腫瘤生物診療專家講座

腫瘤生物治療新疆醫(yī)科大學(xué)第一從屬醫(yī)院腫瘤中心張莉主任醫(yī)師腫瘤生物診療第1頁目錄生物治療概念1生物治療分類2生物制劑臨床應(yīng)用現(xiàn)實(shí)狀況3總結(jié)4腫瘤生物診療第2頁基本概念定義:任何生物性制劑治療性應(yīng)用。范圍:廣泛?；颉⒚庖?、抗血管生成、干細(xì)胞治療、誘導(dǎo)分化及凋亡等。原理:是直接或間接地調(diào)整宿主—腫瘤相互關(guān)系，從而調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)在抗病機(jī)能來殺滅腫瘤，主要是經(jīng)過機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。腫瘤生物診療第3頁治療分類生物治療惡性腫瘤先天性遺傳疾病傳染性疾病心血管疾病風(fēng)濕免疫性疾病基因治療抗血管生成治療干細(xì)胞治療誘導(dǎo)分化及凋亡內(nèi)分泌治療免疫治療

細(xì)胞因子治療抗體治療疫苗治療過繼免疫治療腫瘤生物診療第4頁生物治療在腫瘤治療中地位1.手術(shù)治療仍是當(dāng)前根治惡性腫瘤最有效、最主要治療方法；2.早期診療率低、根治性切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、5年存活率低是我國(guó)當(dāng)前腫瘤治療特點(diǎn)；3.放射治療和化療對(duì)各種晚期惡性腫瘤都有較高近期有效率,但對(duì)改進(jìn)遠(yuǎn)期生存率不滿意;4.有效生物治療聯(lián)合手術(shù)、放療和化療可提升部分腫瘤治愈率、延長(zhǎng)存活、改進(jìn)QOL。腫瘤生物診療第5頁生物治療在腫瘤治療中地位惡性腫瘤生物化學(xué)調(diào)整劑對(duì)各種腫瘤含有顯著直接或間接抗腫瘤活性與各種化療藥品有協(xié)同作用或療效相加作用,二者適用在維持腫瘤患者長(zhǎng)久存活方面含有獨(dú)到之處。腫瘤生物診療第6頁腫瘤免疫治療基礎(chǔ)腫瘤含有抗原性并能引發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答是生物治療基礎(chǔ)腫瘤生物診療第7頁腫瘤抗原腫瘤特異性抗原（Tumor--specificantigenTSA)：只存在于腫瘤細(xì)胞表面抗原腫瘤相關(guān)抗原（Tumor--associatedantigenTAA）：非腫瘤細(xì)胞所特有，正常細(xì)胞也存在抗原，只是在細(xì)胞癌變時(shí)其含量顯著增加，表現(xiàn)出量改變而無腫瘤特異性。CEA.AFP等。腫瘤生物診療第8頁機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制細(xì)胞免疫和體液免疫,細(xì)胞免疫為主腫瘤生物診療第9頁生物治療基本原理腫瘤生物診療第10頁生物反應(yīng)調(diào)整劑種類1.細(xì)胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；2.抗腫瘤細(xì)胞和造血干細(xì)胞:LAK細(xì)胞，TIL細(xì)胞，TAK細(xì)胞，骨髓干細(xì)胞，外周血和臍帶血干細(xì)胞；3.抗體:抗腫瘤單抗,抗細(xì)胞表面標(biāo)識(shí)抗體;4.基因治療;5.腫瘤疫苗;6.抗血管生成類;7.細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑;8.酶及抑制劑;9.一些菌類及其有效成份:卡介苗,短小棒狀桿菌,鏈球菌(OK-432)，濟(jì)南假單胞菌等。腫瘤生物診療第11頁細(xì)胞因子及其受體干擾素:I型:IFN-a,IFN-b;II型:IFN-r;GM-CSF及其受體:GM-CSF誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞增殖，提升他們吞噬作用和ADCC作用，還可增加樹突狀細(xì)胞抗原提呈作用；IL-12及其受體:由活化單核、NK、樹突狀細(xì)胞核嗜中性粒細(xì)胞分泌，影響Th1細(xì)胞反應(yīng)，刺激NK,T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-r.腫瘤生物診療第12頁

免疫治療目標(biāo)腫瘤生物診療第13頁

恢復(fù)和替換免疫功效應(yīng)用免疫恢復(fù)劑,免疫替換劑等,能夠去除免疫抑制原因,恢復(fù)加強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視功效。腫瘤生物診療第14頁

防治由治療引發(fā)免疫抑制及時(shí)給予免疫治療,能夠提升機(jī)體耐受性,鞏固療效,降低并發(fā)癥。腫瘤生物診療第15頁

誘導(dǎo)加強(qiáng)潛在性特異性免疫一些生物制劑能夠誘導(dǎo)生成一些淋巴因子,如TNF能夠使NK細(xì)胞活性增強(qiáng),IL-2能夠誘導(dǎo)生成LAK細(xì)胞,從而激發(fā)體內(nèi)免疫反應(yīng)。腫瘤生物診療第16頁調(diào)整免疫反應(yīng)有生物制劑如微生物及其產(chǎn)物含有雙向調(diào)整功效,使機(jī)體處于恰當(dāng)免疫狀態(tài),更加好地發(fā)揮抗瘤效應(yīng)。腫瘤生物診療第17頁

免疫治療標(biāo)準(zhǔn)腫瘤生物診療第18頁早期癌癥或腫瘤已縮小動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí),當(dāng)腫瘤細(xì)胞數(shù)小于106時(shí)生物治療才能發(fā)揮最大效應(yīng)。生物治療效果與殘余病灶大小成反比。腫瘤生物診療第19頁是輔助治療辦法只能作為腫瘤綜合治療中輔助伎倆,不能單獨(dú)應(yīng)用于臨床腫瘤生物診療第20頁據(jù)患者免疫功效情況用藥種類:恢復(fù)免疫防御功效—主動(dòng)免疫治療來自供體免疫細(xì)胞或抗體—被動(dòng)免疫治療來自效應(yīng)細(xì)胞—過繼性免疫治療。腫瘤生物診療第21頁用藥時(shí)間術(shù)后1—2周、化療或放療前、放化療程之間為生物治療最正確時(shí)機(jī)。在免疫抑制當(dāng)初,能夠阻止新免疫藥品發(fā)揮效應(yīng)。腫瘤生物診療第22頁給藥方法間歇應(yīng)用很好,天天給藥輕易產(chǎn)生免疫調(diào)整耐受。腫瘤生物診療第23頁

聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞因子不會(huì)孤立作用于免疫系統(tǒng)精細(xì)調(diào)整中,應(yīng)注意它們之間相互關(guān)系、協(xié)同作用及使用先后秩序腫瘤生物診療第24頁

副反應(yīng)

病毒感染癥狀血管滲漏綜合征腫瘤生物診療第25頁腫瘤疫苗目標(biāo):克服腫瘤產(chǎn)物造成免疫抑制狀態(tài)；刺激特異性免疫殺滅腫瘤細(xì)胞；增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原免疫原性。如神經(jīng)節(jié)苷脂類黑色素瘤疫苗腫瘤基因疫苗:誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤特異性抗體和CTL細(xì)胞如:CEA基因疫苗，PSA基因疫苗腫瘤生物診療第26頁代表性腫瘤瘤苗

非限定性抗原限定性抗原黑色素瘤完整黑瘤細(xì)胞+BCGGD2,GD3,GM3

本身黑瘤細(xì)胞+DNP抗非經(jīng)典性單抗

黑瘤細(xì)胞溶解瘤苗MAGE,MART,gp-100基因調(diào)整本身細(xì)胞免疫源多肽基因大腸癌完整本身癌細(xì)胞+BCG瘤苗CEA基因CEA抗基因型瘤苗完整本身癌細(xì)胞+BCGGM-CSF轉(zhuǎn)染本身癌細(xì)胞前列腺癌GM-CSF刺激本身癌細(xì)胞PSA肽加樹突狀細(xì)胞用于激素耐藥者乳腺癌病毒調(diào)整本身癌細(xì)胞刺激T細(xì)胞對(duì)Bcl-2起反應(yīng)

刺激T細(xì)胞對(duì)MUC-1起反應(yīng)腎癌腫瘤生物診療第27頁生物治療時(shí)注意事項(xiàng)生物治療前后查免疫指標(biāo)充分了解病人免疫功效狀態(tài),有利于調(diào)整改療方案及進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。如T細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞活性測(cè)定、抗體、補(bǔ)體等。腫瘤生物診療第28頁

免疫治療種類腫瘤生物診療第29頁非特異性免疫治療免疫調(diào)整劑：細(xì)菌類制劑、左旋咪唑細(xì)胞因子：interluekin-2IL-2.interferonIFN等。無針對(duì)性,對(duì)各種腫瘤有抑制作用腫瘤生物診療第30頁特異性免疫治療腫瘤疫苗:用腫瘤細(xì)胞或經(jīng)各種基因修飾后腫瘤細(xì)胞在體外制成瘤苗?？贵w:用腫瘤細(xì)胞或抗原免疫所取得抗血清治療病人。對(duì)某一腫瘤有一定針對(duì)性免疫治療腫瘤生物診療第31頁繼承性免疫治療用預(yù)先致敏淋巴細(xì)胞及其產(chǎn)物治療病人,也稱過繼性免疫治療LAK細(xì)胞,IL2轉(zhuǎn)移因子（TF)、免疫核糖核酸（iRNA)。腫瘤生物診療第32頁腫瘤抑制因子如:維甲酸、分化因子、成熟因子、癌變抑制、分化誘導(dǎo)等。腫瘤生物診療第33頁

新生血管抑制劑內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管抑素等能夠抑制腫瘤賴以生存血管生成,從而抑制其生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。其中內(nèi)皮抑素是當(dāng)前抗血管療法最具潛力藥品蛋白。腫瘤生物診療第34頁抗腫瘤血管生成藥品臨床研究血管生成是是腫瘤維持生長(zhǎng)和發(fā)生轉(zhuǎn)移必要前提。當(dāng)腫瘤增大到1-2cm3時(shí),原有血管已經(jīng)不能提供足夠氧氣和營(yíng)養(yǎng)來滿足其繼續(xù)增加和分裂需要,腫瘤內(nèi)部形成缺氧狀態(tài),作為一個(gè)信號(hào)開啟了腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF)等血管生成正調(diào)控因子表示,這就是抗腫瘤血管生成理論基礎(chǔ)。腫瘤生物診療第35頁抗腫瘤血管生成藥品臨床注意問題臨床應(yīng)注意幾個(gè)問題:不具備劑量依賴性，不過療效常見于治療數(shù)月后；含有累積毒性:出/凝血異常，加重老年人心血管病，影響傷口愈合和成年女性卵泡發(fā)育和正常月經(jīng)；腫瘤負(fù)荷不宜過大，應(yīng)先經(jīng)手術(shù)或放化療等降低腫瘤負(fù)荷；可作為正規(guī)治療輔助治療，尤其適合用于腫瘤已控制但易復(fù)發(fā)者維持治療；也可聯(lián)合放化療；或作為高危病人化學(xué)預(yù)防。腫瘤生物診療第36頁

免疫治療臨床應(yīng)用腫瘤生物診療第37頁生物治療適應(yīng)癥皮膚癌肺癌多發(fā)性骨髓瘤膀胱癌結(jié)腸癌惡性淋巴瘤乳腺癌卵巢癌絨毛膜上皮癌黑色素瘤

腎癌白血病

免疫治療最正確適應(yīng)癥腫瘤生物診療第38頁惡性黑色素瘤常規(guī)及生物治療早期病變根治切除術(shù)，術(shù)后輔助放療和常規(guī)化療（如聯(lián)合DTIC.CCNU、DDP)較少能延長(zhǎng)存活當(dāng)前認(rèn)為高?；颊吒涡g(shù)后經(jīng)過12個(gè)月高劑量IFN-a作為輔助治療,可提升存活率,慣用劑量為3-6MIU.sc.tiw.RR15%-20%,CR6%.CR者69%無病存活超出5年注意:單用生物治療總有效率不高腫瘤生物診療第39頁治療對(duì)比

治療伎倆例數(shù)MST3年（%）手術(shù)+生物/生物化療572年8個(gè)月36.8手術(shù)+放/化療481年8個(gè)月12.5

P<0.05<0.05

李玉升等,中華中瘤雜志.腫瘤生物診療第40頁惡性黑色素瘤不一樣療法生存情況治療伎倆例數(shù)MST3年（%）手術(shù)+生物/生物化療572年8個(gè)月36.8手術(shù)+放/化療481年8個(gè)月12.5P<0.05<0.05李玉升等,中華中瘤雜志.腫瘤生物診療第41頁腎癌

外科根治性手術(shù);晚期或復(fù)發(fā)患者聯(lián)合放/化療,療效不理想單用IFN-a（RR:15%）或IL-2（RR:15%）聯(lián)合IFN-a/IL-2，不論RR或MST均優(yōu)于單用其中之一（RR:47%）單用激素、內(nèi)分泌治療療效有限腫瘤生物診療第42頁腎癌1.已知IFN-a治療腎癌RR:10%-20%,2.178例術(shù)后轉(zhuǎn)移腎癌單用IFN-a組（RR:11%）IFN-a+VLB組（RR:24%）3.常見副作用:流感樣癥狀95%,疲勞70%,胃腸道功效紊亂68%.4.結(jié)論:中劑量IFN-a聯(lián)合低劑量VLB治療腎癌可顯著提升療效腫瘤生物診療第43頁腫瘤免疫治療分類分類舉例----------------------------------------------------------------------------------------主動(dòng)免疫治療非特異性免疫佐劑如BCG、左旋咪唑、干擾素、IL-2特異性腫瘤疫苗被動(dòng)免疫治療抗體單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質(zhì)交聯(lián)細(xì)胞TIL、LAK細(xì)胞間接治療去除或阻斷細(xì)胞因子,抑制生長(zhǎng)因子血管生長(zhǎng)因子----------------------------------------------------------------------------------------腫瘤生物診療第44頁藥名作用步驟應(yīng)用方法共有毒副反應(yīng)特征毒副反應(yīng)適應(yīng)癥卡介苗（BCG）局部防御、腔內(nèi)瘤內(nèi)注射皮膚劃痕發(fā)燒、寒戰(zhàn)、肝功效損害局部刺激黑色素瘤瘤、膀胱腫瘤短小棒狀桿菌（CP）巨噬細(xì)胞皮下注射心率加緊、血壓升高肺癌、乳腺癌、肉瘤、黑色素瘤。沙培林（OK-432）全方面T、B皮下瘤內(nèi)、腔內(nèi)局部刺激黑色素瘤瘤干擾素（

interferonINF）抗病毒肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)黑色素瘤瘤、白血病白細(xì)胞介素-2（

interluekin-2IL-2）T、LAK、巨噬肌肉、腔內(nèi)、靜脈毛細(xì)血管滲漏綜合征黑色素瘤瘤、腎癌左旋米唑LMST、巨噬口服中樞興奮LAK細(xì)胞NK、T肌肉、腔內(nèi)、靜脈同IL-2臨床常見免疫制劑腫瘤生物診療第45頁細(xì)胞因子--干擾素(IFN)主要作用1.直接抗病毒;2.增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞組織相容性抗原(MHC)和腫瘤相關(guān)抗原(TAA)表示;3.增強(qiáng)NK細(xì)胞細(xì)胞毒作用；4.增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞細(xì)胞毒(ADCC)作用；5.直接抗細(xì)胞增殖和抗血管生成作用等.腫瘤生物診療第46頁IFN-a有效病種血液腫瘤:毛細(xì)胞白血病,慢粒,低度惡性淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤實(shí)體瘤:惡性黑色素瘤,腎癌,Kaposi’s肉瘤;內(nèi)分泌性胰腺腫瘤類癌腫瘤生物診療第47頁細(xì)胞因子—白細(xì)胞介素（IL）主要作用1IL-2在T細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟中起著關(guān)鍵性作用;2IL-2含有各種生物學(xué)功效:誘導(dǎo)抗原刺激T細(xì)胞增殖,增強(qiáng)MHC限制性抗原特異性T細(xì)胞細(xì)胞毒作用,誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞,NK細(xì)胞MHC非限制性LAK細(xì)胞活性腫瘤生物診療第48頁IL類別IL-1來自單核、巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞等,含有抗早期感染作用IL-2活化T細(xì)胞；調(diào)整T,B,NK,單核細(xì)胞分化IL-3T細(xì)胞,角質(zhì)細(xì)胞,上皮細(xì)胞,為多功效造血因子IL-4CD4+細(xì)胞,一些CD8+細(xì)胞,促進(jìn)CD4+細(xì)胞分化IL-5CD4+細(xì)胞,must細(xì)胞,促進(jìn)嗜酸細(xì)胞成熟、活化和趨化IL-6T、內(nèi)皮、單和和成f細(xì)胞,促進(jìn)B細(xì)胞分化,巨噬成熟IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11……..---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------腫瘤生物診療第49頁細(xì)胞因子—造血生長(zhǎng)因子當(dāng)前美國(guó)FDA同意正式用于臨床只有G-CSF,GM-CSF,EPO三種;