4.多見于成年人。（二）臨床診斷1.急性肝炎：起病急，常有畏寒、發(fā)熱、乏力、頭痛、納差、惡心、嘔吐等急性感染或黃疸前期癥狀。肝大質(zhì)偏軟，ALT顯著升高。黃疸型肝炎血清TBIL大于17.1μmol/l，尿膽紅素陽性。黃疸型肝炎可分為黃疸前期、黃疸期、恢復(fù)期三期經(jīng)過，病程不超過6個月。2.慢性肝炎：病程超過半年或者發(fā)病日期不明確而有慢性肝炎的癥狀、體征、實驗室檢查改變者，常有乏力、厭油、肝區(qū)不適等癥狀，可有肝病面容，肝掌，蜘蛛痣，毛細(xì)血管擴(kuò)張，脾大等體征。慢性肝炎依據(jù)病情輕重可分為輕、中、重三度。①輕度慢性肝炎：病情較輕，可反復(fù)出現(xiàn)乏力、頭暈、食欲有所減退、厭油、尿黃、肝區(qū)不適、睡眠欠佳、肝稍大有輕觸痛、可有輕度脾大。部分病例癥狀、體征缺如。肝功能指標(biāo)僅1～2項輕度異常；②中度慢性肝炎：癥狀、體征、實驗室檢查居于輕度和重度之間；③重度慢性肝炎：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、尿黃、便溏等，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因，但無門靜脈高壓癥。實驗室檢查血清ALT、AST反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低或白球比值異常、丙種球蛋白明顯升高。除前述條件外，凡白蛋白≤32g/L，膽紅素＞5倍正常值上限、凝血酶原活動度60%～40%，膽堿酯酶＜2500U/L，四項檢測中有一項達(dá)上述程度者即為重度慢性肝炎。慢性乙型肝炎依據(jù)HBeAg陽性與否可分為HBeAg陽性或HBeAg陰性慢性乙型肝炎。3.重型肝炎（肝衰竭）主要表現(xiàn)：極度疲乏；嚴(yán)重消化道癥狀如頻繁嘔吐、呃逆；黃疸迅速加深出現(xiàn)酶膽分離現(xiàn)象；肝臟進(jìn)行性縮??；出血傾向，PTA<40%，皮膚、粘膜出血；出現(xiàn)肝性腦病，肝腎綜合癥，腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。急性黃疸型肝炎病情迅速惡化，2周內(nèi)出現(xiàn)2度以上肝性腦病或其他重型肝炎表現(xiàn)者，為急性重型肝炎；15天至24周出現(xiàn)上述表現(xiàn)者為亞急性重型肝炎；在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償為慢加急性（亞急性）肝衰竭。在肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的重型肝炎為慢性肝衰竭。4.淤膽型肝炎起病類似急性黃疸型肝炎，黃疸持續(xù)時間長，癥狀輕，有肝內(nèi)梗阻的表現(xiàn)。5.肝炎肝硬化多有慢性肝炎病史。乏力、腹脹、尿少、肝掌、蜘蛛痣、脾大、腹水、雙下肢水腫、食道胃底靜脈曲張，白蛋白下降，A/G倒置等肝功能受損和門脈高壓表現(xiàn)。根據(jù)肝功能情況，可將其分為：代償性肝硬化（早期）和失代償性肝硬化（中晚期）。（三）病原學(xué)診斷主要依據(jù)檢測病毒血清免疫學(xué)標(biāo)志物或病毒核酸。甲型肝炎：血清抗-HAVIgM陽性、急性期及恢復(fù)期雙份血清抗-HAV總抗體滴度呈4倍以上升高、急性早期的糞便免疫電鏡查到HAV顆?；騂A-Ag、或血清、糞便中檢出HAVRNA。具有以上任何一項陽性即可確診為HAV近期感染。乙型肝炎：血清HBsAg陽性、血清HBVDNA陽性、血清抗-HBc-IgM陽性、肝內(nèi)HBcAg陽性或HBsAg陽性或HBVDNA陽性，以上均為乙肝病毒感染。丙型肝炎：血清抗-HCV或HCVRNA陽性。丁型肝炎：血清抗-HD-IgM陽性、抗-HD陽性、HD-Ag陽性、血清HDVRNA陽性、或肝組織內(nèi)HD-Ag陽性，以上均為丁肝病毒感染，可與HBV同時或重疊感染。戊型肝炎：急性期血清抗-HEV-IgM陽性、急性期糞便免疫電鏡找到HEV顆粒、或急性期抗-HEV陰性而恢復(fù)期陽轉(zhuǎn)者。（四）確立診斷病毒性肝炎完整的診斷包括臨床診斷與病原學(xué)診斷，如有肝組織病理學(xué)檢查，將結(jié)果附后。正確的書寫方式如：①病毒性肝炎，甲型（或戊型），急性黃疸型（或急性無黃疸型）；②病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型同時感染），急性黃疸型；③病毒性肝炎（乙型）慢性中度④病毒性肝炎，乙型，慢加急性肝衰竭，早期（或中期或晚期）。（五）鑒別診斷1．慢性肝炎急性發(fā)作：癥狀不明顯的慢性病毒性肝炎如有急性發(fā)作，往往類似急性肝炎而導(dǎo)致誤診，特別是慢性乙型和丙型肝炎較常見。需要結(jié)合病史、癥狀、體征、化驗及影像檢查綜合考慮分析，必要時做肝活體組織檢查。慢性肝炎急性發(fā)作的臨床特點是：①既往有肝炎病史或肝功異常史；②有慢性肝病的體征，如肝掌、蜘蛛痣和脾腫大等；③血清球蛋白增加而白蛋白減少，γ球蛋白增加；④肝組織檢查呈慢性肝炎病變。2.藥物性肝炎：必須具備可導(dǎo)致肝臟損害的藥物服用史，隨后出現(xiàn)急性肝炎的表現(xiàn)，同時肝炎病毒指標(biāo)均為陰性，抗EBV及抗CMV陰性，并排除其他疾病方可診斷。再次服用該藥物可引起同樣肝損害。3．梗阻性黃疸：可由膽囊炎膽石癥、膽道蛔蟲癥、膽管癌、胰頭癌、壺腹癌等疾病引起。臨床表現(xiàn)黃疸較重，常伴有陶土樣大便，可有腹痛、消瘦等癥狀?；烇@示總膽紅素明顯升高，且以直接膽紅素升高為主（直接膽紅素/總膽紅素多在60%以上），轉(zhuǎn)氨酶多正常或輕中度升高，ALP及GGT可顯著升高。腹部B超或腹部CT可有助于明確診斷。4．溶血性黃疸：黃疸伴有貧血表現(xiàn)，化驗顯示血紅蛋白下降、網(wǎng)織紅細(xì)胞升高、總膽紅素和間接膽紅素明顯升高，轉(zhuǎn)氨酶多正常，提示溶血性黃疸，進(jìn)一步行相關(guān)檢查明確病因。5．傳染性單核細(xì)胞增多癥：常有持續(xù)高熱、咽峽炎、扁桃體紅腫、淋巴結(jié)腫大、肝、脾腫大，肝功能輕度異常，消化道癥狀不重，血象白細(xì)胞正?；蛟龈撸馨图?xì)胞增高，異常淋巴細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)10%或以上，嗜異性凝集試驗陽性，效價逾1：64；抗EBV-IgM陽性或恢復(fù)期較急性期抗EBV效價上升4倍或以上。6．巨細(xì)胞病毒感染：主要應(yīng)與兒童及成人的后天性感染兼有肝損害者鑒別。臨床癥狀與傳染性單核細(xì)胞增多癥相似，本病確診主要依靠從血、痰、尿、便中分離病毒，雙份血清做補(bǔ)體結(jié)合實驗，抗CMV效價遞升或抗CMV—lgM陽性。7．其他病毒所致肝炎：如風(fēng)疹、麻疹、流行性腮腺炎、腺病毒、柯薩奇病毒B群、皰疹病毒等可引起血清轉(zhuǎn)氨酶上升，但較少見且罕有黃疸。免疫抑制患者偶見重癥肝炎。8．有些細(xì)菌，分枝桿菌、立克次體及真菌所致敗血癥及肺炎球菌肺炎、肺結(jié)核、布魯氏菌病、鼠疫等雖主要病變不在肝臟，但可有血清酶類異常。9．先天性黃疸：較少見，可根據(jù)家族史、反復(fù)黃疸發(fā)作、膽紅素升高（直接膽紅素升高為主或間接膽紅素升高為主）、肝功能正常、肝組織病理結(jié)果綜合判斷，大多數(shù)預(yù)后良好。三、治療原則：病毒性肝炎主要采用綜合療法，以充足的休息、合理營養(yǎng)為主，根據(jù)不同病情給予適當(dāng)?shù)乃幬镙o助治療，同時避免飲酒、過勞和使用損害肝臟藥物。（一）急性肝炎以一般治療及對癥支持治療為主，急性期應(yīng)進(jìn)行隔離。早期必須臥床休息；進(jìn)食易消化、適合患者口味的清淡飲食，維持足夠的熱量、蛋白質(zhì)和維生素類，特別是維生素C和B族等。若患者食欲不振，進(jìn)食過少，可由靜脈補(bǔ)充葡萄糖液及維生素C；并據(jù)病情給予甘草酸類、水飛薊素類及其他中藥方劑治療，但護(hù)肝藥物不宜太多，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)。急性乙肝無需抗病毒治療，但急性丙肝因易轉(zhuǎn)為慢性，故早期抗病毒治療可降低慢性化率。（二）慢性肝炎根據(jù)病情采取綜合治療的方案，主要是合理的休息、營養(yǎng)、心理輔導(dǎo)，改善和恢復(fù)肝功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，抗病毒，抗肝纖維化等治療，其中重點是抗病毒治療。1.一般治療（1）適當(dāng)休息：癥狀明顯或病情較重者應(yīng)強(qiáng)調(diào)臥床休息，臥床可增加肝臟血流量，有助恢復(fù)。病情輕者以活動后不覺疲乏為度。（2）合理飲食：適當(dāng)?shù)母叩鞍?、高熱量、高維生素的易消化食物有利肝臟修復(fù)，不必過分強(qiáng)調(diào)高營養(yǎng)，以防發(fā)生脂肪肝，避免飲酒。（3）心理輔導(dǎo)：使病人有正確的疾病觀，對肝炎治療應(yīng)有耐心和信心。切勿亂投醫(yī)，以免延誤治療。2.藥物治療（1）改善和恢復(fù)肝功能：①非特異性護(hù)肝藥：維生素類，還原型谷胱甘肽，葡萄糖醛酸內(nèi)酯等；②降酶藥：五味子類、甘草酸類、垂盆草等；③退黃藥物：丹參、苦參堿、苦黃、茵梔黃、門冬氨酸鉀鎂、前列腺素E1、腺苷蛋氨酸，低分子右旋糖酐、苯巴比妥、山莨菪堿、皮質(zhì)激素等。皮質(zhì)激素須慎用，癥狀較輕，肝內(nèi)淤膽嚴(yán)重，其他退黃藥物無效，無禁忌證時可選用。（2）免疫調(diào)節(jié)：胸腺素α1或胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子、特異性免疫核糖核酸、細(xì)胞因子及某些多糖類中草藥。（3）抗肝纖維化：主要有丹參、冬蟲夏草、核仁提取物、γ干擾素、復(fù)方牛胎肝提取物、復(fù)方鱉甲軟肝片等。（4）抗病毒治療：目的是抑制病毒復(fù)制，減少傳染性，改善肝功能，減輕肝組織病變，提高生活質(zhì)量，減少或延緩肝硬化、肝衰竭和HCC的發(fā)生，降低病死率。符合適應(yīng)證者應(yīng)盡可能進(jìn)行抗病毒治療。慢性乙型肝炎的抗病毒治療慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。抗病毒藥物主要有干擾素和NAs（核苷（酸）類似物）兩大類。NAs治療：初始患者應(yīng)首選強(qiáng)效低耐藥藥物（恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋）。慢性丙型肝炎的抗病毒治療慢性HCV感染者的抗病毒治療已經(jīng)進(jìn)入直接抗病毒藥物（DAA）的泛基因型時代。優(yōu)先推薦無干擾素的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亞型的HCV感染者中都能達(dá)到90%以上的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），并且在多個不同臨床特點的人群中方案統(tǒng)一，藥物相互作用較少，除了失代償期肝硬化、DAAs治療失敗等少數(shù)特殊人群以外，也不需要聯(lián)合利巴韋林治療，因此，泛基因型方案的應(yīng)用可以減少治療前的檢測和治療中的監(jiān)測，也更加適合于基層對慢性HCV感染者實施治療和管理。（三）重型肝炎沒有特效的治療方法，原則上以支持和對癥的綜合性治療為基礎(chǔ)，采取控制肝臟炎癥，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，預(yù)防和控制各種并發(fā)癥，以及人工肝支持治療，必要時需行肝移植治療。1.一般和支持療法：嚴(yán)格臥床休息、精心護(hù)理，密切觀察病情，防止繼發(fā)感染；維持足夠的熱量和維生素（B族、C、K），昏迷者禁食蛋白質(zhì)；可輸入新鮮血漿、白蛋白；注意液體出入量平衡，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡；禁用對肝臟有損害的藥物。2.控制肝臟炎癥、壞死和抗病毒治療：可選用甘草酸制劑，還原型谷胱甘肽等；急性、亞急性或慢加急性肝衰竭早期，可考慮應(yīng)用琥珀酸氫化可的松，劑量不宜過大，時間不宜過長，一般5～7天為一療程；對HBVDNA陽性患者應(yīng)盡早應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療（恩替卡韋、替諾福韋等），對長期治療及預(yù)后有重要意義。3.促進(jìn)肝細(xì)胞再生：（1）胰高血糖素—胰島素（G-I）療法：胰高血糖素1mg及普通胰島素10U，加于10%葡萄糖液500ml內(nèi)靜脈滴注，每日1次，療程2周；（2）肝細(xì)胞生長因子（HGF）：120~200mg/d靜脈滴注，療程1月以上；（3）前列腺素E1：采用脂質(zhì)體制劑，應(yīng)用10~20μg/d靜脈滴注?？杀Ｗo(hù)肝細(xì)胞，減少肝細(xì)胞壞死、改善肝臟的血液循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。4.防治并發(fā)癥①肝性腦病：預(yù)防和治療氨中毒：限制蛋白質(zhì)攝入量，口服乳果糖，清潔灌腸，應(yīng)用門冬氨酸-鳥氨酸、乙酰谷酰胺、谷氨酸鈉或谷氨酸鉀等靜脈滴注；糾正氨基酸比例失衡：應(yīng)用3-支鏈氨基酸靜脈滴注，可竟?fàn)幮缘販p少芳香族氨基酸通過血腦屏障；抗假神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)：左旋多巴每次100～150mg加于10%葡萄糖液內(nèi)靜脈滴注，每日2～3次；或每日2～4克，分4次口服。②腦水腫：如出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高的征象，應(yīng)及時靜脈給予20%甘露醇或25%山梨醇，并配合使用利尿劑，也可給東莨菪堿或山莨菪堿改善微循環(huán)。③上消化道出血：預(yù)防出血可應(yīng)用H2受體拮抗劑，如西咪替丁、雷尼替丁或法莫替丁等，也可給予H-KATP酶抑制劑如奧美拉唑等，降低門靜脈壓力，如普萘洛爾等。發(fā)生出血時需輸注凝血酶原復(fù)合物、新鮮血液或血漿、濃縮血小板等，并可口服凝血酶或去甲腎上腺素或云南白藥，應(yīng)用垂體后葉素、立止血、生長抑素等。④繼發(fā)感染：精心護(hù)理，嚴(yán)格執(zhí)行診療操作規(guī)范，密切觀察有無腹膜炎、肺炎、尿路感染等征象，特別是對使用皮質(zhì)激素的患者。感染的臨床表現(xiàn)常不明顯，應(yīng)提高警惕。一旦發(fā)生感染，及早選用敏感的、對肝、腎無毒性或影響較小的抗感染藥物。有真菌感染時，可選用氟康唑。⑤肝腎綜合征：避免應(yīng)用腎損藥物，注意避免各種誘發(fā)因素，如大量放腹水，過度利尿，消化道大出血等。當(dāng)出現(xiàn)少尿時，可靜脈給予前列腺素E1，低分子右旋糖酐、白蛋白或血漿等以擴(kuò)充血容量，并可給予小劑量多巴胺靜脈滴注以增進(jìn)腎血流量，可配合使用利尿劑，使24小時尿量不低于1000ml，