侵襲性真菌感染的藥物治療課件

侵襲性真菌感染的藥物治療侵襲性真菌感染

的藥物治療侵襲性真菌感染的藥物治療2真菌（Fungus）一詞來源于拉丁文的sfungus，即蘑菇。中文早期稱為蕈，后稱為菌，又稱真菌。侵襲性真菌感染的藥物治療3真菌感染的發(fā)生是機體與真菌互相作用的結(jié)果，其最終結(jié)局取決于真菌的致病性、機體的免疫狀態(tài)及環(huán)境條件對機體與真菌之間關(guān)系的影響。侵襲性真菌感染的藥物治療4真菌是院內(nèi)感染常見微生物真菌感染一般分為兩大類：

表淺部感染

深部感染侵襲性真菌感染的藥物治療5深部感染通常由白假絲酵母菌（白念珠菌）、新生隱球菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等條件致病菌引起。深部感染主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織，發(fā)病率雖然低，但危害性大，常可危及生命。侵襲性真菌感染的藥物治療6侵襲性肺部真菌感染

invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI

IPFI是不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染原發(fā)性IPFI（多見于社區(qū)獲得性感染）繼發(fā)性IPFI（大多為醫(yī)院獲得性感染）侵襲性真菌感染的藥物治療7引起IPFI常見的真菌主要是:

念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈侵襲性真菌感染的藥物治療9侵襲性肺曲霉病：伊曲康唑，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。肺隱球菌病:兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑治療。肺毛霉病：兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶。侵襲性真菌感染的藥物治療10肺孢子菌肺炎急性重癥患者（呼吸空氣時PaO2≤70mmHg）：SMZ-TMP（按SMZ75mg·kg－1·d－1+TMP15mg·kg－1·d－1）靜脈滴注，分2次給藥，每次滴注6～8h，療程21d。另選方案為：潑尼松＋克林霉素非急性輕中癥患者（呼吸空氣時PaO2>70mmHg）：SMZ-TMP2片，每8h口服1次，連用21d；侵襲性真菌感染的藥物治療11深部真菌感染主要治療藥物

根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可將抗真菌感染的藥物分為：多烯類、烯丙胺類、嘧啶類、氮唑類和棘白菌素類侵襲性真菌感染的藥物治療12多烯類抗生素主要由鏈霉菌產(chǎn)生，是一類抗菌譜最廣的抗真菌藥物。它能與真菌細胞壁上的麥角固醇結(jié)合使膜分解或增加膜通透性，造成膜內(nèi)容物外溢而致真菌細胞死亡。最常用的藥物包括兩性霉素B

和制霉菌素侵襲性真菌感染的藥物治療13兩性霉素B是治療許多危重深部真菌感染的首選藥物之一。抗真菌譜:念珠菌屬、新型隱球菌、球孢子菌屬、皮炎芽生菌、孢子絲菌屬、組織胞漿菌、曲霉屬、毛霉屬等。侵襲性真菌感染的藥物治療14藥代動力學(xué)特點:

幾乎不被腸道吸收,靜脈給藥較為理想。血漿蛋白結(jié)合率高達91%－95%,可通過胎盤屏障,血漿半衰期為24h,腎臟清除很慢。本藥不易被透析清除。在堿性尿液中藥物排泄增多。侵襲性真菌感染的藥物治療15用法與用量

從小劑量開始，根據(jù)全身反應(yīng)緩慢加量起始劑量為1－5mg或按體重0.02－0.1mg/kg，qd，以后根據(jù)患者耐受情況每日或隔日增加5mg,當增加至一次0.6－0.7mg/kg時即可暫停增加劑量。最高單次劑量不超過1mg/kg侵襲性真菌感染的藥物治療16注意事項當血尿素氮和肌酐值升高具有臨床意義時，要考慮停藥或減少劑量。當一個療程的總劑量大于5g時可引起永久性的腎功能損害。本藥與許多藥物有配伍禁忌，因此宜單獨滴注。本藥宜緩慢避光滴注，常規(guī)制劑每次靜脈滴注時間為4至6小時或更長。侵襲性真菌感染的藥物治療17注意事項兩性霉素B可增加其他藥物的腎毒性，與環(huán)孢菌素、氨基糖苷類藥物合用時需密切監(jiān)測腎功能。侵襲性真菌感染的藥物治療18注意事項本藥不可用氯化鈉注射液稀釋，因可產(chǎn)生沉淀，故應(yīng)用5%葡萄糖注射液稀釋，pH值應(yīng)在6.0至6.5，濃度不超過1mg/ml。本藥治療如中斷7日以上者，需重新從小劑量（0.25mg/kg）開始，逐漸增至所需量。侵襲性真菌感染的藥物治療19兩性霉素B脂質(zhì)體這些脂類制劑大多分布在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織（肝，脾，肺），從而減少了藥物在腎組織的分布，從而減低了其的腎毒性。侵襲性真菌感染的藥物治療20兩性霉素B脂質(zhì)體IFI的經(jīng)驗及確診治療。無法耐受兩性霉素的患者。腎功能嚴重損害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者。用法用量：3.0-4.0mg/kg/天侵襲性真菌感染的藥物治療21不良反應(yīng)兩性霉素B的毒性大，常見的不良反應(yīng)包括肝腎毒性、輸注反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂、抑制造血系統(tǒng)等。兩性霉素B脂質(zhì)體還有一項獨特的毒性反應(yīng)綜合征，患者表現(xiàn)為用藥后胸痛、呼吸困難、低氧血癥；腹痛、肢體痛、面部潮紅、發(fā)作蕁麻疹等。

侵襲性真菌感染的藥物治療22烯丙胺類主要藥物有萘替芬，特比萘芬和布特萘芬。嘧啶類為5-氟胞嘧啶，其與兩性霉素B及三唑類聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用侵襲性真菌感染的藥物治療23氮唑類又分為咪唑類和三唑類，咪唑類：酮康唑，但因其有顯著的肝毒性，目前已較少使用。三唑類：臨床常用的有氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等侵襲性真菌感染的藥物治療24與真菌的細胞色素P450結(jié)合、抑制真菌細胞色素P450介導(dǎo)的14α-去甲基酶（將羊毛甾醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇）的活性。麥角固醇缺乏、羊毛甾醇和其他14α甲基固醇的堆積，使真菌細胞膜的通透性、膜結(jié)合酶活性（如內(nèi)源性呼吸）和角質(zhì)素合成異常，終致細胞生長受抑、細胞死亡。侵襲性真菌感染的藥物治療25氟

康

唑

抗真菌譜：念珠菌屬(主要為白念珠菌，非白色念珠菌情況不同

)、新生隱球菌,對曲霉菌感染無效。侵襲性真菌感染的藥物治療26熱帶念珠菌、葡萄牙念珠菌和近平滑念珠菌對氟康唑敏感(有下降趨勢).但克柔念珠菌對氟康唑耐藥,光滑念珠菌對氟康唑耐藥率高達15%。侵襲性真菌感染的藥物治療27藥代動力學(xué)特點氟康唑口服生物利用度可達到90%，不受進食、胃液pH值等因素影響。氟康唑小部分經(jīng)肝臟代謝，但肝臟不是氟康唑主要的消除途徑，因此肝功能受損時氟康唑消除不受影響。腎功能受損時，氟康唑需要減量使用侵襲性真菌感染的藥物治療28用法與用量

①侵襲性念珠菌病:

負荷量：400mg/d維持量：200mg/d若氟康唑治療5d后,患者仍不能退燒,則應(yīng)換用伊曲康唑等其他藥物。②念珠菌病的預(yù)防:50~400mg/d,療程不宜超過2~3周。侵襲性真菌感染的藥物治療29伊曲康唑

抗真菌譜：曲霉菌、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌,對鐮刀霉菌活性較低,對毛霉菌感染無效。

其特點為理想的廣譜抗菌活性和安全性侵襲性真菌感染的藥物治療30藥代動力學(xué)特點蛋白結(jié)合率為99%。血漿半衰期為20~30h。在肺、肝臟、腎臟、肌肉及骨骼等組織中的濃度則比血藥濃度高2~3倍,腦脊液中含量很低。經(jīng)肝P450酶系廣泛代謝,代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄,其中羥基伊曲康唑具有和伊曲康唑同等的抗真菌活性。侵襲性真菌感染的藥物治療31用法與用量

①IPFI的確診、擬診和經(jīng)驗治療:靜脈注射:第1~2天:200mg,Bid;第3~14天:200mg,

Qd;輸注時間不得少于1h;之后序貫使用口服液,200mg,Bid,直至具有臨床意義的中性粒細胞減少癥消除。②IPFI的預(yù)防治療:每天5mg/kg,療程一般為2~4周。

侵襲性真菌感染的藥物治療32注意事項長期治療時應(yīng)注意對肝功能的監(jiān)護,且不得與其他肝毒性藥物合用,肌酐清除率小于30mL/min時慎用伊曲康唑的靜脈制劑。伊曲康唑膠囊受胃液pH影響較大，pH低有利于藥物吸收，不宜與H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑合用，宜餐后給藥。侵襲性真菌感染的藥物治療33伏

立

康

唑

抗真菌譜：

念珠菌屬、新生隱球菌、曲霉菌菌屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌,對接合菌無活性。

侵襲性真菌感染的藥物治療34藥代動力學(xué)特點伏立康唑空腹口服給藥生物利用度可達90%以上經(jīng)靜脈給予3mg/kg的劑量后,清除半衰期為6~9h。伏立康唑主要經(jīng)肝臟代謝和消除，肝功能受損時需要減量

侵襲性真菌感染的藥物治療35用法與用量

①負荷劑量:靜脈給予6mg/kg,Q12h,連用2次。輸注速率不得超過每小時3mg/kg,在1~2h內(nèi)輸完,輸液濃度不得超過5g/L。②維持劑量:靜脈給予4mg/kg,Q12h。③治療不耐受者:將維持劑量降至3mg/kg,Q12h。侵襲性真菌感染的藥物治療36注意事項肝功能輕中度受損時，伏立康唑需減量使用。腎功：肌酐清除率小于50mL/min時慎用伏立康唑，患者在用藥后發(fā)生短暫視覺障礙的比例可達到30%以上。侵襲性真菌感染的藥物治療37三唑類藥物的不良反應(yīng)三唑類抗真菌藥總的來說比較安全，患者耐受性良好。伊曲康唑可引起獨特的三聯(lián)征——高血壓、低血鉀、水腫，老年人多見，它還有負性肌力作用，對于既往有心衰病史的患者應(yīng)慎用。FDA曾發(fā)出警告：盡管風險的程度不高,但是已經(jīng)明確伊曲康唑可引起充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF);侵襲性真菌感染的藥物治療38三唑類藥物的不良反應(yīng)伏立康唑也有兩個特有的不良反應(yīng)。部分患者使用伏立康唑后可出現(xiàn)可逆的視覺異常，與藥物劑量有關(guān)；部分患者用藥后出現(xiàn)光毒性相關(guān)的皮疹，停藥后均可消失。

使用伊曲康唑、伏立康唑過程中均有致死性肝損的報道，所以使用任何一種三唑類抗真菌藥時都要監(jiān)測肝功能。

侵襲性真菌感染的藥物治療39相互作用三唑類抗真菌藥通過細胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可以分別增高或降低三唑類藥物的血藥濃度。

侵襲性真菌感染的藥物治療40相互作用CYP450誘導(dǎo)劑：

利福平、卡馬西平和苯巴比妥

此類藥物會顯著降低三唑類的血藥濃度，因此盡量避免與此類藥物合用。侵襲性真菌感染的藥物治療41相互作用CYP450,CYP3A4抑制劑:

磺胺異惡唑，利托那韋、紅霉素、西咪替丁、奧美拉唑等與此類藥物合用會使三唑類藥物的血藥濃度增高。侵襲性真菌感染的藥物治療42相互作用同樣通過CYP450同工酶代謝的藥物：麥角生物堿類、香豆素類、他汀類、磺脲類、苯二氮唑類、長春花生物堿類、阿司咪唑、莫沙必利、環(huán)孢素、他克莫司、奎尼丁等。合用時上述藥物的血藥濃度可能顯著升高，注意調(diào)整藥物劑量。侵襲性真菌感染的藥物治療43環(huán)孢素(CYP3A4底物)：在病情穩(wěn)定的腎移植患者中，伏立康唑可使環(huán)孢素的Cmax和AUCt至少分別增高13%和70%。當已經(jīng)接受環(huán)孢素治療的患者開始應(yīng)用伏立康唑時，建議其環(huán)孢素的劑量減半，并嚴密監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度。環(huán)孢素濃度的增高可引起腎毒性。停用伏立康唑后仍需嚴密監(jiān)測環(huán)孢素的濃度，如有需要可增大環(huán)孢素的劑量。

侵襲性真菌感染的藥物治療44棘白菌素類為葡聚糖合成酶抑制劑，是一種新型抗真菌藥，作用于真菌細胞壁的葡聚糖合成酶，抑制真菌細胞壁的合成。哺乳類細胞無細胞壁，故該類藥物對人體的毒性較低?？ú捶覂簟⒚卓ǚ覂?、阿尼芬凈。侵襲性真菌感染的藥物治療45卡泊芬凈

抗真菌譜：多種致病性念珠菌屬(白色念珠菌、平滑念珠菌、都柏林假絲酵母念珠菌、熱帶念珠菌、季也蒙假絲酵母念珠菌）及多種曲霉菌屬(黃曲霉、煙曲霉、黑曲霉、土曲霉)侵襲性真菌感染的藥物治療46卡泊芬凈

對真菌細胞的選擇性較強，對人體正常細胞影響不大，具有高選擇性、耐藥少見、低毒高效的臨床效果侵襲性真菌感染的藥物治療47卡泊芬凈04年美國FDA已經(jīng)批準卡泊芬凈治療侵襲性念珠菌病,其適應(yīng)證包括中性粒細胞減少癥及非中性粒細胞減少癥患者的念珠菌血癥和食道念珠菌及口咽念珠菌病。侵襲性真菌感染的藥物治療48在一項隨機、雙盲、多中心研究中,研究者對卡泊芬凈和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的療效進行觀察,結(jié)果顯示兩者治療侵襲性念珠菌病的總體療效相當。在臨床事件、實驗室檢