綜述：左心疾病相關(guān)肺高血壓的研究進(jìn)展

綜述：左心疾病相關(guān)肺高血壓的研究進(jìn)展中華心血管病雜志2014-10-16發(fā)表評論分享作者：楊特武曉靜黃嵐左心疾病相關(guān)肺高血壓（LHD-PH）由左心疾病引起，是肺高血壓的常見類型之一。在現(xiàn)行的歐洲、美國和我國肺高血壓指南中，LHD-PH被列為第二大類，以靜息條件下右心導(dǎo)管檢查平均肺動脈壓力（mPAP）≥25mmHg，同時伴左心房壓或肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）＞15mmHg為血液動力學(xué)特點。LHD-PH的發(fā)病率和病死率高，對其認(rèn)識度的提高使該領(lǐng)域取得了迅速進(jìn)展。一、病因的演變20世紀(jì)50-70年代，心臟瓣膜病是引起LHD-PH的主要疾病，尤以風(fēng)濕性心瓣膜病引起的二尖瓣病變多見。隨著人類疾病譜不斷演變，心血管疾病譜也發(fā)生了重大變化。20世紀(jì)80年代后，高血壓、冠心病、糖尿病、心肌病等發(fā)病率不斷攀升，目前由這些疾病引起的心力衰竭已成為LHD-PH的主要病因。高血壓、冠心病和糖尿病往往引起射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭（HFpEF），而心肌病則主要引起射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭（HFrEF）。不論HFpEF還是HFrEF，均可引起左心負(fù)荷增高，導(dǎo)致LHD-PH。左側(cè)心臟瓣膜病成為LHD-PH的次要病因，其病因組成也由過去以風(fēng)濕性心瓣膜病為主，逐漸演變?yōu)橐岳夏晖诵行园昴げ橹?。此外，左心房黏液瘤、左心房血栓等也可引起左心?fù)荷增高，是LHD-PH的少見病因。二、流行病學(xué)特點LHD-PH常并發(fā)于心力衰竭。Bursi等對1049例心力衰竭患者進(jìn)行心臟超聲檢查，發(fā)現(xiàn)79%的患者肺動脈收縮壓（PASP）＞35mmHg。Lam等對高血壓合并HFpEF患者進(jìn)行心臟超聲檢查，發(fā)現(xiàn)83%的患者PASP＞35mmHg，而單純高血壓患者僅有8%出現(xiàn)PASP增高。Leung等通過右心導(dǎo)管檢查，發(fā)現(xiàn)約53%的HFpEF患者mPAP＞25mmHg。由于檢測方法和病因不同，關(guān)于心力衰竭患者肺高血壓發(fā)生率的報道不一，界于16%-63%。在左心瓣膜病患者中，二尖瓣病變患者肺高血壓的發(fā)生率約為73%，其中二尖瓣狹窄患者肺高血壓的發(fā)生率高于二尖瓣關(guān)閉不全患者。主動脈病變患者肺高血壓發(fā)生率低于二尖瓣病變患者，為30%-50%。LHD-PH預(yù)后差，Grigioni等對心力衰竭患者進(jìn)行了28個月的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)心力衰竭合并肺高血壓患者的病死率為57%，而無肺高血壓患者病死率僅為17%。三、病理生理機制LHD-PH的發(fā)生機制目前還不十分明確，通常認(rèn)為是多種機制共同作用的結(jié)果。其始動因素往往與心力衰竭和左側(cè)心臟瓣膜病引起左心壓力負(fù)荷增高有關(guān)，包括左心房和（或）左心室舒張末期壓增高，進(jìn)而導(dǎo)致肺靜脈壓力被動升高。肺靜脈壓力被動升高破壞肺泡-毛細(xì)血管屏障，稱為“肺泡一毛細(xì)血管應(yīng)力衰竭”，是導(dǎo)致肺毛細(xì)血管滲漏和急性肺水腫的重要機制。早期，肺泡-毛細(xì)血管屏障受損的過程是可逆的，但如果壓力持續(xù)增高，就會造成肺毛細(xì)血管和肺小動脈的不可逆損傷。Townsley等對犬的左心衰竭模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肺靜脈壓力持續(xù)增加4-8周．將導(dǎo)致肺動脈壓力增高，同時造成毛細(xì)血管中Ⅳ型膠原大量沉積，影響肺部氣體交換并增加肺血管阻力（PVR）。此外，長期肺靜脈壓力增高還會損傷血管內(nèi)皮，造成內(nèi)皮功能紊亂和血管活性物質(zhì)分泌失衡。Cody等和Rodeheffer等對心力衰竭患者外周血血管活性物質(zhì)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)低水平一氧化氮（NO）和高水平內(nèi)皮素-1（ET-I）是肺高血壓發(fā)生率和病死率增高的重要原因。肺靜脈壓力長期增高將導(dǎo)致肺小動脈和末梢動脈結(jié)構(gòu)和功能改變，其重構(gòu)以血管肌性化程度增高、中層肥厚、內(nèi)膜纖維化伴新生內(nèi)膜形成為特點，與1型肺動脈高壓形成的肺血管叢集樣改變不同。肺血管結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)行性改變是引起肺血液動力學(xué)變化的重要原因。LHD-PH形成早期，增高的肺動脈壓伴隨著左心室舒張末期壓力或左心房壓被動增高，此時PCWP＞15mmHg，但是跨肺動脈壓差（TPG）和PVR可在正常范圍或僅出現(xiàn)輕微增高，這個階段是可逆的，稱為LHD-PH的被動期（passivePH）。肺靜脈壓力持續(xù)增高將導(dǎo)致肺血管重構(gòu)，此時肺動脈壓力的增高不再依賴于左心充盈壓的改變，TPG和PVR持續(xù)不可逆的增高，稱為LDH-PH的血管反應(yīng)期或血管重構(gòu)期（reactivePH）（圖1）。肺動脈壓力和PVR的持續(xù)升高增加右心室后負(fù)荷和右心室做功量，影響右心功能，最終導(dǎo)致右心衰竭。四、診斷LHD-PH的發(fā)生往往與老齡（＞65歲）、高血壓、冠心病、糖尿病、心房顫動等高危因素密切相關(guān)。臨床上具有上述危險因素，同時伴有左心功能障礙或者瓣膜疾病的患者，如果出現(xiàn)心慌、氣短和活動耐量下降等表現(xiàn)，應(yīng)懷疑合并LHD-PH的可能。心臟超聲和右心導(dǎo)管是明確LHD-PH診斷的重要輔助檢查方法。其中，心臟超聲屬無創(chuàng)檢查，在LHD-PH臨床篩查和病因診斷中顯示出極大的優(yōu)越性。通過心臟超聲檢查，能發(fā)現(xiàn)房室擴大、肥厚和心臟瓣膜改變等器質(zhì)性心臟病，如二尖瓣和（或）主動脈瓣狹窄或關(guān)閉不全，還能發(fā)現(xiàn)三房心、左心房黏液瘤等其他原因?qū)е碌姆胃哐獕骸Ｍㄟ^測量、計算左心室收縮和舒張功能，可輔助判斷HFpEF和HFrEF。另外，通過心臟超聲可估測PASP，結(jié)合組織多普勒超聲測定二尖瓣前向血流E波／二尖瓣環(huán)組織多普勒E’波比率（E/E’），可以估測左心房壓和左心室舒張末壓。正常人靜息條件下PASP＜40mmHg、E/E’＜8。如果E/E’＞15，通?？紤]左心房壓力增高，如果PASP＞50mmHg，可初步診斷肺高血壓；對40mmHg右心導(dǎo)管檢查屬侵入性檢查，是明確肺高血壓診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。通過右心導(dǎo)管檢查能準(zhǔn)確測量肺血液動力學(xué)指標(biāo)，如果mPAP≥25mmHg，同時伴左心房壓或PCWP＞15mmHg，可明確診斷LHD-PH。右心導(dǎo)管檢查還能通過檢測PVR和TPG等參數(shù)，對患者病情程度進(jìn)行準(zhǔn)確評估。如果患者PVR＜2.5-3.0Wood、TPG≤12-15mmHg，提示處于LHD-PH的早期，此時肺高血壓往往是可逆的；如果PVR＞2.5-3.0Wood、TPG＞12-15mmHg，則提示進(jìn)入LDH-PH的血管重構(gòu)期，肺動脈壓力的增高不再依賴于左心充盈壓的改變。心臟超聲和右心導(dǎo)管檢查在LHD-PH診斷中發(fā)揮不同的價值，合理運用這兩種輔助檢查手段對LHD-PH診斷具有重要意義。Fiack和Farber在聯(lián)合應(yīng)用心臟超聲和右心導(dǎo)管檢查評估肺動脈壓力的研究中發(fā)現(xiàn)二者之間具有良好的相關(guān)性。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)超聲對肺高血壓時血液動力學(xué)的評估不夠精確，尤其是對輕、中度肺高血壓患者。因此，對心臟超聲檢查懷疑LHD-PH的患者，通常應(yīng)進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查進(jìn)一步明確診斷。五、治療LHD-PH是由多種病因?qū)е碌?，針對不同病因?qū)υl(fā)左心疾病進(jìn)行早期干預(yù)是其防治的關(guān)鍵。LHD-PH的治療方式主要有基礎(chǔ)藥物治療和外科手術(shù)治療。隨著靶向治療在特發(fā)性肺動脈高壓治療中的廣泛應(yīng)用，目前國際上也陸續(xù)開展了LHD-PH靶向治療的臨床研究。1．基礎(chǔ)藥物治療心力衰竭是引起LHD-PH的主要病因。在LHD-PH形成早期，通過改善心功能，降低左心房充盈壓或左心室舒張末期壓力，可有效延緩LHD-PH的進(jìn)展。然而，如果LHD-PH已經(jīng)進(jìn)入血管重構(gòu)期，即使強化改善心功能，肺高血壓仍會緩慢持續(xù)進(jìn)展?，F(xiàn)行歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲呼吸學(xué)會（ERC）指南中推薦對心力衰竭患者進(jìn)行病情和風(fēng)險評估。在未完善風(fēng)險評估前，并不推薦常規(guī)應(yīng)用如利尿劑、強心劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等來降低左心房、左心室充盈壓。因缺乏針對LHD-PH臨床研究數(shù)據(jù)，現(xiàn)行指南也沒有推薦常規(guī)應(yīng)用抗凝和抗血小板藥物。但是對于有血栓形成風(fēng)險的患者，如心房顫動、瓣膜置換術(shù)后和冠心病等，應(yīng)該給予抗凝或抗血小板藥物。2．外科手術(shù)治療對于因瓣膜疾病引起肺高血壓的患者，在LHD-PH形成早期進(jìn)行瓣膜成形或瓣膜置換術(shù)，能顯著降低肺動脈壓力和PVR，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。但對于肺高血壓持續(xù)時間長、已經(jīng)進(jìn)入血管重構(gòu)期的患者，即使矯正瓣膜疾患，肺高血壓仍會持續(xù)進(jìn)展。Mubeen等對43例行二尖瓣置換術(shù)患者手術(shù)前后的血液動力學(xué)資料進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PASP低于體循環(huán)平均壓的患者，二尖瓣置換術(shù)后肺動脈壓力和PVR能顯著下降，心輸出量也明顯增加，而PASP超過體循環(huán)平均壓力的患者，術(shù)后肺動脈壓力雖有下降，但是PVR和心輸出量改善并不明顯。因此有學(xué)者提出，對PASP超過體循環(huán)平均壓的患者，不建議行二尖瓣置換術(shù)。然而，目前對PASP超過體循環(huán)平均壓是否是換瓣手術(shù)的禁忌，還需要更多的研究證實。同樣，Chang等對進(jìn)行心臟移植的心力衰竭患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PVR＞2.5Wood和（或）TPC＞15mmHg的患者，術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重右心衰竭和死亡的幾率是PVR和TPG正常人群的3倍。因此，單純心臟移植并不能有效改善心力衰竭伴嚴(yán)重肺高血壓患者的預(yù)后，心肺聯(lián)合移植可能是更有效的治療措施。3．靶向藥物治療的臨床研究近20年來，由于作用于肺血管特異靶點靶向藥物的應(yīng)用，特發(fā)性肺動脈高壓患者的臨床預(yù)后得到了明顯改善。與此同時，靶向治療能否使LHD-PH患者獲益也引起了臨床醫(yī)生的極大興趣。肺高血壓靶向治療主要包括針對其發(fā)病機制的NO、前列環(huán)素、內(nèi)皮素受體、5型磷酸二酯酶等途徑。吸入性NO:NO是體內(nèi)重要的舒血管物質(zhì)。吸入NO后，其通過肺泡一毛細(xì)血管迅速彌散至肺血管的平滑肌細(xì)胞，激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平升高，進(jìn)而降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度并引起肺血管舒張。因NO對肺循環(huán)的高度選擇性，使其成為理論上控制肺高血壓較為理想的藥物。Argenziano等對安裝左心輔助裝置（LVassistdevice，LVAD）的心力衰竭患者進(jìn)行雙盲、隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)吸入NO能顯著降低肺動脈壓力，增加心輸出量。Kieler-Jensen等對進(jìn)行過心肺移植的患者進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)吸人NO能選擇性地降低PVR，改善肺血液動力學(xué)。然而，Bocchi等在對嚴(yán)重心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)，吸入NO后部分患者會出現(xiàn)急性肺水腫。目前關(guān)于NO治療肺高血壓的臨床療效報道不一，并因其具有細(xì)胞毒性、半衰期短、需要連續(xù)給藥等原因，并未在臨床上廣泛使用，僅部分心臟中心在心肺移植等外科手術(shù)過程中通過吸入NO降低肺動脈壓。前列環(huán)素類：前列環(huán)素是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，與其受體結(jié)合后，使腺苷酸環(huán)化酶激活、細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）增加，從而使肺血管平滑肌松弛、肺動脈壓降低。常用的前列環(huán)素類藥物包括依前列醇（epoprostenol）、曲前列環(huán)素（treprostinil）、伊洛前列環(huán)素（iloprost）、貝前列環(huán)素（beraprost）等，雖然其在特發(fā)性肺動脈高壓患者中顯示了較好的臨床療效，但對LHD-PH患者的研究結(jié)果并不令人滿意。Sueta等在依前列醇治療嚴(yán)重心功能不全患者的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，依前列醇治療能降低肺動脈壓、PCWP、PVR，增加心輸出量，但同時也會降低體循環(huán)血管阻力（systemicvascularresistance，SVR），有引起低血壓的風(fēng)險。Califf等對471例HFrEF合并肺高血壓的患者進(jìn)行研究（FIRST研究）發(fā)現(xiàn)，依前列醇4.0mg.kg-l.min-1治療雖能降低PCWP、增加心指數(shù)，但并未改善患者6min步行距離和生活質(zhì)量，同時因依前列醇明顯增加病死率，該研究提前終止。內(nèi)皮素受體（endothelinreceptor，ET-R）拮抗劑：ET-R屬G蛋白偶聯(lián)受體超家族，有A（ETA-R）和B（ETB-R）兩種亞型。其中ETA-R主要介導(dǎo)縮血管、促平滑肌增殖作用，參與肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展。而針對ETA-R的拮抗劑理論上能有效抑制或逆轉(zhuǎn)肺高血壓的發(fā)生發(fā)展。目前臨床上應(yīng)用的有非選擇性ETA-R拮抗劑，代表藥物為波生坦（bosentan）等，選擇性ETA-R拮抗劑，代表藥物為安倍生坦（ambrisentan）等。在特發(fā)性肺動脈高壓中，無論選擇性、還是非選擇性ETA-R拮抗劑，均能有效降低肺動脈壓、改善患者臨床癥狀。然而關(guān)于左心疾病相關(guān)肺高血壓的研究結(jié)果不一。Sutsch等對36例HFrEF合并肺高血壓的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)波生坦（1.0g，2次/d）治療14d能顯著降低肺動脈壓力、PCWP、SVR和PVR，同時增加心輸出量。但Kalra等的研究卻因為波生坦明顯增加心力衰竭風(fēng)險和不良事件的發(fā)生率而提前終止。Packer等對波生坦長期應(yīng)用的安全性進(jìn)行了研究，他們對370例HFrEF進(jìn)行26周的隨訪，發(fā)現(xiàn)波生坦（0.5g，2次/d）治療1個月時心力衰竭風(fēng)險、病死率明顯增加，但是當(dāng)用到第5個月時情況開始好轉(zhuǎn)，心力衰竭的臨床癥狀顯著改善，并且不良事件的發(fā)生率也明顯減少。由于目前ET-R拮抗劑應(yīng)用于LHD-PH療效的報道不一致，尚缺少對其進(jìn)行風(fēng)險．獲益評估的臨床研究，并不推薦用于LHD-PH的治療。5型磷酸二酯酶抑制劑：cGMP是調(diào)節(jié)NO血管舒張作用的第二信使，而5型磷酸二酯酶抑制劑可以抑制cGMP降解，通過cGMP/NO途徑擴張肺血管，改善肺血液動力學(xué)。目前研發(fā)上市的5型磷酸二酯酶抑制劑有西地那非（sidenafil）、伐地那非（vardenafil）、他達(dá)拉非（tadalafil）、阿伐那非（avanafil）等多種藥物，在藥代動力學(xué)上略有不同。然而目前用于LHD-PH研究的主要是西地那非。在西地那非治療HFrEF相關(guān)肺高血壓的研究中，Behling等對19例合并肺高血壓的HFrEF患者，隨機給予安慰劑和西地那非（50mg，3次/d）治療，隨訪4周發(fā)現(xiàn)，西地那非能有效降低肺動脈壓力、提高生活質(zhì)量和活動耐量。同樣，Guazzi等對45例合并肺高血壓的HFrEF患者隨訪12個月發(fā)現(xiàn)，西地那非（50mg，3次／d）治療能顯著降低肺動脈壓力、改善左心室功能并提高患者生活質(zhì)量。此外，Lewis等的研究也得出了同樣的結(jié)果。關(guān)于5型磷酸二酯酶抑制劑在HFpEF相關(guān)肺高血壓患者中的作用，Guazzi等對44例合并肺高血壓的HFpEF患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)西地那非（50mg，3次/d）治療同樣能改善患者肺血液動力學(xué)和生活質(zhì)量。然