會抗肝硬化治療

肝纖維化治療進(jìn)展海南省人民醫(yī)院感染科林鋒肝病流行病學(xué)情況世界（%）歐美（%）中國（%）HBsAg陽性3.5億-4億<1000萬（<1）9300萬（7.18）抗HCV陽性2億（3）>3000萬（2-3）1000萬（<1）ALD（成人）>1.5億8400萬（7.4）6000萬（4.5）NAFLD>6億4億（20-33）2億（15）總體情況>13億>5億>4億與世界范圍及歐美國家的肝病流行病學(xué)情況對比顯示：中國HBV、HCV感染非常多，ALD和NAFLD的患者數(shù)或占全世界總數(shù)的1/3以上Fu-ShengWang,Jian-GaoFan,etal.Hepatology,2014,60:2099-2108我國肝病患者分布情況Fu-ShengWang,Jian-GaoFan,etal.Hepatology,2014,60:2099-2108NAFLD及ALD正逐漸成為我國慢性肝病的首要病因中國仍有9300萬HBV攜帶者，其中至少3000萬患者為慢性HBV感染[單發(fā)或伴肝硬化和(或)HCC]我國乙肝治療現(xiàn)狀現(xiàn)有治療方案3HBsAg消失率低僅降低而不能消除肝細(xì)胞癌風(fēng)險為維持治療效果需要長期/終生治療非一線藥物治療約70%2就診率僅8%1耐藥風(fēng)險高成本不良反應(yīng)風(fēng)險1、CDC數(shù)據(jù)2、

HouJL,CSH-AASLDDialogue-HighlightsOfTheLiveMeeting?3、AnnaLok,CSH-AASLDDialogue-HighlightsOfTheLiveMeeting?

我國丙肝治療現(xiàn)狀DAA未上市，以干擾素治療為主初治人群干擾素治療未完成23.52%1

干擾素治療不合適人群占47.6%1大約1千萬感染2主要感染于1990年（1958-2013）3每年新增6.01/100,00041.WeiL,CSH-AASLDDialogue-HighlightsOfTheLiveMeeting?2.FanJG,et.al.Hepatology,2014,60:2099-21083.RaoH,et.al.EASL2014.Poster4114.WeiL,et.al.HepatolInt2015,9:378–390肝硬化、HCC將顯著增加10年后現(xiàn)在肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展

肝硬化的必經(jīng)之路大量試驗證明肝纖維化甚至是早期肝硬化是可逆的，抗肝纖維化已成為慢性肝病臨床治療中不容忽視的問題AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(S1):S3~25.JHepatol,2012,56:1171–1180NatureReviewsImmunology,2014(14):181–194

肝纖維化概述形態(tài)學(xué)－肝結(jié)締組織異常增生生化－肝細(xì)胞外間質(zhì)（ECM）合成、分泌增加，降解ECM的酶合成減少，活性下降，使之肝內(nèi)沉積增加

細(xì)胞學(xué)－

肝星狀細(xì)胞（HSC）被激活從而增殖并合成、分泌大量ECM基因水平－參與ECM代謝的基因調(diào)控失調(diào)，即ECM基因表達(dá)增強，降解基因表達(dá)下降

肝纖維化形成的機(jī)制肝細(xì)胞壞死、損壞炎癥KC激活釋放介質(zhì)HSC激活ECM的合成↑及降解↓ECM過度沉積

VR（病毒學(xué)應(yīng)答）抗病毒治療不能完全阻止疾病進(jìn)展1-14%的患者纖維化進(jìn)展3門脈炎癥和肝竇毛細(xì)血管化并無緩解4治療前嚴(yán)重肝纖維化及肝硬化患者每年HCC發(fā)生率仍有0.5-1.5%51.AASLD2014Abstract18592.JHepatol.2015;62(4):956-673.AntiviralRes.2014,107:23-304.4.Hepatology,2012,56(2):532-43.

5.CurrHIV/AIDSRep,2013,10:428–435即使有效抑制HBV復(fù)制，肝纖維化仍可持續(xù)發(fā)展，甚至進(jìn)展到肝癌肝癌風(fēng)險僅降低但不能消除，比慢丙肝SVR患者高1肝癌風(fēng)險與治療所采用的核苷（酸）類似物無關(guān)2

慢乙肝SVR患者慢丙肝SVR患者慢性病毒性肝病肝癌及死亡不能完全阻止NEJM1998339:61-682.阿德福韋酯437,438研究3.Gastroenterology,2006,131:1743-17514.恩替卡韋022,027,026研究5.替比夫定007GLOBE研究6替諾福韋102,103研究NUCs治療1年乙肝肝纖維化改善率組織學(xué)改善率定義：Knodell評分炎性壞死評分下降≥2分，

且纖維化評分無惡化（共4分）纖維化改善率定義：Ishak評分下降≥1分（共6分）*患者基線期Ishak評分≥3分8070605040302010拉米夫定1,4阿德福韋酯2,3替比夫定5纖維化改善率49-66%53-64%35-38%34-35%70-72%35-39%65-67%41-48%9072-74%替諾福韋627%*組織學(xué)改善率改善率%恩替卡韋4纖維化程度重的乙肝患者延長NUCs抗病毒時間,仍有1/3的患者肝纖維化未改善2011AASLD壁報2.HEPATOLOGY,2010,52(3):3.許蓓,謝青,等.中華傳染病雜志,2010,28(11):656-6614Lancet,2013,381:468-475基線Ishak評分≥3分基線Ishak評分≥3分基線Ishak評分≥4分基線Ishak評分≥4分

替比夫定1

恩替卡韋2,3

拉米夫定3

替諾福韋46/197/247/1642/133

肝纖維化會降低抗病毒藥物在肝細(xì)胞內(nèi)的劑量和濃度肝臟微循環(huán)障礙延緩病毒的清除和增強肝臟細(xì)胞的免疫損傷1

慢性肝炎不伴纖維化，炎癥易吸收消失；慢性肝炎伴纖維化，炎癥難以吸收消失2SpenglerU,JHepatol,2009,50(3):631-32.胡錫琪，胃腸病學(xué)，2002年第7卷第5期肝纖維化影響肝臟炎癥吸收乙肝纖維化評分F2時，肝硬化風(fēng)險急劇升高ClinicalandMolecularHepatology,2014,20:228-236注：纖維化評分采用Scheuer評分系統(tǒng)，共5分（F0-F4）人數(shù)0年10年20年30年纖維化評分（0-2）19818415628纖維化評分（3-4）2521130參考人群228620851818387NAFLD患者纖維化嚴(yán)重程度可決定預(yù)后1.Hepatology.2011,53(6):1874-1882.2.Hepatology.2013,57(4):1357–13653.Hepatology,2014,61(5):1547-1554非酒精性脂肪性肝病患者死亡率僅與纖維化分級相關(guān)，而與NAFLD活動性評分（NAS）無關(guān)1-3生存率2014年最新文獻(xiàn)：一項長達(dá)33年隨訪研究數(shù)據(jù)3人數(shù)0年10年20年30年NAS積分（0~4）纖維化評分（0~2）76706116NAS積分（5-8）纖維化評分（0~2）57533912參考人群228620851818387NAS(0-4)&Fibrosis(0-2)NAS(5-8)&Fibrosis(0-2)對照Fibrosis(0-2)Fibrosis(3-4)對照病因治療≠抗纖治療

“病因與抗炎治療不等于、也不能代替針對胞外基質(zhì)與肝星狀細(xì)胞活化的狹義抗肝纖維化治療，抑制肝臟ECM生成與沉積，促進(jìn)其降解是抗肝纖維化治療的重要對策?！?/p>

——《2006年肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》

抗纖維化治療在慢性肝病治療中的作用1.彌補病因治療的不足2.增加病因治療的依從性3.提高慢性肝炎治療的綜合療效4.作為不適用激素的自免肝的替代療法5.難以去除病因的慢性肝炎患者治療的唯一選擇病因治療抗纖維化治療間接抗纖維化直接抗纖維化阻止肝臟疾病進(jìn)展為肝衰竭、肝癌慢性肝病治療最優(yōu)治療方案“雙抗”可阻斷肝纖維化形成的多個環(huán)節(jié)TGF-βPDGFECM代謝失衡膠原過度沉積肝纖維化，肝硬化TGF-βHSC旁分泌激活HSC自分泌激活病因治療

靜止期HSC活化的HSC凋亡

抗纖維化治療各種致病因素肝細(xì)胞損傷損傷肝細(xì)胞Kupffer細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞肝纖維化治療現(xiàn)狀迄今為止，尚無直接針對纖維結(jié)締組織增生這一纖維化病理變化的生物藥或化學(xué)藥品問世1雖然抗纖維化西藥臨床前研究已經(jīng)比較深入，但是幾乎沒有一種能夠經(jīng)過大規(guī)模臨床研究驗證其有效性2當(dāng)前主要是針對病因治療來改善肝臟的纖維化FallowfieldJA.Therapeutictargetsinliverfibrosis.

AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2011,300(5):G709-715.SchuppanD.Anti-fibrotictherapy:lostintranslation.JHepatology,2012,56,Suppl1:S66-74但病因治療并不能解決所有問題！

抗肝纖維化治療藥物

細(xì)胞?？寡?膠原肝星狀培養(yǎng)實驗人體護(hù)/抗氧化免疫調(diào)節(jié)合成降細(xì)胞激有效動物有效解調(diào)節(jié)活抑制有效劑劑秋水仙堿*****前列腺素E****r-亞油酸***磷脂酰膽堿*****進(jìn)行馬洛替酯***無UDCA***VitE**

抗肝纖維化治療藥物

細(xì)胞?？寡?膠原合肝星狀培養(yǎng)實驗人體

護(hù)/抗氧化免疫調(diào)成和降細(xì)胞激有效動物有效

節(jié)解調(diào)節(jié)活抑制有效

劑劑

Resveratrol***Quercetin**水飛薊賓***Sho-saikoto******α-干擾素****

r-干擾素*****已酮可可堿*中醫(yī)中藥抗肝纖維化古代就有抗肝硬化治療的論述：活血化瘀、軟堅散結(jié)、益氣健脾、養(yǎng)肝滋腎和疏肝理氣。目前已有不少單味中藥和/（或）復(fù)方制劑進(jìn)行了臨床前和臨床研究，如丹參、漢防已、黃芪、柴胡、氧化苦參堿、甘草甜素、冬蟲夏草、桃仁提取物、復(fù)方鱉甲軟肝片等。從目前國內(nèi)工作看，中醫(yī)中藥治療肝纖維化有很大潛力，且較有前景。中藥抗纖獲得國際認(rèn)可DetlefSchuppan教授“中醫(yī)將為開發(fā)抗炎、抗感染以及抗纖維化新藥提供豐富的資源……”

JournalofHepatology,2014,61:166–168“傳統(tǒng)中藥在中國已經(jīng)有上千年的歷史，我相信其中有很多非常有效的抗纖維化藥物……”AASLD2014《國際肝病》巔峰對話ScottL.Friedman教授FZHY美國II期臨床研究課題名稱：扶正化瘀片治療慢性丙型肝炎肝纖維化的臨床療效評價課題編號：NCT00854087

研究者PI