兒童鐵缺乏和缺鐵性貧血防治專家共識

摘要鐵缺乏癥（irondeficiency，ID）、缺鐵性貧血（irondeficiencyanemia，IDA）影響兒童生長發(fā)育及大腦認(rèn)知功能發(fā)展。我國兒童ID和IDA患病率較早年已明顯下降，但由于國土遼闊、各區(qū)域的發(fā)展程度不均以及各民族生活習(xí)慣差異等原因，部分區(qū)域兒童的患病率仍然較高。兒童ID和IDA的規(guī)范化防治對改善兒童生長發(fā)育，提高我國人口素質(zhì)意義重大。為此，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會兒童保健分會、中國婦幼保健協(xié)會兒童早期發(fā)展專業(yè)委員會、福棠兒童醫(yī)學(xué)發(fā)展研究中心兒童保健專業(yè)委員會和《中國實(shí)用兒科雜志》編輯委員會組織專家參考國家相關(guān)部門文件及國內(nèi)外臨床指南共識，查閱循證文獻(xiàn)，通過反復(fù)研討形成符合我國臨床需求的《兒童鐵缺乏和缺鐵性貧血防治專家共識》。關(guān)鍵詞共識；鐵缺乏；缺鐵性貧血；兒童；防治基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（82273645）；北京市醫(yī)院管理中心第四批“登峰”人才計(jì)劃項(xiàng)目（2022）；北京市衛(wèi)健委“高層次公共衛(wèi)生人才”建設(shè)項(xiàng)目（2022）；首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研專項(xiàng)（2020-2-2104）

鐵是人體內(nèi)含量最豐富的微量元素。作為多種蛋白質(zhì)和酶的重要組成部分，鐵在氧轉(zhuǎn)運(yùn)、電子轉(zhuǎn)運(yùn)和DNA合成等多種代謝過程中發(fā)揮重要作用。兒童缺鐵可導(dǎo)致鐵缺乏癥（irondeficiency，ID）或缺鐵性貧血（irondeficiencyanemia，IDA），影響兒童生長發(fā)育，不利于大腦認(rèn)知功能發(fā)展，使運(yùn)動(dòng)能力降低、免疫功能下降及影響其他營養(yǎng)元素代謝等。我國早于20世紀(jì)90年代已將降低兒童貧血患病率作為一項(xiàng)重要工作推進(jìn)，通過20多年的不懈努力，我國整體兒童貧血患病率已明顯下降。2013年［1］與2002年相比，6~11歲兒童貧血患病率從12.1%降至5.0%；12~17歲青少年貧血患病率從15.9%降至8.0%；孕婦貧血患病率從28.9%降至17.2%；乳母貧血患病率從30.7%降至9.3%。2020年的監(jiān)測結(jié)果［2］顯示，我國6~17歲兒童青少年貧血患病率為6.1%，孕婦貧血患病率為13.6%。由于我國地域遼闊，各區(qū)域的發(fā)展程度不一以及各民族生活習(xí)慣差異等原因，目前的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示兒童IDA的患病率仍然存在地區(qū)、城鄉(xiāng)、年齡和性別間的差異：西部地區(qū)、居住在農(nóng)村、嬰兒期、女性兒童患病率較高［3］。2010年我國發(fā)布的《兒童缺鐵和缺鐵性貧血防治建議》［4］對指導(dǎo)兒童IDA的防治發(fā)揮了重要作用。該防治建議發(fā)布已有13年之久，且近年國內(nèi)外研究提供了更豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，我國兒童ID及IDA防治建議亟待更新。為此，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會兒童保健分會、中國婦幼保健協(xié)會兒童早期發(fā)展專業(yè)委員會、福棠兒童醫(yī)學(xué)發(fā)展研究中心兒童保健專業(yè)委員會和《中國實(shí)用兒科雜志》編輯委員會組織專家按照臨床專家共識的制訂方法與步驟，經(jīng)反復(fù)討論編制本共識，希望對我國兒童ID和IDA的預(yù)防和臨床診治工作提供參考。1疾病定義及臨床表現(xiàn)ID是指身體缺乏足夠的鐵來維持正常生理功能的情況，其定義為機(jī)體總鐵含量（totalbodyiron，TBI）減少的狀態(tài)，包括:（1）鐵減少期：此階段體內(nèi)貯存鐵已減少，但供紅細(xì)胞合成血紅蛋白（hemog-lobin，Hb）的鐵尚未減少，所以臨床上無貧血；（2）紅細(xì)胞生成缺鐵期：此期貯存鐵進(jìn)一步降低或耗竭，紅細(xì)胞生成所需的鐵亦不足，但循環(huán)中血紅蛋白的量尚未減少，所以臨床仍無貧血；（3）缺鐵性貧血期（irondeficiencyanemia，IDA）：此期出現(xiàn)小細(xì)胞低色素性貧血，以及一些非造血系統(tǒng)的癥狀。功能性鐵缺乏（functionalirondeficiency，F(xiàn)ID）又稱相對鐵缺乏，是指骨髓中的鐵儲備充足，但是可被紅細(xì)胞前體細(xì)胞攝取和利用的鐵不足。機(jī)體缺鐵時(shí)，不同器官、組織缺鐵順序不同，肝臟儲備鐵首先耗盡，其次是骨骼肌和腸道等組織，再次是心肌、腦組織，嚴(yán)重情況下才出現(xiàn)紅細(xì)胞缺鐵。不同器官、組織缺鐵的危害和臨床表現(xiàn)也不盡相同，患兒可出現(xiàn)乏力、食欲不振、易疲勞、神經(jīng)發(fā)育受損等。特別需要注意的是，缺鐵時(shí)，鐵優(yōu)先保證紅細(xì)胞供給，所以大腦先于紅細(xì)胞缺鐵，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙。因此ID者即使尚未出現(xiàn)貧血，神經(jīng)發(fā)育也會受到影響，甚至進(jìn)一步導(dǎo)致其他非血液學(xué)后果，如異食癖［5］。大多數(shù)嬰兒ID無明顯臨床癥狀，多通過6~12月齡的常規(guī)篩查發(fā)現(xiàn)。IDA早期多無特異性癥狀。當(dāng)Hb降至70~80g/L時(shí)，患兒開始出現(xiàn)面色蒼白，以及手掌、甲床或結(jié)膜蒼白。當(dāng)Hb水平降至<50g/L時(shí)，患兒可出現(xiàn)煩躁、厭食和嗜睡，胸骨左緣可聞及收縮期雜音。若Hb持續(xù)下降，則可能發(fā)生高輸出量心力衰竭［5］。不同年齡階段ID的臨床表現(xiàn)見表1。2病因及高危因素IDA的病因主要包括鐵的攝入量不足、吸收障礙和鐵利用障礙及丟失增加等。微量營養(yǎng)素（如維生素A、維生素C等）缺乏可導(dǎo)致鐵吸收不佳，該情況在0~6歲兒童中尤為明顯。胃腸疾病引起的腸道鐵吸收障礙和丟失過多，以及慢性疾病導(dǎo)致的鐵利用障礙是0~6歲兒童要考慮的高危因素。新生兒期：孕母自身因素如母親缺鐵［6］、吸煙、多胎妊娠［7］、圍產(chǎn)期出血事件，以及胎兒因素如早產(chǎn)、低出生體重、胎-胎輸血、胎-母輸血、胎盤早剝、臍帶結(jié)扎過早等都是高危因素［5-8］；也應(yīng)考慮先天性疾病，如TMPRSS6基因突變［5］導(dǎo)致的難治性缺鐵性貧血（ironrefractoryirondeficiencyanemia，IRIDA）等。嬰兒期［8］：該時(shí)期因生長發(fā)育快速使得鐵需求量增加。早產(chǎn)、低出生體重或存在宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩的嬰兒，其鐵需求較足月兒增加3~4倍。所以未及時(shí)添加含鐵豐富的食物是ID最常見的原因。幼兒期和學(xué)齡前期：挑食、偏食、拒食或膳食不均衡［9］等導(dǎo)致鐵攝入不足。反復(fù)的呼吸道感染所致的鐵消耗增加和利用障礙也是不可忽視的高危因素［10］。學(xué)齡期至青春期前：對于性早熟的女童，要注意月經(jīng)過多、月經(jīng)不調(diào)性失血等導(dǎo)致的鐵額外丟失。青春期：青春期［11-12］是除嬰兒期以外發(fā)育最快的時(shí)期，特別是此時(shí)期的女童因月經(jīng)導(dǎo)致鐵的額外丟失更不應(yīng)忽視［13］。節(jié)食或進(jìn)食纖維量過大亦不利于機(jī)體對鐵的吸收［14］。3診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程

3.1ID的診斷標(biāo)準(zhǔn)鐵蛋白（ferritin）是提示機(jī)體總鐵儲備的良好指標(biāo)，可用于診斷ID［15］。在正常健康人群，5歲以下兒童血清鐵蛋白濃度（serumferritin，SF）<12μg/L；5歲以上兒童SF<15μg/L，可診斷為ID。在感染或炎癥情況下，5歲以下兒童SF<30μg/L，5歲以上兒童SF<70μg/L，可診斷為ID［15-18］。3.2IDA的診斷標(biāo)準(zhǔn)通過缺鐵高危風(fēng)險(xiǎn)因素評估，結(jié)合Hb水平可初步判斷，確診需要進(jìn)一步鐵代謝的實(shí)驗(yàn)室檢查或者用鐵劑診斷性治療［16］。（1）具有缺鐵的高危風(fēng)險(xiǎn)因素或（和）臨床表現(xiàn)；（2）血紅蛋白降低，提示貧血（表2）；（3）具有ID的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)［15，17-18］：①全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（completebloodcellcount，CBC）提示小細(xì)胞低色素性改變，即平均紅細(xì)胞體積（meancorpuscularvolume，MCV，<80fL）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量（meancorpuscularhemoglobin，MCH，<27pg）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（meancorpuscularhemoglobinconcentration，MCHC，<310g/L），紅細(xì)胞分布寬度（redbloodcelldistributionwidth，RDW，>14.5%）有助于IDA診斷；②SF降低（參見ID診斷標(biāo)準(zhǔn)）。如無條件進(jìn)行SF檢測，僅CBC提示小細(xì)胞低色素性改變，推薦采用Mentzer指數(shù)［19］（MCV/RBC>13提示ID）鑒別地中海貧血，并進(jìn)一步以鐵劑診斷性治療的有效性證實(shí)診斷［18］。診斷IDA者，根據(jù)Hb水平進(jìn)行臨床分度（≥6月齡）：（1）輕度：Hb90～g/L；（2）中度：Hb60～89g/L；（3）重度：Hb30～59g/L；（4）極重度：Hb低于30g/L。3.3IDA的診斷性治療推薦采用治療劑量［元素鐵3~6mg/（kg·d），每日分2~3次］，治療4周復(fù)查，Hb增加達(dá)10g/L以上，則確診IDA［20］。3.4ID的其他補(bǔ)充診斷指標(biāo)ID時(shí)可出現(xiàn)血清鐵（serumiron，SI）下降、總鐵結(jié)合力增加、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferinsaturation，TSAT）降低［21］，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（solubletransferrinreceptor，sTfR）合成增加，紅細(xì)胞中鋅原卟啉（zincprotoporphyrin，ZnPP）增加，但由于這些指標(biāo)隨年齡或晝夜變異度較大或臨床較少檢測，不推薦常規(guī)用于IDA的診斷［15-18］。網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量（RET-He）對診斷早期ID具有較高的特異度和靈敏度（嬰幼兒<27.5pg，兒童和成人<28pg）［21-22］，但目前尚未在我國推廣。疑有感染或炎癥，建議檢測C-反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）；在SF不能真實(shí)反映骨髓內(nèi)鐵儲備時(shí)，骨髓鐵染色可有助診斷［18］。鐵調(diào)素（hepcidin）對臨床疾病的鑒別應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。對于FID、診斷困難或難治性ID/IDA患兒，強(qiáng)烈建議血液、消化等多學(xué)科會診，結(jié)合多個(gè)鐵代謝指標(biāo)綜合判斷［17］。3.5兒童ID及IDA的診斷流程見圖1，圖中資料源自文獻(xiàn)［16-18，21］。3.6

鑒別診斷

當(dāng)Hb提示有貧血時(shí)，應(yīng)注意與其他貧血性疾病相鑒別［23］（表3）。首先從CBC判斷是否為小細(xì)胞低色素性貧血。如是，應(yīng)注意與其他表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血的疾病相鑒別。（1）慢性病貧血：是由感染或非感染因素導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)抑制鐵的吸收和利用，有原發(fā)性疾病表現(xiàn)，鐵蛋白常增高。（2）地中海貧血：有新生兒期高膽紅素血癥、父母有小細(xì)胞低色素性貧血史，尤其是南方地區(qū)的兒童，應(yīng)排除地中海貧血。鐵蛋白正?；蛟龈?，血紅蛋白電泳和（或）地中海貧血基因檢測可明確診斷。（3）鉛中毒：鉛中毒導(dǎo)致的小細(xì)胞低色素貧血患兒，有長期接觸含鉛汽油、工業(yè)污染廢棄物（蓄電池、五金、錫箔等）、接觸或食用含鉛物（紅丹粉、含鉛松花蛋）等，鐵蛋白不低，需檢測血鉛水平。（4）某些遺傳性疾病，如轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏癥等可表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血，注意家族史，血清鐵及總鐵結(jié)合力均顯著降低時(shí)需考慮該癥，必要時(shí)行基因突變篩查。（5）營養(yǎng)性混合性貧血：對于嚴(yán)重營養(yǎng)不良的貧血患兒，需注意有無合并葉酸、維生素B12缺乏，可表現(xiàn)為大細(xì)胞性、正細(xì)胞性或小細(xì)胞低色素性貧血。4篩查定期篩查高危因素及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，有助于盡早識別并干預(yù)ID和IDA。4.1篩查時(shí)間3歲以內(nèi)兒童于3、6、9和12月齡，1歲半、2歲、2歲半、3歲定期篩查；3歲以上兒童（包括青春期）每年至少篩查1次［16，24］。早產(chǎn)、低出生體重、雙胎或多胎、母親孕期貧血的新生兒酌情增加篩查次數(shù)［25］。4.2篩查項(xiàng)目每次篩查都包括高危因素風(fēng)險(xiǎn)評估和血常規(guī)檢查。對Hb<110g/L、具有高危因素、慢性病、炎癥性疾病和特殊飲食限制的兒童需行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢測。（1）高危因素風(fēng)險(xiǎn)評估：這是目前最重要和最有價(jià)值的篩查手段。（2）血常規(guī)：主要參考紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（redbloodcellcount，RBC）、Hb、紅細(xì)胞容積比（hematocrit，HCT）、MCV、Mentzer指數(shù)（MCV/RBC）和RDW。（3）進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢測：SF和CRP是兒童ID和IDA的主要診斷工具。推薦首次篩查即開展SF檢測，SF與CRP聯(lián)合評估，可以幫助驗(yàn)證SF的結(jié)果［15］。5預(yù)防良好的預(yù)防措施是防治ID和IDA的第一道防線。5.1鐵的需求量與攝入量各年齡段元素鐵的需求量與攝入量見表4、表5。5.2鐵的分類飲食中鐵分為血紅素鐵和非血紅素鐵兩種形式。植物性食物（如蔬菜和谷物）僅含有非血紅素鐵，而肉類（如肉、魚和家禽）同時(shí)含有血紅素鐵和非血紅素鐵。血紅素鐵比非血紅素鐵具有更高的生物利用度。富含維生素C（抗壞血酸）的食物（如柑橘、菠蘿、西蘭花、番茄等）有助于非血紅素鐵的吸收［28］。血紅素鐵與非血紅素（如肉和菠菜）、富含鐵的食物與富含維生素C的食物相結(jié)合，均可提高兒童通過合理膳食獲得的鐵量［16］。5.3飲食建議6月齡前純母乳喂養(yǎng)；混合喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)兒選擇鐵強(qiáng)化嬰兒配方奶喂養(yǎng)。6月齡后及時(shí)添加輔食，首先添加肉泥、肝泥、強(qiáng)化鐵的嬰兒谷粉等富含鐵的泥糊狀食物，逐漸加入多種動(dòng)物類食物及富含維生素C的食物。1歲內(nèi)不選擇蛋白粉、豆奶粉。培養(yǎng)兒童養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣，糾正偏食、挑食等。1～5歲兒童每天飲用的牛奶量應(yīng)不超過600mL，并進(jìn)食至少2～3種富含鐵的食物。5.4鐵劑補(bǔ)充建議嬰幼兒（特別是12～36月齡［29］）的生長發(fā)育較快，食物中所含的鐵量常常不能滿足其鐵需求?？诜F劑可作為補(bǔ)充，其中液體鐵劑更易被接受和調(diào)整劑量［30］：（1）母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒從2周齡開始到12月齡服用鐵劑［2～4mg/（kg·d），最多15mg/d］；（2）足月母乳喂養(yǎng)和混合喂養(yǎng)兒從4月齡開始服用鐵劑［1mg/（kg·d），最多15mg/d］，直至嬰兒飲食中含有足量的鐵。6治療口服鐵劑是兒童ID和IDA的一線治療手段［31］。患兒在口服鐵劑的同時(shí)應(yīng)定期隨訪評估治療效果。鐵劑的選擇需評估兒童用藥適宜性，包括藥品劑量是否符合兒童的年齡、體重，劑型和口味是否適宜兒童服用，服藥時(shí)間間隔是否恰當(dāng)?shù)龋?2］。若規(guī)范治療后療效不佳，建議進(jìn)一步評估或轉(zhuǎn)至專科治療。見圖2。6.1治療劑量治療ID和IDA的劑量為3～6mg/（kg·d）［18，30］。6.2療效評估6.2.1ID治療3個(gè)月后，復(fù)查SF，一般SF將達(dá)到對應(yīng)年齡正常范圍（詳見診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程）。SF>100μg/L表示鐵儲備正常［31］。6.2.2IDA治療4周后復(fù)查血常規(guī)；有條件的機(jī)構(gòu)在治療第7～10天可檢測網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（reticulocytecount，RET）。如Hb增加>10g/L［20］或RET增高，說明補(bǔ)鐵治療對患兒起效。應(yīng)每月復(fù)查Hb，當(dāng)Hb恢復(fù)至正常水平后，應(yīng)繼續(xù)治療2～3個(gè)月以補(bǔ)充體內(nèi)鐵儲存。對非輸血依賴性地中海貧血患兒，當(dāng)明確伴有IDA后應(yīng)給予補(bǔ)鐵治療，且在治療期間監(jiān)測SF，以避免鐵過載。6.3進(jìn)一步評估與轉(zhuǎn)診治療4周后Hb如增加<10g/L或第7～10天RET未見明顯變化，應(yīng)詢問家長是否根據(jù)處方的劑量和時(shí)間喂服，