醫(yī)學(xué)教材 《曲唑酮治療失眠及其相關(guān)抑郁、焦慮的專(zhuān)家共識(shí)》解讀

曲唑酮治療失眠及其相關(guān)抑郁、焦慮的專(zhuān)家共識(shí)曲唑酮治療失眠及其相關(guān)抑郁、焦慮共識(shí)專(zhuān)家組執(zhí)筆：王贊李雁鵬專(zhuān)家委員會(huì)成員名單（按姓名拼音排列）陳貴海（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院）陳葵（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）鄧麗影（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院）范玉華（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）韓雁冰（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）侯倩（青海省人民醫(yī)院）黃顏（北京協(xié)和醫(yī)院）李雁鵬（海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院）廖遠(yuǎn)高（郴州市第一人民醫(yī)院）林海（西安市中醫(yī)醫(yī)院）林永忠（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）劉春虹（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）劉凌（四川大學(xué)華西醫(yī)院）劉振華（山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院東院）馬建芳（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）潘玉君（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）尚偉（山東大學(xué)第二醫(yī)院）邵宏元（山西省人民醫(yī)院）宿長(zhǎng)軍（空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）唐吉友（山東省千佛山醫(yī)院）王潔（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）王偉文（成都軍區(qū)總醫(yī)院）王曉云（南京鼓樓醫(yī)院）王贊（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院）吳惠涓（海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院）吳云成（上海市第一人民醫(yī)院）吳中亮（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）熊英瓊（江西省人民醫(yī)院）薛蓉（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）殷梅（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）于歡（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）詹淑琴（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）張紅菊（河南省人民醫(yī)院）張燕（北京大學(xué)第三醫(yī)院）張志強(qiáng)（蘭州軍區(qū)總醫(yī)院）趙忠新（海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院）周曉紅（廣東省人民醫(yī)院）失眠與抑郁、焦慮障礙互為風(fēng)險(xiǎn)因素，在臨床上失眠往往先于或者同步伴隨抑郁、焦慮癥狀出現(xiàn)前

言臨床上大部分精神障礙患者伴有失眠癥狀，其中抑郁和焦慮障礙與失眠的共病率最高：焦慮障礙患者伴失眠約70%抑郁障礙患者的失眠共病率則高達(dá)84.7%抑郁和焦慮障礙與失眠呈現(xiàn)出雙向作用關(guān)系：抑郁、焦慮是失眠遷延不愈的主要因素失眠患者新發(fā)抑郁的概率是無(wú)失眠者的3～4倍，新發(fā)焦慮障礙的概率高近6倍失眠還會(huì)加重抑郁和焦慮障礙患者的精神癥狀，使其生活質(zhì)量和社會(huì)功能受損加重前言曲唑酮是一種具有鎮(zhèn)靜催眠作用的抗抑郁藥，臨床廣泛用于失眠及抑郁焦慮伴發(fā)或共病失眠的患者。2016年《中國(guó)失眠障礙診斷和治療指南》和2017版《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》都推薦曲唑酮用于治療失眠，尤其是抑郁/焦慮伴發(fā)的失眠。目錄content曲唑酮藥理特性曲唑酮的臨床應(yīng)用曲唑酮的臨床安全性鹽酸曲唑酮緩釋片曲唑酮（Trazodone）基本特性分子式苯基哌嗪和三唑并吡啶衍生物藥理學(xué)分類(lèi)5-羥色胺（5-HT2）拮抗劑/再攝取抑制劑（SARI）類(lèi)抗抑郁藥物吸收與分布口服易吸收，不選擇性蓄積于任何組織Tmax血藥濃度達(dá)峰時(shí)間1～2h（空腹服藥1h達(dá)峰、餐后服藥則需2h達(dá)峰）半衰期代謝半衰期為5～9h血漿蛋白結(jié)合率89%～95%代謝主要經(jīng)肝臟代謝，部分經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4酶轉(zhuǎn)化為活性謝產(chǎn)物m-氯苯哌嗪（m-CPP），部分由CYP2D6和CYP1A2代謝。雖然m-CPP對(duì)5-HT受體多數(shù)亞型有激動(dòng)作用，但血漿和大腦中m-CPP的濃度不及曲唑酮原藥濃度的10%，因而使用曲唑酮后仍以曲唑酮的拮抗作用為主。排泄口服72h內(nèi)70%～75%的代謝物通過(guò)尿液排出，少量（＜1%）在糞便中以原型排出曲唑酮藥理機(jī)制曲唑酮可作用于多種神經(jīng)遞質(zhì)受體，具有阻斷5-HT2A/2C受體、腎上腺素α1受體和組胺受體1（H1）的作用；可劑量依賴(lài)性地抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻斷5-HT的再攝取。曲唑酮對(duì)5-HT2A受體親和力最強(qiáng)，1mg即可有效阻斷腦內(nèi)5-HT2A受體，該作用較抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用強(qiáng)100倍。曲唑酮的5-HT再攝取抑制靶部位（SRI），高劑量時(shí)，曲唑酮可結(jié)合5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）曲唑酮拮抗5-HT2A受體、5-HT2c受體，并阻斷H1受體和α1受體4個(gè)靶位曲唑酮的藥理作用：鎮(zhèn)靜催眠目前已知覺(jué)醒機(jī)制涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)（組胺、5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺和乙酰膽堿）曲唑酮可拮抗突觸后H1受體，降低組胺的促醒作用。通過(guò)拮抗α1受體降低去甲腎上腺素的促覺(jué)醒作用。曲唑酮可拮抗GABA能中間神經(jīng)元上的5-HT2A/2C受體，能一定程度提高GABA能效應(yīng)，促進(jìn)睡眠，尤其是增加慢波睡眠。曲唑酮的藥理作用：抗抑郁焦慮曲唑酮阻斷5-HT再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度，直接刺激5-HT1A受體產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮作用，但低劑量時(shí)該效應(yīng)較弱。曲唑酮阻斷5-HT2A受體、H1受體和α1受體的效應(yīng)，具有一定的抗焦慮作用。曲唑酮對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響SWS是決定睡眠質(zhì)量的主要成分，抑郁及焦慮障礙患者常存在SWS不足，嚴(yán)重者甚至慢波睡眠消失。SWS不足會(huì)：導(dǎo)致睡眠滿足感缺失以及白天疲勞感增加嚴(yán)重者甚至無(wú)法保持充分的清醒狀態(tài)并出現(xiàn)錯(cuò)覺(jué)加重情感淡漠和認(rèn)知障礙等癥狀睡眠周期：快速眼球運(yùn)動(dòng)期（REM）睡眠非快速眼球運(yùn)動(dòng)期（NREM）睡眠淺睡眠（N1期和N2期）深睡眠（N3期，慢波睡眠，SWS，以δ波為主）曲唑酮對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響最新研究提出，腦干面神經(jīng)旁核（parafacialzone，也稱(chēng)側(cè)顏區(qū)）的GABA能神經(jīng)元（PZGABA）也負(fù)責(zé)促進(jìn)SWS，該區(qū)域的GABA能神經(jīng)元向基底前腦密集投射。大量證據(jù)顯示，中縫核頭部的5-HT能神經(jīng)元與NREM睡眠的產(chǎn)生和維持相關(guān)。激動(dòng)此區(qū)域5-HT2A/2C受體會(huì)引起SWS紊亂，并導(dǎo)致夜間覺(jué)醒。參與調(diào)節(jié)GABA能傳遞的突觸后受體包括GABAA、GABAB、GABAC三種受體，其中A、C均為配體門(mén)控氯離子通道，GABAB為G蛋白耦聯(lián)受體。只有激動(dòng)GABAB才能延長(zhǎng)慢波睡眠，但苯二氮?類(lèi)藥物（BZD）只激動(dòng)GABAA受體，所以不能改善慢波睡眠。常用的鎮(zhèn)靜催眠藥BZD為非選擇性BZD受體激動(dòng)劑，可不同程度地縮短N(yùn)3期睡眠，延長(zhǎng)N2期睡眠。Luppi等推測(cè)BZD降低SWS是因?yàn)榍鹉X-皮質(zhì)的GABA能傳遞程度較丘腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和新皮質(zhì)的程度高。曲唑酮促進(jìn)深度睡眠的機(jī)理曲唑酮曲唑酮還拮抗腦干PZGABA神經(jīng)元上的5-HT2A/2C受體，增強(qiáng)該腦區(qū)的GABA能傳遞，維持并增加SWS曲唑酮可能通過(guò)直接阻斷中縫核頭部5-HT能神經(jīng)元上的5-HT2A/2C受體，誘導(dǎo)SWS結(jié)合既往已發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)，曲唑酮對(duì)淺睡眠（N1期和N2期）、REM睡眠無(wú)影響或有輕微降低，但能顯著延長(zhǎng)SWS，改善患者的睡眠結(jié)構(gòu)，并能阻斷選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）對(duì)SWS的干擾。目錄content曲唑酮藥理特性曲唑酮的臨床應(yīng)用曲唑酮的臨床安全性鹽酸曲唑酮緩釋片曲唑酮在治療失眠及其相關(guān)抑郁、焦慮的臨床應(yīng)用曲唑酮的臨床應(yīng)用原發(fā)性失眠焦慮相關(guān)性失眠藥物和物質(zhì)依賴(lài)及戒斷反應(yīng)引起的失眠抑郁相關(guān)性失眠1.曲唑酮治療原發(fā)性失眠PSG研究證實(shí)，曲唑酮50mg可以改善原發(fā)性失眠患者的睡眠質(zhì)量，提高慢波睡眠比例、減少夜間覺(jué)醒時(shí)間，多次睡眠潛伏期試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，服用曲唑酮的患者日間思睡程度明顯低于安慰劑組，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)曲唑酮對(duì)患者的短期記憶功能、肌肉耐力等影響較小。對(duì)于進(jìn)行認(rèn)知行為治療（CBT）的慢性原發(fā)性失眠患者，采用服用100mg曲唑酮聯(lián)合治療方案的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，采用100mg曲唑酮和認(rèn)知行為治療相結(jié)合的聯(lián)合治療方案，可以更顯著地延長(zhǎng)患者的慢波睡眠時(shí)間。曲唑酮可以顯著改善失眠患者的睡眠質(zhì)量，特別是對(duì)于伴隨抑郁、焦慮心境的患者應(yīng)用時(shí)更為有效。2.曲唑酮治療焦慮相關(guān)性失眠國(guó)內(nèi)曲唑酮單藥治療焦慮性失眠的研究顯示：采用曲唑酮50～100mg治療，能有效減少患者的睡眠潛伏期和覺(jué)醒次數(shù)，改善睡眠質(zhì)量，從而緩解患者的抑郁、焦慮情緒。3.曲唑酮治療抑郁相關(guān)性失眠推薦曲唑酮作為其他抗抑郁藥的輔助用藥避免其他SSRI/SNRI藥物導(dǎo)致的性功能障礙，提升患者對(duì)抗抑郁藥的耐受性和用藥依從性治療失眠通過(guò)睡眠的改善進(jìn)一步緩解抑郁癥狀失眠是抑郁障礙患者常見(jiàn)的臨床癥狀：與正常對(duì)照組相比，抑郁患者存在睡眠效率降低、總睡眠時(shí)間減少、睡眠覺(jué)醒增加、早醒及多種睡眠結(jié)構(gòu)的異常。抑郁患者在治療過(guò)程中，其失眠癥狀往往容易殘留甚至加重：因?yàn)镾SRI或SNRI增加了中縫核的5-HT水平，但同時(shí)也會(huì)激動(dòng)5-HT2A和5-HT2C受體，反而加重患者的焦慮和失眠，同時(shí)可能會(huì)引起性功能障礙。3.曲唑酮治療抑郁相關(guān)性失眠相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)：對(duì)合并抑郁狀態(tài)的失眠患者一項(xiàng)開(kāi)放性、為期6周的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）表明，合并抑郁狀態(tài)的失眠患者，給予50mg/d曲唑酮起始用藥2周后，不論是繼續(xù)維持50mg/d治療4周，還是加量至75mg/d或100mg/d治療4周，患者的總睡眠時(shí)間均顯著延長(zhǎng)，其中加量至100mg/d的患者睡眠改善最明顯，同時(shí)整個(gè)治療過(guò)程中患者的抑郁狀態(tài)持續(xù)改善。對(duì)抗抑郁藥導(dǎo)致的失眠一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究入組了低劑量SSRI治療3周以上失眠未改善或者新發(fā)失眠的抑郁患者，在繼續(xù)原先SSRI治療的同時(shí)給予睡前1h服用100mg曲唑酮7d治療，可顯著改善睡眠，包括增加深睡眠比例、延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間（約50min）、降低覺(jué)醒次數(shù)、提高睡眠效率。另一項(xiàng)雙盲、安慰劑研究則納入了氟西汀或安非他酮治療期間伴有持續(xù)加重的失眠或新發(fā)失眠的抑郁患者，研究結(jié)果顯示50mg曲唑酮相較于安慰劑可以明顯改善患者的睡眠質(zhì)量。4.治療藥物和物質(zhì)依賴(lài)及戒斷反應(yīng)引起的失眠焦慮障礙共病失眠患者常采用BZD治療，部分患者發(fā)生藥物依賴(lài)，直接停藥通常會(huì)產(chǎn)生戒斷反應(yīng)。采用曲唑酮治療可減少BZD藥物戒斷后的情緒障礙，可縮短睡眠潛伏期，延長(zhǎng)SWS時(shí)間，改善睡眠質(zhì)量，消除焦慮癥狀。由于無(wú)藥物成癮性，臨床應(yīng)用曲唑酮治療失眠安全性較好。對(duì)于酒精戒斷后患者出現(xiàn)的焦慮、抑郁及失眠癥狀，曲唑酮亦有良好的療效。目錄content曲唑酮藥理特性曲唑酮的臨床應(yīng)用曲唑酮的臨床安全性鹽酸曲唑酮緩釋片藥物相互作用臨床處方經(jīng)CYP3A4和其他P450酶系統(tǒng)代謝的藥物時(shí)，需謹(jǐn)慎配伍用藥

抑制P450酶抗抑郁藥物和抗精神病藥聯(lián)合應(yīng)用會(huì)抑制曲唑酮的清除，增加曲唑酮和m-CPP血藥濃度，可能出現(xiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜、頭痛和眩暈。氟西汀是3A4和2D6的抑制劑非精神藥物的強(qiáng)3A4酶抑制劑可能與曲唑酮發(fā)生相互作用，抑制曲唑酮清除，聯(lián)用時(shí)應(yīng)提醒注意。某些治療人類(lèi)免疫缺陷病毒感染的蛋白酶抑制劑某些唑類(lèi)抗真菌藥物（如酮康唑）和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（如紅霉素）吸煙或CYP450酶的誘導(dǎo)劑吸煙會(huì)增加酶的活性，使藥物代謝加快，降低曲唑酮的血藥濃度?？R西平，CYP3A4的誘導(dǎo)劑和底物曲唑酮能引起房性和室性心律失常主要發(fā)生在原有心臟病的患者，偶見(jiàn)于健康受試者。當(dāng)曲唑酮聯(lián)合乙胺碘呋酮時(shí)，能引起QT延長(zhǎng)和多形性室速，故曲唑酮不應(yīng)與延長(zhǎng)QT間期的藥物聯(lián)用。臨床常規(guī)用法、用量建議結(jié)合《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》（2017版）推薦及相關(guān)抑郁、焦慮共病失眠的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，推薦曲唑酮的用量用法如下：治療伴輕度抑郁焦慮情緒的失眠患者：曲唑酮可單藥起始，劑量為25～150mg。中青年患者25～50mg起始，1周內(nèi)滴定至100mg。老年患者則從25mg起始，可逐步滴定至50～150mg。治療抑郁、焦慮障礙共病失眠的患者：曲唑酮作為抗抑郁治療的輔助用藥第1周：曲唑酮25～50mg起始+SSRI/SNRI，第2周：曲唑酮50～100mg+SSRI/SNRI。對(duì)于嚴(yán)重抑郁患者，可酌情增加曲唑酮?jiǎng)┝浚蕴岣邊f(xié)同抗抑郁效應(yīng)。對(duì)于發(fā)生BZD依賴(lài)和戒斷反應(yīng)的焦慮與失眠患者（持續(xù)服用6個(gè)月以上患者）：睡前服用的BZD減半，每晚睡前加用曲唑酮，起始劑量25～50mg，根據(jù)患者睡眠情況調(diào)整藥物劑量為50～200mg/d。患者達(dá)睡眠滿意狀態(tài)后，穩(wěn)定5天再將苯二氮?類(lèi)藥物減半，每5天調(diào)整一次藥物劑量直至停用BZDs。臨床用藥注意事項(xiàng)曲唑酮治療時(shí)需緩慢滴定，以便患者能逐漸耐受藥物，在綜合考量療效及患者的耐受性后確定治療的最佳劑量。由于老年人肝代謝活性降低，對(duì)曲唑酮清除減慢，應(yīng)斟酌其潛在的不良作用相應(yīng)降低劑量。以上也適用于青少年人群。針對(duì)特殊人群，需評(píng)估獲益與藥物潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，再對(duì)這類(lèi)群體進(jìn)行具體治療；曲唑酮需睡前服用，以減輕次日不良反應(yīng)。臨床常見(jiàn)的不良反應(yīng)有困倦、疲乏，偶見(jiàn)皮膚過(guò)敏，視力模糊、便秘、口干、頭痛、惡心等，多數(shù)在服藥后很快出現(xiàn)，隨著時(shí)間會(huì)逐漸減輕或消失。由于拮抗α1受體，少數(shù)患者可出現(xiàn)體位性低血壓。通常50mg劑量約降低血壓10～15mmHg（1mmHg=0.133kPa）。對(duì)于血壓正常者基本不受影響，合并使用降壓藥患者需適當(dāng)減小降壓藥用量，但對(duì)低血壓患者需慎用。對(duì)伴有心血管病的抑郁患者總體較為安全，長(zhǎng)期使用偶見(jiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩。在服用曲唑酮后發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜或嚴(yán)重思睡的患者，不應(yīng)駕車(chē)或操作危險(xiǎn)機(jī)械設(shè)備。停藥或減量對(duì)于長(zhǎng)期用藥的患者安全無(wú)成癮性，定期評(píng)估療效并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，若患者不能耐受可逐漸停藥或減量。緩慢減藥以避免撤藥反應(yīng)，但尚未明確證明有耐受性、依賴(lài)性和撤藥反應(yīng)。在停藥前的2～4周內(nèi)應(yīng)根據(jù)臨床癥狀逐漸減量。目錄content曲唑酮藥理特性曲唑酮的臨床應(yīng)用曲唑酮的臨床安全性鹽酸曲唑酮緩釋片鹽酸曲唑酮緩釋片基本介紹商品名曲特恪?Trittico?通用名鹽酸曲唑酮緩釋片生產(chǎn)企業(yè)意大利Angelini（曲唑酮全球原研廠家）藥理分類(lèi)選擇性5-HT2型受體拮抗/5-HT再攝取抑制劑（SARI）適應(yīng)癥用于治療伴有或不伴有焦慮癥狀的抑郁癥。包裝規(guī)格75mg/片（15片/盒）分子式獨(dú)特的劃痕緩釋劑型（可掰），可進(jìn)行靈活劑量調(diào)控來(lái)自全球銷(xiāo)量第一的原研廠家劑量依賴(lài)型、多機(jī)制、多功能抗抑郁藥

低劑量曲唑酮（25-150mg/d）達(dá)不到對(duì)SERT的有效抑制，從而失去抗抑郁作用，但保留拮抗5-HT2A、5-HT2c，并阻斷H1受體和α1受體4個(gè)靶點(diǎn)的催眠作用，是全球公認(rèn)的睡眠障礙治療藥物高劑量（150-600mg/d）時(shí)，曲唑酮可結(jié)合5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）發(fā)揮其抗抑郁效應(yīng)，發(fā)揮抗抑郁作用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)25mg75mg150mgAUC0-∞（ng·h·ml-1）3522.8±735.29528.9±2601.117969.3±2642.2Cmax（ng·ml-1）350.4±90.8877.3±285.61428.6±270.2Tmax（h）2.2±0.92.8±0.84.2±1.0T1/2（h）10.9±1.910.3±0.710.2±1.9藥代動(dòng)力學(xué)：血藥濃度更平穩(wěn)，作用時(shí)間接近正常睡眠時(shí)長(zhǎng)曲唑酮緩釋片Tmax在2.2-4.2h之間，T1/2約為10h（普通片的Tmax在1-2h，T1/2為5-9h）低劑量治療失眠時(shí)，睡前2-3h服用，作用時(shí)間接近正常睡眠時(shí)長(zhǎng)高劑量治療抑郁時(shí)，一天1-2次服藥，血藥濃度更平穩(wěn)，副作用更少朱榮華,戴立波,李煥德,etal.鹽酸曲唑酮緩釋片人體藥動(dòng)學(xué)研究[C]//2013年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十三屆中國(guó)藥師周論文集.2013.趙忠新,宿長(zhǎng)軍,陳貴海.曲唑酮治療失眠及其相關(guān)抑郁、焦慮的專(zhuān)家共識(shí),[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2019,19(1):96-101.曲唑酮在全球被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有抑郁、焦慮、苯二氮卓戒斷、勃起障礙、安定鎮(zhèn)痛術(shù)、疼痛、術(shù)前用藥。在部分國(guó)家也有貪食、糖尿病神經(jīng)病變、偏頭痛的適應(yīng)癥全球在多個(gè)適應(yīng)癥上應(yīng)用廣泛KeyFigures2018:ConsumptionTrendtons意大利Angelini原研全球銷(xiāo)量第一曲唑酮治療失眠效果優(yōu)于佐匹克隆吳喆等，鹽酸曲唑酮治療失眠的臨床觀察，世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志2018年2月第5卷第2期研究方法：實(shí)驗(yàn)組為曲唑酮組，對(duì)照組為佐匹克隆組用藥方案：曲唑酮組初始劑量50mg/d，2次/d。佐匹克隆組初始劑量7.5mg/次，1次/d，4周為1個(gè)療程與佐匹克隆比較，鹽酸曲唑酮在治療失眠方面，臨床效果更好曲唑酮改善失眠患者的睡眠結(jié)構(gòu)ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry26(2002)249–260服用鹽酸曲唑酮緩釋片（100mg）：抑郁癥患者睡眠“結(jié)構(gòu)”的正?；⊿3，S4，S2）提高睡眠效率和持續(xù)時(shí)間清醒和早起次數(shù)減少抑郁癥患者+安慰劑健康人群抑郁癥患者+曲唑酮100mg單盲空白對(duì)照交叉試驗(yàn)：100mg曲唑酮緩釋片對(duì)抑郁癥患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響曲唑酮抗抑郁與氟西汀、舍曲林療效相當(dāng)Antidepressant-inducedsexualdysfunctionduringtreatmentwithfluoxetine,sertralineandtrazodone;arandomizedcontrolledtrial,GeneralHospitalPsychiatry

37(2015)40–45入組195名抑郁癥患者，64名使用曲唑酮治療，67名使用氟西汀治療，64名使用舍曲林治療，共14周氟西汀組：起始劑量20mg/d，上調(diào)至40mg/d舍曲林組：起始劑量50mg/d，治療后4-7天增加至200mg/d曲唑酮組：起始劑量100mg/d，睡前服用，治療后4-7天增加至150mg/d，如有需要，第2周至第4周劑量增加至300mg/d（分早晚使用）HAM-D評(píng)分AllP>0.05AllP>0.05曲唑酮緩釋片治療MDD有效且耐受性良好中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神醫(yī)學(xué)分會(huì)第十三次全國(guó)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議：鹽酸曲唑酮緩釋片治療抑郁癥有效性和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平等對(duì)照研究，研究PI：趙靖平，張宏耕，王剛，楊甫德，曹毅，崔利軍，張克讓?zhuān)瑤熃▏?guó)，譚慶榮，鄭洪波，許秀峰，程灶火，趙耐青方法：363例中國(guó)MDD患者隨機(jī)進(jìn)行1:1分組，分別予曲唑酮緩釋片（Trittico，150-450mg/d）或安慰劑治療6周。曲唑酮緩釋片在治療1周時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，其效果持續(xù)到研究結(jié)束（第6周）。曲唑酮治療組相較于安慰劑組，睡眠質(zhì)量得到顯著改善，有顯著性差異（P<0.001)。逐漸增加給藥方案顯示出良好的安全性，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度到中度（≥5%），包括頭暈、口干、嗜睡和惡心。P<0.001P=0.005國(guó)外高質(zhì)量證據(jù)證明曲唑酮緩釋片抗抑郁療效與SSRI（帕羅西汀、舍曲林、氟西汀）相當(dāng)。國(guó)內(nèi)曲唑酮緩釋片上市前臨床試驗(yàn)中，抗抑郁有效率為59.6%，艾司西酞普蘭說(shuō)明書(shū)中有效率為58.1%。曲唑酮緩釋片抗抑郁療效與SSRIs相當(dāng)Study有效評(píng)估5-HT2拮抗5-HT2劑量

(mg)SSRISSRI劑量

(mg)持續(xù)時(shí)間

(weeks)Kasperetal,2005HDRSTrazodonePR300-450帕羅西汀20-406Munizzaetal,2006HDRSTrazodonePR150-450舍曲林50-1006Sheehanetal,2009HDRSTrazodoneOAD150-375…..…..8Khazaieetal,2014HDRSTrazodoneIR150-300氟西汀,舍曲林Fl-40mg,Ser-200mg14Zhangetal,2014HDRSTrazodonePR150-450…..…..6Miljevicetal,2016HDRSTrazodonePR150-300…..…..8文獻(xiàn)名稱(chēng)時(shí)間曲唑酮入組情況曲唑酮服用劑量治療時(shí)間結(jié)論曲唑酮緩釋片與帕羅西汀治療抑郁癥的療效和安全性評(píng)價(jià)（隨機(jī)雙盲）2005曲唑酮緩釋片（n=55）150-450mg/d6周等效（一周內(nèi)曲唑酮更快降低評(píng)分），曲唑酮具有伴睡眠障礙抑郁患者的治療優(yōu)勢(shì)曲唑酮緩釋片與舍曲林治療抑郁癥的療效和安全性評(píng)價(jià)（隨機(jī)雙盲）2006曲唑酮緩釋片（n=62）150-450mg/d6周等效（一周內(nèi)曲唑酮更快降低評(píng)分），曲唑酮具有伴睡眠障礙抑郁患者的治療優(yōu)勢(shì)曲唑酮緩釋片治療重度抑郁癥的療效和安全性評(píng)價(jià)（隨機(jī)雙盲多中心）2014曲唑酮緩釋片（n=145）150-450mg/d6周曲唑酮緩釋片可以治療重度抑郁，患者可耐受氟西汀、舍曲林和曲唑酮治療對(duì)性功能障礙的影響2014曲唑酮緩釋片（n=43）150-300mg/d4周性功能障礙：氟西汀多于舍曲林多于曲唑酮曲唑酮緩釋片的有效性和耐受性（開(kāi)放試驗(yàn)、多中心、真實(shí)世界）2016曲唑酮緩釋片（n=242）150mg/d8周曲唑酮緩釋片在真實(shí)世界中可以有效治療抑郁癥小于1%

1%-8%8%-10%10%-20%20%以上臨床療效研究中不良事件發(fā)生率（%）2401名接受口服曲唑酮(速釋片和緩釋片)的治療劑量范圍：25mg/d至600mg/d。曲唑酮緩釋片的耐受性良好，大多數(shù)不良事件發(fā)生的強(qiáng)度為輕度到中度。與常用的抗抑郁藥安全性比較與常用的鎮(zhèn)靜催眠藥安全性比較藥物催眠作用起效增加深睡眠抗抑郁焦慮作用認(rèn)知功能損傷肌肉松弛呼吸抑制