高血壓與淋巴細(xì)胞鉀通道

高血壓與淋巴細(xì)胞鉀通道1．立題依據(jù)及研究意義原發(fā)性高血壓(essentialhypertension,EH)是最常見的心血管疾病之一,是許多心腦血管疾病發(fā)生的主要危險因素之一。高血壓疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康,高血壓的病因至今尚未完全明確。過去10年已顯示在血管生物學(xué)方面炎癥及其介質(zhì)關(guān)系日趨密切;在動脈硬化形成過程中炎癥的作用是熱點討論問題,已證實先天性和獲得性免疫可能參與動脈粥樣硬化形成、發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā)生[1]。目前，EH與炎癥的關(guān)系也備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)[2]EH病人白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子明顯升高，呈高度相關(guān)。多個實驗證實EH是一個慢性低度炎癥狀態(tài)性疾病[2-4]。高血壓與炎癥間的聯(lián)系是全新的研究領(lǐng)域,這有助于進(jìn)一步明確高血壓的病因，對高血壓的預(yù)防和治療提供了新的研究方向。近來研究提出[5]炎性細(xì)胞激活參與了高血壓病的發(fā)生發(fā)展。既往研究發(fā)現(xiàn)[6]自發(fā)性高血壓大鼠存在著大量炎性細(xì)胞的激活,且成年大鼠的炎癥細(xì)胞激活較幼年大鼠更加明顯；在高血壓患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)其外周血存在炎性細(xì)胞激活[7]。炎性細(xì)胞是指在炎癥過程中起重要作用的細(xì)胞總稱,包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。高血壓這個慢性炎癥疾病主要是淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞被激活。激活的炎性細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子（IL1-12，INF-γ,TNF-α等）參與細(xì)胞生長、分化、修復(fù)和免疫過程。細(xì)胞因子可以刺激內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增生，造成單核-巨噬細(xì)胞內(nèi)皮下的浸潤，促進(jìn)動脈內(nèi)膜增厚,促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成、發(fā)展，導(dǎo)致血管重構(gòu)，循環(huán)阻力增加，血壓升高。SchiffrinEL[8]提出T淋巴細(xì)胞在高血壓和血管重構(gòu)的病因和發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，并指出T淋巴細(xì)胞，包括T輔助細(xì)胞（Th1,Th2,Th17）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3在血管緊張素II（AngII）生成過程中起關(guān)鍵作用，而AngII又在EH的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。近來有學(xué)者提出[9]獲得性免疫促成高血壓的發(fā)生發(fā)展，指出T淋巴細(xì)胞在血管壁堆積（尤其在血管周圍脂肪組織中堆積）并激活可能是高血壓發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。淋巴細(xì)胞鉀通道主要有電壓門控鉀通道Kv1.3和鈣激活依賴的鉀通道KCa3.1(也稱IKCal,KCNN4,hKCa4)。Kv1.3的開放適應(yīng)膜的去極化和維持膜的靜息電位,而KCa3.1開放則增加胞質(zhì)鈣和使膜電位超極化。Kv1.3和KCa3.1為持續(xù)的鈣內(nèi)流提供必需的陽離子流出平衡。Kv1.3是人類靜息T細(xì)胞鈣信號的基本調(diào)節(jié)器。鉀通道在T淋巴細(xì)胞的活化中起重要作用,T淋巴細(xì)胞活化的關(guān)鍵磷酸酶是鈣依賴的神經(jīng)鈣蛋白磷酸酶。開放鉀通道增加跨膜電位負(fù)值,增加鈣內(nèi)流,導(dǎo)致鈣依賴的神經(jīng)鈣蛋白磷酸酶活化,使得T淋巴細(xì)胞活化。表達(dá)增加的鉀通道能明顯使活化的T淋巴細(xì)胞超極化,加速的鈣內(nèi)流保證了高水平的胞內(nèi)鈣離子,后者是T淋巴細(xì)胞充分活化和產(chǎn)生細(xì)胞因子所必須的。相應(yīng)的,鉀通道阻滯劑使T淋巴細(xì)胞保持負(fù)性膜電位和長效鈣信號的能力降低。PanyiG[10]等研究表明淋巴細(xì)胞上的鉀通道在參與調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞激活、增殖、分化和細(xì)胞因子的分泌等生理功能其重要作用。國內(nèi)學(xué)者研究表明[11]：急性冠脈綜合征患者外周血淋巴細(xì)胞中Kv1.3通道蛋白表達(dá)明顯增高，從淋巴細(xì)胞鉀通道水平進(jìn)一步證實冠心病是一種炎癥性疾病。目前國內(nèi)外研究還沒有從淋巴細(xì)胞鉀離子通道水平證實高血壓病可能是一種慢性炎癥性疾病。若能進(jìn)一步研究淋巴細(xì)胞鉀通道與高血壓之間的關(guān)系，可以進(jìn)一步探討和完善高血壓可能的發(fā)病機(jī)制—炎癥學(xué)說，還可以從細(xì)胞離子通道水平為高血壓病的防治提供新靶點。2．國內(nèi)外研究現(xiàn)狀及趨勢2.1高血壓和炎癥相關(guān)性的研究現(xiàn)狀及趨勢StumpfC研究顯示[12],炎癥標(biāo)記物的血漿水平包括如CRP、細(xì)胞因子〔如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-6〕、化學(xué)增活素〔如單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)〕以及黏附分子(如P選擇蛋白和sICAM-1)與正常血壓人比較,在原發(fā)性高血壓病人中這些指標(biāo)是增加的。Sesso等[13]研究指出:在未經(jīng)治療的收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒張壓≥90mmHg的女性高血壓人群中,去除其它心血管危險因素后,CRP水平較正常上界3.5mg/L有明顯升高,認(rèn)為CRP可預(yù)測高血壓病的發(fā)生，提示炎癥參與了高血壓病的發(fā)生發(fā)展。Niskanen等[14]在隨訪11年期間已證實hs-CRP水平>3.0mg/L與hs-CRP水平<1.0mg/L相比發(fā)生高血壓的風(fēng)險增加?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)是一種炎癥標(biāo)志物，MMP-9是一種糖蛋白,可由中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌。多項研究表明MMP-9參與了高血壓的形成[15-17]和心血管重塑。炎癥與高血壓相互影響,互為因果,高血壓通過增加諸如AngⅡ、ET-1、TNF-α、細(xì)胞黏附因子、趨化因子、生長因子、心臟休克蛋白等因子的表達(dá)而引起前炎癥狀態(tài)激活,而這種前炎癥反應(yīng)亦促進(jìn)高血壓進(jìn)展,加劇高血壓心肌纖維化及高血壓血管重構(gòu),增加動脈粥樣硬化的風(fēng)險[18]。血管緊張素II（AngⅡ）在EH的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。AngⅡ作為腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的主要活性肽,在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。SchiffrinEL[8]提出T淋巴細(xì)胞激活后，AngⅡ生成增多。研究表明[19-20]AngⅡ能誘導(dǎo)動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，產(chǎn)生氧化自由基，他們可增加動脈血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子，如白介素-6（IL-6），單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞粘附分子(VCAM-1)和E-選擇素（E-seletin），刺激MCP-1、IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，降解一氧化氮合成酶（NOS）的表達(dá)及生物學(xué)效應(yīng)，直接參與炎癥過程。ChengZJ[21]提出:AngII是一種多功能肽，調(diào)節(jié)血管收縮、生長、纖維化，被認(rèn)為是一種前炎癥狀態(tài)的介質(zhì)，AngII可增加血管通透性，促進(jìn)炎癥介質(zhì)進(jìn)入組織，直接激活浸潤的免疫細(xì)胞，更進(jìn)一步促進(jìn)炎癥的發(fā)生。Engstrom等[22]在1796例的健康人群中,觀察到纖維蛋白原、α1-抗胰蛋白酶、結(jié)合珠蛋白、α-酸性粘蛋白、血漿銅藍(lán)蛋白等血漿炎性蛋白水平升高的人群發(fā)生高血壓的風(fēng)險增加。Thomas等[23]在1456例無高血壓的健康人群中,研究9種生物標(biāo)志物〔CRP、纖維蛋白原、纖溶酶原活化因子抑制劑1(PAI-1)、醛固酮、腎素、B型利鈉肽、N-末端前心房利鈉肽、高半胱氨酸和尿蛋白/肌酐之比(UACR)〕參與高血壓發(fā)病機(jī)制的主要生物學(xué)途徑,其中3種生物標(biāo)志物與高血壓發(fā)生的風(fēng)險有高度相關(guān)性,即CRP、PAI-1和UACR。近來一些研究表明炎性介質(zhì)在高血壓患者中是增高的，并且它們的水平可預(yù)測高血壓病的發(fā)生。研究顯示，在高血壓中存在炎癥反應(yīng)，主要以細(xì)胞因子（如IL-6,IL-1,TNF-a）、單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)、細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞粘附分子(VCAM-1)的表達(dá)為特征，同時與核因子-κB（NF-κB）的激活有關(guān)[24-26]。TNF-α、IL-1和IL-6等促炎性細(xì)胞因子的主要生物學(xué)功能就是激活炎性細(xì)胞、促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集并增加其它炎性因子的表達(dá)，參與炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答。在心血管系統(tǒng)，促炎性細(xì)胞因子可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能不全、誘導(dǎo)趨化因子在心血管系統(tǒng)的表達(dá)，進(jìn)而引起單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的聚集和浸潤，導(dǎo)致炎性損傷。是炎癥促成高血壓，還是高血壓促成炎癥目前仍有爭論。近來觀察到在原發(fā)性高血壓發(fā)生前機(jī)體即存在全身低水平炎癥狀態(tài)。Costas等[27]發(fā)現(xiàn)低水平炎癥與低脂聯(lián)素血癥存在顯著相關(guān)性,促進(jìn)了主動脈硬化形成,加速了動脈硬化進(jìn)程。一些資料[28]表明CRP本身能誘導(dǎo)內(nèi)皮功能異常,減少NO生物利用度,增加對血管壁的不良影響。而且,CRP能和脂蛋白相互作用,促使單核細(xì)胞、VSMC和內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥激活,CRP可能是直接的促炎因子,作用于動脈粥樣硬化開始和進(jìn)展的各個階段。CRP生物學(xué)特點可能影響血管疾病的進(jìn)展。這些作用包括激活和化學(xué)趨化循環(huán)中的單核細(xì)胞,使內(nèi)皮細(xì)胞失活,誘導(dǎo)凝血酶的激活,增加細(xì)胞因子的釋放,激活補(bǔ)體系統(tǒng),導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)重塑[29]。這些資料顯示炎癥可能誘導(dǎo)動脈管壁的結(jié)構(gòu)和功能改變而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。NilssonJ[30]對這種觀點持反對態(tài)度。結(jié)合目前研究情況，高血壓和炎癥的發(fā)生發(fā)展是相互作用、相互促進(jìn)的。2.2高血壓和淋巴細(xì)胞鉀通道相關(guān)性的研究現(xiàn)狀及趨勢2.2.1淋巴細(xì)胞鉀通道相關(guān)性的研究現(xiàn)狀淋巴細(xì)胞上的鉀通道主要是選擇性地允許K+通過，K+的平衡電位是淋巴細(xì)胞靜息電位(大約為-60mV)產(chǎn)生的離子基礎(chǔ)。在安靜時鉀通道是開放的，K+可以順濃度梯度流向細(xì)胞外。淋巴細(xì)胞的靜息膜電位,膜內(nèi)是負(fù)性的,對膜外Ca2+通過鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)具有促進(jìn)作用，如果鉀通道的開放受阻(阻斷K+通道),靜息電位降低(去極化),膜內(nèi)負(fù)值減少,可以抑制Ca2+進(jìn)入胞內(nèi),從而抑制細(xì)胞的活化和功能；相反,如果K+外流作用加強(qiáng),細(xì)胞膜兩側(cè)的電位梯度加大,形成超極化,可以促進(jìn)Ca2+內(nèi)流,增加胞內(nèi)的Ca2+濃度,激活淋巴細(xì)胞。因此,淋巴細(xì)胞膜上的鉀通道可以通過對Ca2+的作用,影響淋巴細(xì)胞的激活和功能[31]。輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)根據(jù)分泌細(xì)胞因子不同可分為1型和2型,即Th1和Th2兩種類型。Methe[32]研究表明Th1細(xì)胞的激活可能導(dǎo)致了病變的不穩(wěn)定,繼而引發(fā)無先兆心肌梗塞和急性冠脈綜合癥。Adler[33]研究了不穩(wěn)定心絞痛（UAP）和穩(wěn)定性心絞痛（SAP）患者外周血Th1和Th2水平,以Th1細(xì)胞因子IFN-γ代表Th1細(xì)胞,Th2細(xì)胞因子IL-10代表Th2細(xì)胞。結(jié)果顯示UAP患者存在Th1細(xì)胞活性明顯增加,Th2細(xì)胞活性在兩組患者間無區(qū)別。我國學(xué)者李大主和曾秋棠[34]對54例UAP患者進(jìn)行分析,也觀察到了Th1/Th2細(xì)胞因子的分泌失衡。SchultheissHP研究[35]表明擴(kuò)張性心肌病T淋巴細(xì)胞的失衡同樣存在,雖然Thl和Th2的百分含量均有增高,但以Th2更明顯,Thl/Ih2比值也顯著低于對照組,表現(xiàn)為Th2的亢進(jìn)。Beeton研究表明[36]活化后的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞變成效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)入組織炎癥部位,產(chǎn)生大量致炎性細(xì)胞因子,且CD8+TEM產(chǎn)生大量穿孔素導(dǎo)致組織破壞，所以，淋巴細(xì)胞不僅能活化炎癥細(xì)胞，而且能直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。有資料研究表明[37]激活的CD3+CD4+為效應(yīng)記憶T淋巴細(xì)胞,Kv1.3通道高表達(dá)。國內(nèi)學(xué)者黃深[38]等研究表明急性冠脈綜合癥（ACS）患者CD4+CD28NULLT淋巴細(xì)胞明顯增多，CD4+CD28NULLT淋巴細(xì)胞Kv1.3鉀通道數(shù)量明顯增多，CD4+CD28NULLT淋巴細(xì)胞的功能與Kv1.3鉀通道數(shù)量增多有關(guān)。2.2.2高血壓和淋巴細(xì)胞鉀通道相關(guān)性的研究現(xiàn)狀TomaszJ.Guzik[39]研究顯示淋巴細(xì)胞激活后可產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子，參與高血壓病的發(fā)生發(fā)展。HarrisonDG[40]提出淋巴細(xì)胞激活參與了高血壓病的發(fā)生發(fā)展，淋巴細(xì)胞活化后釋放各種細(xì)胞因子，使血管收縮，鈉水潴留，最終導(dǎo)致血壓升高。MazzolaiL等[41]他們選用高膽固醇血癥、高血壓的ApoE-/-小鼠模型進(jìn)行研究,觀察到了Th1淋巴細(xì)胞的亢進(jìn)、Th1/Th2失衡。此外,AngⅡ水平高的小鼠IFN-γ水平亦高,IL-4和IL-10的分泌則無區(qū)別,并證實AngⅡ可直接引起IFN-γ的分泌。國內(nèi)學(xué)者羅健，張源明[42]通過實時熒光定量PCR和Westernblot技術(shù)檢測自發(fā)性高血壓大鼠(sponstaneouslyhypertensiverat,SHR)淋巴細(xì)胞KCa3.1基因和蛋白表達(dá)的水平,研究結(jié)果顯示,與對照組相比,SHR組外周血淋巴細(xì)胞上KCa3.1的基因和蛋白表達(dá)水平上調(diào),推測淋巴細(xì)胞KCa3.1的表達(dá)可能參與了SHR淋巴細(xì)胞激活和高血壓的發(fā)生發(fā)展。盡管在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平顯示了SHR淋巴細(xì)胞KCa3.1通道含量的變化,但KCa3.1通道在高血壓病發(fā)生發(fā)展及其介導(dǎo)淋巴細(xì)胞激活的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。3．發(fā)展方向和啟示高血壓病的發(fā)生機(jī)制是一個復(fù)雜的病理過程。其中,全身動脈血管炎癥反應(yīng)參與高血壓的病理生理過程,它是多種炎癥細(xì)胞、遞質(zhì)、細(xì)胞因子共同作用的結(jié)果。高血壓的發(fā)病機(jī)制還未完全清楚。高血壓與動脈粥樣硬化相似,在其發(fā)生發(fā)展過程中,也有多種炎性細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子參與。目前需要進(jìn)一步研究炎癥在高血壓的發(fā)生發(fā)展中的作用，這其中要進(jìn)一步研究炎性細(xì)胞（淋巴細(xì)胞，單核-巨噬細(xì)胞等）、炎性因子、淋巴細(xì)胞鉀通道在高血壓病發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制及鉀通道介導(dǎo)淋巴細(xì)胞激活的機(jī)制。若明確了高血壓的發(fā)病機(jī)制，是否可以進(jìn)一步預(yù)防高血壓，減少發(fā)病率，甚至治愈高血壓。Shao[43]則在高血壓小鼠模型研究中看到,腎臟損傷時伴有AngⅡ水平的升高和Th1淋巴細(xì)胞的亢進(jìn)。分別給予AngⅡ受體拮抗劑(ARB)奧美沙坦和肼屈嗪治療,奧美沙坦組改善了病情和T淋巴細(xì)胞的失衡,肼屈嗪則只降低了血壓。所以，服用降壓藥物除降低血壓外，要注意藥物的抗炎作用，減少動脈硬化等并發(fā)癥，改善預(yù)后。將來從離子通道的水平選擇降壓藥物，將是一個新方法，可能會掀開降壓治療的嶄新一頁。3參考文獻(xiàn)[1]HanssonGK,Inflammation,atherosclerosis,andcoronaryarterydisease[J],NEng.JMed,2005;352:1685–1695.[2]ChrysohoouC,PitsavosC,PanagiotakosDB,etal.Associationbetweenprehypertensionstatusandinflammatorymarkersrelatedtoatheroscleroticdisease:theATTICAStudy[J].AmJhypertension,2004,17(7):568-573.[3]PaoloPauletto,MarcelloRattazzi.Inflammationandhypertension:thesearchforalink[J].NephrolDialTransplant,2006,21(4):850-853.[4]PietriP,VyssoulisG,VlachopoulosC,etal.Relationshipbetweenlow-gradeinflammationandarterialstiffnessinpatientswithessentialhypertension[J].Hypertens,2006,24(11):2231-8.[5]SavoiaC,SchiffrinEL.Inflammationinhypertension[J].CurrOpinNephrolHypertens,2006,15(3):152-8.[6]Schmid-SchonbeinGW,SeiffgeD,DelanoFA,etal.Leukocytecountsandact-ivationinspontaneouslyhypertensiveandnormotensiverats[J].Hypertension,1991,17:323-330.[7]DorffelY,LatschC,StuhlmullerB,etal.Preactivationperipheralbloodmon-ocytesinpatientswithessentialhypertension[J].Hypertension,1999,34:113-117.[8]SchiffrinEL.Tlymphocytes:aroleinhypertension[J].CurrOpinNephrolHy-pertens.2010.19(2):181-6.ADDINKyMedRef2008REF:DOC[9]HarrisonDG,VinhA,LobH,MadhurMS.Roleoftheadaptiveimmunesyst-eminhypertension[J].CurrOpinPharmacol.2010.10(2):203-7.[10]PanyiG,VargaZ,GasparR,etal.Ionchannelsandlymphocyteactivation[J].ImmunolLett,2004，92:55-66.[11]GuoLF,ZhangCT,WuJ,LiuN,SunLP,LiuJ,etal.TlymphocytevoltagedependentK+channelisupregulatedinpatientswithacutecornarysymdro-me[J].ChinJCardiol,2007,35(9):818-821.[12]StumpfC,JohnS,JukicJetal.EnhancedlevelsofplateletP-selectinandcirc-ulatingcytokinesinyoungpatientswithmildarterialhypertension[J].Hypert-ens,2005;23:995–1000.[13]SessoD,BuringE,NaderRifai,etal.C-ReactiveProteinandtheRiskofDevelopingHypertension[J].JAMA,2003,290:2945-2951.[14]NiskanenL,LaaksonenDE,NyyssonenKetal.Inflammation,abdominalobesity,andsmokingaspredictorsofhypertension[J].Hypertension,2004;44:859–865[15]DhingraR,PencinaMJ,SchraderP,etal,Relationsofmatrixremodelingbiomarkerstobloodpressureprogressionandincidenceofhypertensioninthecommunity[J].Circulation,2009,119(8):1101-1107.[16]SoliniA,SantiniE,PassaroA,etal,Familyhistoryofhypertension,anthro-pometricparametersandmarkersofearlyatherosclerosisinyounghealthyindividuals[J].HumHypertens,2009,2(4):151-157.[17]PaleiAC,SandrimVC,CavalliRC,etal,Comparativeassessmentofmatrixmetall-oproteinase(MMP)-2andMMP-9,andtheirinhi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