殺傷細胞受體信號傳導(dǎo)

20/26殺傷細胞受體信號傳導(dǎo)第一部分殺傷細胞受體及其配體 2第二部分激活型和抑制型受體 4第三部分受體聚集和信號復(fù)合物的形成 6第四部分胞內(nèi)信號通路激活 8第五部分胞吐效應(yīng)和細胞凋亡 12第六部分調(diào)節(jié)性受體的作用 15第七部分受體信號傳導(dǎo)在NK細胞功能中的作用 17第八部分殺傷細胞受體信號傳導(dǎo)的臨床意義 20

第一部分殺傷細胞受體及其配體關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【殺傷細胞受體及其配體】

1.殺傷細胞受體（KIR）是一組高度多態(tài)性的免疫受體，可識別人類白細胞抗原（HLA）分子。

2.KIR分為兩大類：抑制性KIR和激活性KIR。抑制性KIR識別HLA-C分子，而激活性KIR識別HLA-A和HLA-B分子。

3.KIR-HLA相互作用在調(diào)節(jié)自然殺傷（NK）細胞的細胞毒性和細胞因子產(chǎn)生中起著至關(guān)重要的作用。

【自然殺傷受體（NKR）及其配體】

殺傷細胞受體及其配體

自然殺傷細胞受體(KIR)

*自然殺傷細胞(NK)細胞受體(KIR)是表達在NK細胞表面的細胞表面受體家族，負責(zé)識別和消除受損或感染的細胞。

*KIRs屬于免疫球蛋白超家族，具有兩到三個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。

*人類有17個KIR基因，分為A、B和C三個haplotype組，每個組有多個等位基因。

*KIRs識別人類白細胞抗原(HLA)I類分子的多態(tài)性表位。HLA-I類分子表達于所有有核細胞，并呈遞細胞內(nèi)肽片段。

KIR配體(HLA-I類分子)

*HLA-I類分子是KIRs的配體。它們是由HLA-A、-B和-C基因編碼的三條多肽鏈組成的異源二聚體。

*重鏈具有三個細胞外結(jié)構(gòu)域(α1、α2和α3)，輕鏈具有一個細胞外結(jié)構(gòu)域(β2微球蛋白)。

*HLA-I類分子呈現(xiàn)端肽片段，這些片段源自細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解。KIRs識別這些肽片段，從而識別受感染或受損的細胞。

激活性KIRs

*激活性KIRs識別HLA-I類分子的某些表位，觸發(fā)NK細胞的殺傷功能。

*激活性KIRs含有免疫受體酪氨酸酪氨酸激活基序(ITAM)，它在與配體結(jié)合后被磷酸化。

*ITAMs募集并激活酪氨酸激酶ZAP-70，從而觸發(fā)下游信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致釋放細胞毒性顆粒和細胞因子。

抑制性KIRs

*抑制性KIRs也識別HLA-I類分子的某些表位，但抑制NK細胞的殺傷功能。

*抑制性KIRs具有免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)，它在與配體結(jié)合后被磷酸化。

*ITIMs募集并激活磷酸酶SHP-1，從而抑制下游信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，防止NK細胞釋放細胞毒性顆粒和細胞因子。

KIR-HLA相互作用的多態(tài)性

*KIRs和HLA-I類分子都具有高度的多態(tài)性。

*這種多態(tài)性允許NK細胞區(qū)分受感染或受損細胞與正常細胞。

*KIR-HLA相互作用的平衡對于調(diào)節(jié)NK細胞反應(yīng)和先天免疫系統(tǒng)功能至關(guān)重要。

其他殺傷細胞受體

除了KIRs外，NK細胞還表達其他殺傷細胞受體，包括：

*NKG2D受體：識別應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白(MICA和MICB)，這些蛋白在受感染或轉(zhuǎn)化的細胞中表達。

*DNAM-1受體：識別CD155和CD112分子，這些分子表達于血管內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞。

*2B4受體：識別CD48分子，該分子表達于所有有核細胞。

*CD94/NKG2C受體：識別HLA-E分子，該分子在所有有核細胞中廣泛表達。

這些受體與KIRs一起構(gòu)成一個復(fù)雜的受體系統(tǒng)，允許NK細胞識別和消除受感染、受損或轉(zhuǎn)化的細胞。第二部分激活型和抑制型受體關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【激活型受體】

1.激活型受體與殺傷細胞中的KIR或ILT2等配體結(jié)合，引發(fā)免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）的磷酸化，進而啟動胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)。

2.受體的聚合和ITAM的磷酸化激活激酶，如Zap70、Syk和SLP-76，引發(fā)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和鈣離子信號通路，導(dǎo)致殺傷細胞釋放細胞毒性顆粒和細胞因子。

3.不同激活型受體的配體特異性決定了殺傷細胞對靶細胞的識別和殺傷能力。

【抑制型受體】

激活型殺傷細胞受體

激活型殺傷細胞受體（KAR）是一類細胞表面受體，通過與靶細胞上的配體結(jié)合，介導(dǎo)天然殺傷（NK）細胞和細胞毒性T細胞的細胞毒性。KARs主要分為兩類：

*KIRs（殺傷細胞免疫球蛋白樣受體）：KIRs是一組多態(tài)性受體，主要識別MHCI類分子。KIRs分為激活型和抑制型兩種，激活型KIRs可觸發(fā)細胞毒性反應(yīng)，而抑制型KIRs則抑制細胞毒性。

*NCRs（自然細胞殺傷受體）：NCRs是一組非多態(tài)性受體，主要識別非MHCI類配體，如NKp30識別糖蛋白FcRH5、NKp44識別病毒蛋白Hemagglutinin、NKp46識別整合素α6β1。NCRs通常具有激活功能，但某些NCRs在某些情況下也可能表現(xiàn)出抑制性作用。

抑制型殺傷細胞受體

抑制型殺傷細胞受體（KIRs）是一類KARs，通過與MHCI類分子結(jié)合，抑制NK細胞和細胞毒性T細胞的細胞毒性反應(yīng)。抑制型KIRs通常含有免疫受體酪氨酸基抑制基序（ITIM），該基序在KIR與靶細胞接觸后被磷酸化，并募集磷酸酶SHP-1和SHP-2。SHP-1和SHP-2通過去磷酸化下游信號分子，抑制細胞毒性反應(yīng)。

抑制型KIRs在調(diào)節(jié)NK細胞和細胞毒性T細胞的功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它們防止這些細胞對正常細胞進行殺傷，并可能參與免疫耐受和免疫穩(wěn)態(tài)的建立。

受體信號傳導(dǎo)途徑

激活型和抑制型KARs的信號傳導(dǎo)途徑有所不同：

激活型KARs：激活型KARs與靶細胞接觸后，通過其胞內(nèi)免疫受體酪氨酸基激活基序（ITAM）募集酪氨酸激酶ZAP-70。ZAP-70磷酸化LAT（連接蛋白），LAT隨后募集多種下游信號分子，包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、Vav蛋白和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）。這些下游信號分子共同激活細胞殺傷機制，包括毒顆粒釋放和細胞因子產(chǎn)生。

抑制型KIRs：抑制型KIRs與MHCI類分子結(jié)合后，通過其胞內(nèi)ITIM募集磷酸酶SHP-1和SHP-2。SHP-1和SHP-2通過去磷酸化激活型KARs的下游信號分子，抑制細胞毒性反應(yīng)。此外，抑制型KIRs還可通過募集磷酸酶Csk和Fyn，抑制TCR信號傳導(dǎo)。

功能差異

激活型和抑制型KARs在調(diào)節(jié)NK細胞和細胞毒性T細胞的功能中發(fā)揮著不同的作用：

*激活型KARs：激活型KARs觸發(fā)細胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致靶細胞裂解和細胞因子產(chǎn)生。

*抑制型KIRs：抑制型KIRs抑制細胞毒性反應(yīng)，防止NK細胞和細胞毒性T細胞攻擊正常細胞。

激活型和抑制型KARs之間的平衡對于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)至關(guān)重要。激活型KARs有助于消除感染細胞和腫瘤細胞，而抑制型KARs有助于維持免疫穩(wěn)態(tài)和防止自身免疫。第三部分受體聚集和信號復(fù)合物的形成關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【受體聚集和信號復(fù)合物的形成】：

1.配體結(jié)合后受體發(fā)生構(gòu)象變化，暴露隱藏區(qū)域，促進受體間相互作用。

2.受體聚集形成寡聚體，提高與下游信號分子的親和力。

3.寡聚體提供相互作用平臺，促進信號級聯(lián)反應(yīng)。

【信號復(fù)合物的組裝】：

受體聚集和信號復(fù)合物的形成

受體聚集是殺傷細胞受體信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵步驟，涉及受體蛋白在細胞膜上的聚集和信號復(fù)合物的形成。這種聚集過程通過多個相互作用域的協(xié)調(diào)作用實現(xiàn)，包括：

同源二聚化：許多殺傷細胞受體在未結(jié)合配體的情況下通過同源二聚化與自身結(jié)合。這種相互作用依賴于受體胞外結(jié)構(gòu)域中的同源二聚化基序，通常由疏水性殘基組成。

異源二聚化：不同類型的殺傷細胞受體可以相互二聚化，形成異源二聚體。這種相互作用介導(dǎo)自受體胞外結(jié)構(gòu)域中不同的異源二聚化基序，通常涉及相反電荷的氨基酸殘基。

配體結(jié)合：配體（例如NK細胞受體配體和抗體）與受體胞外結(jié)構(gòu)域的結(jié)合會導(dǎo)致受體的構(gòu)象變化。這種變化暴露了新的相互作用域，促進受體的聚集。

受體聚集促進了信號復(fù)合物的形成。信號復(fù)合物是由受體及其相關(guān)的信號傳導(dǎo)蛋白組成的動態(tài)結(jié)構(gòu)。復(fù)合物的形成是通過受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中的免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）介導(dǎo)的。

ITAMs：ITAMs是短的保守氨基酸序列（YxxI/L），存在于許多殺傷細胞受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中。當(dāng)受體結(jié)合配體并聚集時，ITAMs與酪氨酸激酶JAK2和JAK1相互作用，導(dǎo)致ITAM的酪氨酸殘基磷酸化。

信號復(fù)合物的組裝：磷酸化的ITAMs充當(dāng)募集其他信號蛋白的底物，包括帶有SH2結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白（例如linkerforactivationofTcells（LAT）和Grb2）。這些銜接蛋白隨后募集下游效應(yīng)器，例如絲氨酸/蘇氨酸激酶（例如絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs））和磷脂酶Cγ（PLCγ）。

信號復(fù)合物的組裝導(dǎo)致下游信號通路被激活，包括MAPK通路和PLCγ通路，最終導(dǎo)致細胞毒性效應(yīng)器和免疫調(diào)節(jié)因子的表達。

調(diào)節(jié)受體聚集和信號復(fù)合物形成：受體聚集和信號復(fù)合物形成受到多種調(diào)節(jié)機制的調(diào)節(jié)，包括：

*受體重分布：受體在細胞膜上的分布影響其聚集的可能性。受體微域化或與抑制劑分子結(jié)合可以抑制聚集。

*受體修飾：受體上的糖基化和泛素化等修飾可以影響其聚集和信號傳導(dǎo)能力。

*細胞骨架：細胞骨架可以參與受體聚集和信號復(fù)合物形成，通過提供結(jié)構(gòu)支撐和調(diào)節(jié)受體流動性。

*負調(diào)節(jié)因子：表達負調(diào)節(jié)因子，例如免疫抑制受體（IR），可以抑制受體聚集和信號傳導(dǎo)。

了解受體聚集和信號復(fù)合物形成的機制對于理解殺傷細胞信號傳導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)至關(guān)重要。這些機制可以被免疫療法靶向，以增強或抑制殺傷細胞功能，從而治療癌癥和其他疾病。第四部分胞內(nèi)信號通路激活關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點受體酪氨酸激酶（RTK）通路

1.RTK包含胞外配體結(jié)合域和胞內(nèi)酪氨酸激酶域。

2.配體結(jié)合后，RTK自磷酸化并激活下游信號分子，包括磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）。

3.PI3K、MAPK和STAT通路相互交叉調(diào)控，促進細胞增殖、存活和分化。

免疫受體酪氨酸基激活基序（ITAM）通路

1.ITAM包含免疫球蛋白樣受體（FcR）和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）等免疫受體的胞內(nèi)區(qū)域。

2.配體結(jié)合后，ITAM被酪氨酸激酶激活，募集并激活Syk家族激酶。

3.Syk激酶激活下游信號通路，包括磷脂酶Cγ（PLCγ）、鈣離子/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaM/CaN）和MAPK，導(dǎo)致細胞活化和免疫反應(yīng)。

Toll樣受體（TLR）通路

1.TLR是負責(zé)識別病原體分子并觸發(fā)先天免疫反應(yīng)的模式識別受體。

2.配體結(jié)合后，TLR與胞內(nèi)適配蛋白MyD88或TRIF相互作用，激活下游信號通路，包括轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）。

3.NF-κB和IRF誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性細胞因子和抗病毒蛋白，促進免疫防御。

NOD樣受體（NLR）通路

1.NLR是細胞內(nèi)模式識別受體，可識別胞內(nèi)病原體分子或損傷信號。

2.激活后，NLR募集并激活下游信號分子，包括Caspase-1、炎性小體和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。

3.Caspase-1激活細胞焦亡和炎癥反應(yīng)，而NF-κB誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性細胞因子。

腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族通路

1.TNF受體超家族是一個多樣化的受體家族，包括TNF受體1（TNFR1）和Fas。

2.配體結(jié)合后，TNF受體與胞內(nèi)適配蛋白TRADD或FADD相互作用，激活下游信號通路，包括Caspase-8和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。

3.Caspase-8激活細胞凋亡，而NF-κB誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性細胞因子。

B細胞受體（BCR）通路

1.BCR是一種抗原特異性免疫受體，負責(zé)識別抗原并觸發(fā)B細胞激活。

2.配體結(jié)合后，BCR與胞內(nèi)信號分子Igα和Igβ相互作用，激活酪氨酸激酶Syk和Src家族激酶。

3.Syk和Src激酶激活下游信號通路，包括PI3K、MAPK和CaM/CaN，導(dǎo)致B細胞增殖、分化和抗體產(chǎn)生。胞內(nèi)信號通路激活

胞內(nèi)信號通路激活涉及一系列復(fù)雜且協(xié)調(diào)的事件，這些事件在殺傷細胞受體（KR）信號傳導(dǎo)中至關(guān)重要。KR識別靶細胞上的特定配體，觸發(fā)一連串信號級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致靶細胞的死亡。

Fc受體信號通路

Fc受體（FcR）是與抗體Fc片段結(jié)合的受體。FcR的交聯(lián)觸發(fā)以下信號通路：

*FcγRIa激活:FcγRIa交聯(lián)導(dǎo)致絲氨酸酪氨酸激酶（Syk）募集和激活，繼而激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）。PI3K產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），這是一種第二信使，可募集3-磷酸肌醇依賴性激酶1（PDK1）并激活A(yù)kt。Akt激活mTOR，mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，調(diào)節(jié)細胞生長、增殖和代謝。激活FcγRIa信號通路還可以導(dǎo)致NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的激活，從而調(diào)節(jié)炎癥和細胞凋亡相關(guān)基因的表達。

*FcγRIIb激活:FcγRIIb交聯(lián)導(dǎo)致Syk活化，繼而激活銜接蛋白BLNK。BLNK募集并激活鈣調(diào)磷酸酶（CaM），CaM是一種鈣依賴性蛋白激酶，激活蛋白激酶C（PKC）。PKC激活NADPH氧化酶，產(chǎn)生活性氧（ROS），ROS參與靶細胞的殺傷。

自然殺傷（NK）細胞受體信號通路

NK細胞受體包括抑制性受體和激活性受體。

*抑制性NK細胞受體:抑制性NK細胞受體與靶細胞上的MHCI分子結(jié)合，抑制NK細胞的細胞毒性。抑制性受體的激活觸發(fā)免疫受體酪氨酸基序抑制性基序（ITIM）酪氨酸殘基的磷酸化，ITIM磷酸化后募集并激活SH2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶-1（SHP-1），SHP-1反過來去磷酸化Syk和PI3K，從而抑制FcγR和激活性NK細胞受體的信號通路。

*激活性NK細胞受體:激活性NK細胞受體與靶細胞上的配體結(jié)合，觸發(fā)以下信號通路：

*NKG2D信號通路:NKG2D是一個激活性受體，與配體Mica和MICB結(jié)合。NKG2D交聯(lián)導(dǎo)致銜接蛋白DAP10募集和激活。DAP10激活絲氨酸酪氨酸激酶ZAP-70，ZAP-70進一步激活LAT。LAT是一種銜接蛋白，募集Grb2和SOS1，SOS1是鳥苷酸交換因子（GEF），激活Ras。Ras激活MAP激酶途徑，導(dǎo)致細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-JunN末端激酶（JNK）和p38的激活。這些激酶參與調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和凋亡。

*DNAM-1信號通路:DNAM-1是一個激活性受體，與配體CD155和CD112結(jié)合。DNAM-1交聯(lián)導(dǎo)致銜接蛋白DAP12募集和激活。DAP12激活絲氨酸酪氨酸激酶Syk，Syk進一步激活PI3K和MAP激酶途徑。

共觸發(fā)模型

激活性和抑制性NK細胞受體的信號傳導(dǎo)之間存在共觸發(fā)模型。靶細胞上MHCI分子與抑制性NK細胞受體結(jié)合會產(chǎn)生一個負面信號，而激活性NK細胞受體與配體結(jié)合會產(chǎn)生一個正面信號。當(dāng)正面信號強于負面信號時，NK細胞被激活并殺傷靶細胞。

信號通路整合

KR信號傳導(dǎo)涉及多種信號通路的整合，包括FcR、NK細胞受體、共觸發(fā)模型和整合信號通路。這些信號通路共同調(diào)節(jié)NK細胞的細胞毒性，對免疫監(jiān)視和腫瘤免疫至關(guān)重要。第五部分胞吐效應(yīng)和細胞凋亡胞吐效應(yīng)

胞吐效應(yīng)是細胞免疫應(yīng)答中效應(yīng)細胞（通常為自然殺傷細胞或CD8+細胞毒性T細胞）直接誘導(dǎo)靶細胞死亡的機制。它涉及釋放穿孔素和顆粒酶，這兩種蛋白協(xié)同作用破壞靶細胞膜，導(dǎo)致細胞內(nèi)容物外滲和細胞死亡。

穿孔素

穿孔素是一種由效應(yīng)細胞合成的親水性多聚蛋白，具有形成水通道的能力。當(dāng)穿孔素釋放到靶細胞外膜時，它會聚合成環(huán)狀的多聚孔，允許顆粒酶和其他細胞毒性分子進入靶細胞。

顆粒酶

顆粒酶是一種絲氨酸蛋白酶，也由效應(yīng)細胞合成。它進入靶細胞后，會激活細胞凋亡途徑或直接裂解細胞內(nèi)的關(guān)鍵蛋白，導(dǎo)致細胞死亡。

胞吐效應(yīng)的調(diào)節(jié)

胞吐效應(yīng)受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括：

*靶細胞表達法斯配體（FasL）或腫瘤壞死因子相關(guān)配體（TRAIL）：這些配體與效應(yīng)細胞上的Fas或TRAIL受體結(jié)合，觸發(fā)胞吐效應(yīng)。

*效應(yīng)細胞上激活性受體的表達：自然殺傷受體（NKR）和T細胞受體（TCR）等受體的激活會促進胞吐效應(yīng)。

*效應(yīng)細胞與靶細胞的結(jié)合：效應(yīng)細胞需要與靶細胞建立緊密的連接才能釋放穿孔素和顆粒酶。

細胞凋亡

細胞凋亡是細胞死亡的一種程序性形式，由特定信號途徑的激活引發(fā)。與胞吐效應(yīng)不同，細胞凋亡不會導(dǎo)致細胞內(nèi)容物外滲，而是表現(xiàn)為細胞的系統(tǒng)性收縮和解體。

細胞凋亡途徑

細胞凋亡主要通過兩種途徑誘導(dǎo)：

*內(nèi)源性途徑：由細胞內(nèi)部的信號（例如DNA損傷或缺氧）觸發(fā)，涉及線粒體釋放細胞色素c和激活半胱天冬酶。

*外源性途徑：由細胞外的信號（例如FasL或TRAIL）觸發(fā)，涉及細胞表面受體激活和半胱天冬酶的激活。

細胞凋亡的特征

細胞凋亡的特征包括：

*細胞收縮和圓形化：細胞體收縮，質(zhì)膜變圓。

*染色質(zhì)凝聚：染色質(zhì)在細胞核中高度濃縮。

*細胞膜磷脂酰絲氨酸的外翻：磷脂酰絲氨酸從細胞膜內(nèi)側(cè)外翻到外側(cè)，充當(dāng)?shù)蛲黾毎淖R別標志。

*凋亡小體的形成：細胞分解成稱為凋亡小體的膜結(jié)合碎片，其中包含細胞器和細胞碎片。

細胞凋亡的調(diào)節(jié)

細胞凋亡受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括：

*促凋亡基因：例如p53、Bax和Bad，促進細胞凋亡的起始和執(zhí)行。

*抗凋亡基因：例如Bcl-2和Bcl-xL，抑制細胞凋亡。

*信號傳導(dǎo)分子：例如caspase和激酶，在細胞凋亡途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

胞吐效應(yīng)和細胞凋亡的區(qū)別

雖然胞吐效應(yīng)和細胞凋亡都是細胞免疫應(yīng)答中效應(yīng)細胞誘導(dǎo)靶細胞死亡的機制，但它們之間的關(guān)鍵區(qū)別在于：

*執(zhí)行方式：胞吐效應(yīng)涉及細胞膜破壞和細胞內(nèi)容物外滲，而細胞凋亡是一種程序性死亡，不涉及細胞內(nèi)容物外滲。

*形態(tài)學(xué)改變：胞吐效應(yīng)導(dǎo)致靶細胞裂解和碎片化，而細胞凋亡導(dǎo)致靶細胞收縮和形成凋亡小體。

*調(diào)節(jié)機制：胞吐效應(yīng)主要由效應(yīng)細胞和靶細胞之間的相互作用調(diào)節(jié)，而細胞凋亡由內(nèi)部和外部信號調(diào)節(jié)。

總之，胞吐效應(yīng)和細胞凋亡是細胞免疫應(yīng)答中效應(yīng)細胞誘導(dǎo)靶細胞死亡的不同機制，它們具有不同的執(zhí)行方式、形態(tài)學(xué)改變和調(diào)節(jié)機制。這些機制在抵御感染和控制免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。第六部分調(diào)節(jié)性受體的作用調(diào)節(jié)性受體的作用

定義

調(diào)節(jié)性受體是殺傷細胞受體（KIR）家族的一部分，屬于免疫球蛋白超家族。它們與主要組織相容性復(fù)合物（MHC）分子結(jié)合，但與激活性KIR不同，它們抑制細胞毒性功能。

結(jié)構(gòu)和分類

調(diào)節(jié)性KIR分為兩類：

*KIR2DL受體：與MHC-I類分子HLA-C和HLA-B連鎖

*KIR3DL受體：與MHC-I類分子HLA-Bw4連鎖

調(diào)節(jié)性KIR具有與激活性KIR相似的結(jié)構(gòu)，包括：

*胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域

*跨膜結(jié)構(gòu)域

*胞內(nèi)免疫受體酪氨酸基抑制基序（ITIM）

信號傳導(dǎo)

當(dāng)調(diào)節(jié)性KIR與MHC-I分子結(jié)合時，它會啟動抑制信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)：

*ITIM被磷酸化

*募集SH2域含有酪氨酸磷酸酶（SHP-1或SHP-2）

*磷酸化和激活SHP-1/2

*SHP-1/2去磷酸化激活信號傳導(dǎo)蛋白，如Zap70和LAT

抑制細胞毒性功能

調(diào)節(jié)性KIR的抑制信號傳導(dǎo)抑制殺傷細胞的細胞毒性功能，包括：

*穿孔素表達下調(diào)：調(diào)節(jié)性KIR信號傳導(dǎo)抑制穿孔素基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯。

*顆粒酶B釋放抑制：調(diào)節(jié)性KIR信號傳導(dǎo)抑制顆粒酶B的釋放。

*凋亡信號傳導(dǎo)抑制：調(diào)節(jié)性KIR信號傳導(dǎo)抑制法斯配體（FasL）的表達，法斯配體是一種誘導(dǎo)凋亡的配體。

*IFN-γ產(chǎn)生抑制：調(diào)節(jié)性KIR信號傳導(dǎo)抑制IFN-γ的產(chǎn)生。

免疫調(diào)節(jié)

通過抑制殺傷細胞功能，調(diào)節(jié)性KIR在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用：

*MHC-I保護：調(diào)節(jié)性KIR表達可以保護攜帶相應(yīng)MHC-I分子的靶細胞免受殺傷細胞攻擊。

*免疫耐受：調(diào)節(jié)性KIR介導(dǎo)的對靶細胞的抑制有助于維持免疫耐受并防止自身免疫。

*病毒感染控制：調(diào)節(jié)性KIR的抑制功能可以限制病毒感染期間過度殺傷細胞激活，從而防止細胞損傷和組織破壞。

*腫瘤免疫：一些腫瘤細胞表達MHC-I分子，可以與調(diào)節(jié)性KIR結(jié)合并抑制殺傷細胞活性，從而促進腫瘤逃避免疫監(jiān)視。

遺傳關(guān)聯(lián)

調(diào)節(jié)性KIR基因的多態(tài)性與各種疾病的易感性有關(guān)，包括：

*自身免疫疾?。赫{(diào)節(jié)性KIR基因的多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和1型糖尿病等自身免疫疾病的易感性有關(guān)。

*感染性疾?。赫{(diào)節(jié)性KIR基因的多態(tài)性與HIV感染和丙型肝炎（HCV）感染的結(jié)果有關(guān)。

*腫瘤：調(diào)節(jié)性KIR基因的多態(tài)性與某些癌癥的預(yù)后有關(guān)，例如急性髓系白血?。ˋML）和慢性髓系白血?。–ML）。

臨床意義

調(diào)節(jié)性KIR在免疫調(diào)節(jié)中的作用使其成為潛在的治療靶點，用于：

*自身免疫疾病：阻斷調(diào)節(jié)性KIR信號傳導(dǎo)可以增強殺傷細胞活性，從而控制自身免疫反應(yīng)。

*病毒感染：增強調(diào)節(jié)性KIR信號傳導(dǎo)可以抑制病毒感染期間過度殺傷細胞激活，從而減輕組織損傷。

*腫瘤免疫治療：抑制調(diào)節(jié)性KIR信號傳導(dǎo)可以增強殺傷細胞對腫瘤細胞的活性，從而提高癌癥免疫治療的療效。

結(jié)論

調(diào)節(jié)性KIR是殺傷細胞受體家族中重要的免疫調(diào)節(jié)受體，它們通過抑制細胞毒性功能來維持免疫平衡。調(diào)節(jié)性KIR基因的多態(tài)性與多種疾病的易感性和預(yù)后有關(guān)，并為治療性干預(yù)提供潛在的靶點。第七部分受體信號傳導(dǎo)在NK細胞功能中的作用受體信號傳導(dǎo)在NK細胞功能中的作用

自然殺傷(NK)細胞是先天免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵效應(yīng)細胞，在抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。受體信號傳導(dǎo)對于NK細胞的功能至關(guān)重要，調(diào)節(jié)其細胞毒性和細胞因子產(chǎn)生。

激活性受體

NK細胞表達一系列激活性受體，識別靶細胞上的配體，觸發(fā)細胞毒性和細胞因子釋放。

*KIR(殺傷免疫球蛋白樣受體)：KIR識別HLA-I類分子，當(dāng)HLA-I類表達下調(diào)時，會激活NK細胞。

*CD16(FcγRIIIa)：CD16識別抗體結(jié)合的靶細胞，通過抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性(ADCC)觸發(fā)細胞毒性。

*NKG2D：NKG2D識別多種應(yīng)激誘導(dǎo)的配體，包括MICA/B和ULBP，在感染和癌癥中調(diào)節(jié)NK細胞激活。

抑制性受體

NK細胞還表達抑制性受體，識別靶細胞上的配體，抑制細胞毒性和細胞因子釋放。

*ILT(免疫球蛋白樣酪氨酸活化基序受體)：ILT識別HLA-I類分子，在正常組織中抑制NK細胞功能，防止自身免疫。

*PD-1(程序性死亡蛋白1)：PD-1識別PD-L1和PD-L2，在慢性感染和癌癥中抑制NK細胞功能。

*TIGIT(T細胞免疫球蛋白和ITIM家族)：TIGIT識別CD155和CD112，在腫瘤微環(huán)境中抑制NK細胞功能。

信號傳導(dǎo)途徑

受體信號傳導(dǎo)通過下游信號傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)，調(diào)節(jié)NK細胞功能。

*ITAM(免疫受體酪氨酸活化基序)：ITAM存在于KIR、CD16和NKG2D等激活性受體的胞內(nèi)尾部，被磷酸化后招募酪氨酸激酶ZAP-70，引發(fā)下游信號級聯(lián)。

*ITIM(免疫受體酪氨酸抑制基序)：ITIM存在于ILT、PD-1和TIGIT等抑制性受體的胞內(nèi)尾部，被磷酸化后招募磷酸酶SHP-1或SHP-2，抑制下游信號傳導(dǎo)。

*MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)：MAPK通路被激活性受體信號傳導(dǎo)激活，導(dǎo)致細胞毒性和細胞因子釋放。

*PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)：PI3K通路被激活性受體信號傳導(dǎo)激活，抑制細胞毒性并促進細胞因子釋放。

*NF-κB(核因子κB)：NF-κB通路被激活性受體信號傳導(dǎo)和抑制性受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)，控制細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄。

細胞毒性

受體信號傳導(dǎo)通過調(diào)節(jié)穿孔素和顆粒酶的釋放控制NK細胞細胞毒性。

*激活性受體信號傳導(dǎo)促進穿孔素和顆粒酶的釋放，導(dǎo)致靶細胞溶解。

*抑制性受體信號傳導(dǎo)抑制穿孔素和顆粒酶的釋放，保護靶細胞免受細胞毒性。

細胞因子產(chǎn)生

受體信號傳導(dǎo)通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)NK細胞細胞因子產(chǎn)生。

*激活性受體信號傳導(dǎo)激活NF-κB和AP-1等轉(zhuǎn)錄因子，促進IFN-γ、TNF-α和GM-CSF等細胞因子的轉(zhuǎn)錄。

*抑制性受體信號傳導(dǎo)抑制這些轉(zhuǎn)錄因子，抑制細胞因子釋放。

受體信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)

受體信號傳導(dǎo)受多種因素調(diào)節(jié)，包括配體表達、受體表達和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的調(diào)節(jié)。

*配體表達：靶細胞上配體的表達水平影響受體信號傳導(dǎo)的強度。

*受體表達：NK細胞上受體的表達水平調(diào)節(jié)受體信號傳導(dǎo)的敏感性。

*下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的調(diào)節(jié)，例如酪氨酸激酶和磷酸酶，影響受體信號傳導(dǎo)的強度和特異性。

在疾病中的作用

受體信號傳導(dǎo)在NK細胞功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，在多種疾病中發(fā)揮作用。

*腫瘤免疫逃逸：腫瘤細胞可以下調(diào)HLA-I類分子或上調(diào)PD-L1以逃避NK細胞殺傷。

*病毒感染：病毒感染可以誘導(dǎo)靶細胞上配體的表達，激活NK細胞并控制病毒復(fù)制。

*自身免疫疾病：抑制性受體信號傳導(dǎo)的缺陷會導(dǎo)致NK細胞過度激活和自身免疫。

結(jié)論

受體信號傳導(dǎo)是NK細胞功能的核心，調(diào)節(jié)其細胞毒性和細胞因子產(chǎn)生。通過了解受體信號傳導(dǎo)機制，可以開發(fā)針對NK細胞功能的治療策略，用于治療癌癥、病毒感染和自身免疫疾病。第八部分殺傷細胞受體信號傳導(dǎo)的臨床意義關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點主題名稱：癌癥免疫治療

1.殺傷細胞受體信號傳導(dǎo)在癌癥免疫治療中至關(guān)重要，因為它調(diào)節(jié)自然殺傷(NK)細胞和細胞毒性T細胞的激活和殺傷能力。

2.靶向殺傷細胞受體的免疫檢查點抑制劑，如PD-1和CTLA-4抗體，已成功用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤、肺癌和淋巴瘤。

3.正在開發(fā)新的殺傷細胞受體激動劑，以增強NK細胞和細胞毒性T細胞的抗腫瘤活性，提供癌癥免疫治療的新選擇。

主題名稱：病毒感染

殺傷細胞受體信號傳導(dǎo)的臨床意義

殺傷細胞受體（KIR）信號傳導(dǎo)在調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。KIR的失調(diào)已被與各種疾病聯(lián)系起來，包括感染、自身免疫性疾病和癌癥。

感染性疾病

KIR與感染性疾病的易感性和嚴重程度有關(guān)。

*HIV感染：某些KIR等位基因與HIV感染的易感性和進展相關(guān)。具有KIR3DS1等位基因個體的HIV感染風(fēng)險降低，而具有KIR2DL3陽性等位基因的個體感染風(fēng)險增加。

*人類巨細胞病毒（HCMV）感染：KIR與HCMV感染的嚴重程度有關(guān)。具有強效KIR3DL1等位基因的個體對HCMV感染的控制能力更強，而具有弱效KIR3DL1等位基因的個體感染風(fēng)險更高。

*流感感染：KIR與流感感染的嚴重程度相關(guān)。具有KIR2DL1陽性等位基因的個體對流感感染的癥狀更嚴重。

自身免疫性疾病

KIR的失調(diào)與多種自身免疫性疾病的發(fā)病有關(guān)，包括：

*類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）：RA患者具有特定的KIR等位基因分布，包括KIR3DS1的高表達和KIR3DL1的低表達。

*銀屑病：銀屑病患者表現(xiàn)出KIR3DL1的高表達，而KIR2DL5和KIR2DS5的表達降低。

*系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：SLE患者具有KIR2DL4和KIR3DS1的高表達，而KIR3DL2的表達降低。

癌癥

KIR信號傳導(dǎo)在抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

*白血?。耗承㎏IR等位基因與白血病的預(yù)后相關(guān)。具有強效KIR2DL1等位基因的個體預(yù)后較好，而具有弱效KIR2DL1等位基因的個體預(yù)后較差。

*結(jié)腸癌：KIR與結(jié)腸癌的發(fā)生和進展有關(guān)。具有KIR3DS1陰性和KIR2DL5陽性等位基因的個體結(jié)腸癌風(fēng)險增加。

*黑色素瘤：KIR與黑色素瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)。具有KIR3DS1陽性和KIR2DL1陰性等位基因的個體黑色素瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低，預(yù)后較好。

治療靶點

KIR信號傳導(dǎo)pathway已被確定為治療多種疾病的潛在靶點，包括：

*HIV感染：針對KIR3DS1的治療方法可能有助于降低HIV感染的風(fēng)險和嚴重程度。

*自身免疫性疾?。赫{(diào)節(jié)KIR表達的療法可能有助于緩解自身免疫性疾病的癥狀。

*癌癥：利用KIR增強或抑制腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法可能有助于提高癌癥治療的療效。

結(jié)論

KIR信號傳導(dǎo)在調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，與各種疾病的易感性和嚴重程度有關(guān)。了解KIR信號傳導(dǎo)的臨床意義對于開發(fā)新的診斷工具和治療方法至關(guān)重要，從而改善這些疾病的結(jié)果。關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點胞吐效應(yīng)

*鍵合誘導(dǎo)胞吐：

*殺傷細胞受體與靶細胞上的配體結(jié)合，觸發(fā)胞吐小泡從細胞膜釋放。

*胞吐小泡與靶細胞膜融合，釋放穿孔素和顆粒酶進入靶細胞。

*這些分子攻擊靶細胞膜，引發(fā)溶胞和細胞破裂。

*穿孔素和顆粒酶：

*穿孔素在靶細胞膜上形成孔隙，使離子、水和細胞質(zhì)泄漏。

*顆粒酶是絲氨酸蛋白酶，進入靶細胞后激活程序性細胞死亡途徑。

細胞凋亡

*法西通路：

*殺傷細胞受體交聯(lián)導(dǎo)致法西蛋白的聚集和活化。

*活化的法西蛋白啟動半胱天冬酶級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細胞骨架解體和細胞核碎裂。

*最終導(dǎo)致細胞凋亡，產(chǎn)生凋亡小體并被吞噬細胞清除。

*線粒體途徑：

*殺傷細胞受體信號傳導(dǎo)觸發(fā)線粒體外膜通透性轉(zhuǎn)換（MOMPT）。

*MOMPT釋放細胞色素c和其他促凋亡分子進入細胞質(zhì)。

*細胞色素c激活凋亡蛋白酶激活因子-1（Apaf-1），導(dǎo)致凋亡小體的形成和細胞凋亡。

*受體介導(dǎo)的細胞凋亡：

*某些殺傷細胞受體（如FasR）直接觸發(fā)細胞凋亡。

*與配體結(jié)合后，這些受體招募死亡域適配蛋白，啟動法西通路和細胞凋亡。

*受體介導(dǎo)的細胞凋亡對于調(diào)控免疫反應(yīng)和清除異常細胞至關(guān)重要。關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點調(diào)節(jié)性受體的作用

1.抑制性受體的作用

-抑制殺傷細胞活化：這類受體，如KIR或ILT，與MHCI分子結(jié)合，通過抑制性信號傳導(dǎo)抑制殺傷細胞的細胞毒性和細胞因子釋放。

-保護自身組織：通過識別正常的MHCI分子，抑制性受體有助于防止殺傷細胞攻擊自身細胞，從而保護自身組織免受免疫損傷。

2.激活性受體的作用

-增強殺傷細胞活化：這類受體，如NKG2D或DNAM-1，與應(yīng)激誘導(dǎo)的配體結(jié)合，觸發(fā)殺傷細胞的活化，增強其細胞毒性和細胞因子釋放。

-識別受感染或癌變細胞：激活性受體的配體通常表達于受感染或惡性