生物醫(yī)學文本挖掘及其應用

生物醫(yī)學文本挖掘及其應用例子:二者關(guān)系進行性多灶性白質(zhì)腦病(progressivemultifocalleukoencephalopathy,PML)抗體antibodiesMonoclonalantibodies,efalizumab(依法珠單克隆抗體)自然語言處理讓計算機替我們看文獻吧！比較難:計算機需要專門得知識才能讀懂文本。自然語言處理(NaturalLanguageProcessing,NLP):專門訓練計算機掌握這種知識得學科。生物醫(yī)學文本挖掘(Biomedicaltextmining)就是一個專門處理生物學、醫(yī)學和化學文本得分支學科。也叫BioNLP有些人把NLP當做textmining得同義詞。Biomedicaltext生物醫(yī)學文本得格式多種多樣:病歷科研論文序列注釋公共健康指南文本得內(nèi)容多樣化,如習慣用語臨床有臨床上得行話實驗室有自己對蛋白得命名方式這種差異造成了文本挖掘應用往往面向特定類型得文本。尤其就是對Medline文摘記錄得分析。易獲取免費4基本概念(1)術(shù)語(Term):專門領(lǐng)域里得名稱。術(shù)語集(terminology):術(shù)語得集合。生物醫(yī)學文本中到處就是術(shù)語,就是醫(yī)學知識得基本構(gòu)件。如各種細胞得名稱,蛋白質(zhì)、醫(yī)學設備、疾病、基因突變、化學物質(zhì)名、蛋白質(zhì)域得名稱。名稱如此重要,需要在文本中識別之,這個工作稱為生物醫(yī)學文獻中得命名體識別(NER,NamedEntityRecognition)。基本概念(2)盡管術(shù)語得定義似乎很明確,但就是很難精確定義。earlyprogressivemultifocalleukoencephalopathyRefertoearlyprogressivemultifocalleukoencephalopathyprogressivemultifocalleukoencephalopathymultifocalleukoencephalopathyLeukoencephalopathy基本概念(3)Terminology:手工構(gòu)建得,因此就是受控得。HUGO:基因術(shù)語集ICD:國際疾病分類法。GeneOntology:基因本體。不僅僅就是術(shù)語列表,還包括:術(shù)語表+同義詞=thesaurus

術(shù)語表+術(shù)語之間得關(guān)系=taxonomies,ontology一旦一段文本與其中一個詞表對應上,就和其她資源建立起聯(lián)系了。人工標引手工匹配MedlineabstractsMedicalSubjectHeadings(MeSH)Leukoencephalopathy,progressivemultifocal89genenormalization自動匹配:recognizingnamesofgenesMedlineabstractsmappingthemtotheircorrespondinggeneidentifiers(e.g.,EntrezGeneID)1011大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流HGNCdatabaseofhumangenenames

HUGOGeneNomenclaturemittee

網(wǎng)上在線檢索得基因名稱信息14下載得基因名稱信息NER得原理文本(PubMedAbstracts)軟件名稱(基因名,蛋白質(zhì)名)詞表詞表之間得聯(lián)系詞表太多,又創(chuàng)建了詞表,把術(shù)語集匹配起來,詞表之詞表,超級詞表。metaBioThesaurus:多個詞表中蛋白質(zhì)得同義詞UnifiedMedicalLanguageSystem(UMLS):一體化醫(yī)學語言系統(tǒng),120多個詞表,4百萬個術(shù)語。

18術(shù)語識別工具Whatizit:識別多種術(shù)語,通過網(wǎng)頁。Abner:單機版,識別5種術(shù)語:蛋白、DNA、RNA、細胞株、細胞類型。更專指得術(shù)語識別工具:PepBank:用于肽類LSAT:用于alternativetranscripts提高PubMed檢索效果:semedico,novo|seekGoPubMed/GoGene2425A(Whatizit):蛋白-藍色,疾病-深紅,基因本體-淺紅,化學物質(zhì)-深紅,物種-紅色B(ABNER):蛋白和細胞株C(BIOCreAtIvEmetaserver)發(fā)現(xiàn)關(guān)系識別術(shù)語之后,下一步自然就是尋找術(shù)語之間得關(guān)系。發(fā)現(xiàn)關(guān)系得最簡單途徑就就是共現(xiàn):在同一段文字中同時出現(xiàn)得兩個術(shù)語可能有關(guān)聯(lián)。例如,某種蛋白質(zhì)與一種疾病總就是在同一文摘中出現(xiàn),有理由假設該蛋白與疾病得某個方面有關(guān)。共現(xiàn)得次數(shù)越多,越有意義?？梢远颗判?通過統(tǒng)計處理排除偶然得關(guān)聯(lián)。27關(guān)聯(lián)度假設有t1和t2兩個詞共現(xiàn),最簡單得信度指標就就是含有這兩個詞得文章數(shù)c(t1t2),但就是要標準化,去掉兩個詞各自出現(xiàn)頻次對共現(xiàn)次數(shù)得影響。點間互信息p為文章數(shù)除以文章總數(shù)。關(guān)系抽取:共現(xiàn)GoDisease:輸入‘‘leukoencephalopathy,progressive

multifocal’’[mh]返回結(jié)果:所有提及PML得文摘中得基因。出現(xiàn)次數(shù)越多得基因,越可能與PML有關(guān)聯(lián)。如果某基因在PML中不成比例地高于其她疾病,則該基因可能與PML有特殊關(guān)系。關(guān)系抽取:確切關(guān)系明確描述得關(guān)系:比共現(xiàn)更好得證據(jù)。例如:‘‘WedescribeaPMLina67-year-oldwomanwithadestructivepolyarthritis(多關(guān)節(jié)炎)associatedwithanti-JO1antibodies

treatedwithcorticosteroids’’PML與抗-JO1抗體有明確關(guān)系。將這種關(guān)系簡化為三元體:兩個名詞+一個動詞。PMLisassociatedwithanti-JO1antibodies識別動詞:詞性標注:part-of-speech(POS)tagger三元體表述因其簡單而功能強大,但就是忽略了文章中得重要得細節(jié)。比如有些證據(jù)就是來自于臨床病例報告。SemanticKnowledgeRepresentationSKR:就是基于UMLS進行自然語言處理、提取文獻中概念得系列在線工具。其中MetaMap就是SKR系統(tǒng)得核心組件。MMTx就是完成MetaMap功能得Java工具包,她進行得分析就是語義層次上得分析。MetaMap工作原理MetaMap工作原理:切分“ocularplicationofmyastheniagravis”(重癥肌無力得眼部并發(fā)癥)“ocularplication”和“ofmyastheniagravis”“ocularplication”分為“[mod(ocular),head(plication)]MetaMap工作原理:產(chǎn)生變形體Ocular{[adj],0=””}Eye{[noun],2=”s”}同義詞Eyes{[noun],3=”si”}同義詞得復數(shù)Optic{[adj],4=”ss”}同義詞得同義詞Ophthalmic{[adj],4=”ss”}同義詞得同義詞Ophthalmia{[noun],7=”ssd”}同義詞得同義詞得變形Oculus{[noun],3=”d”}變形Oculi{[noun],4=”di”}同義詞得復數(shù)檢索候選詞及候選詞得評價檢索超級詞表,檢索到包含有至少一個變形體得候選字串集合。計算出與輸入得短語詞相匹配得候選詞,然后用4種指標得加權(quán)平均組成得語言學評價函數(shù),計算輸入短語與候選詞之間得匹配程度:中心度:即包含中心詞;變形情況:距離倒數(shù)得平均值;覆蓋面和內(nèi)斂度:測量候選詞與文本得匹配程度和有多少個片段按照匹配程度排列這些候選詞。關(guān)系抽取:PPIprotein-proteininteractions(PPI):文本挖掘得重頭戲利用三元體表達,構(gòu)建PPI網(wǎng)絡,節(jié)點就是蛋白質(zhì),動詞為邊。分析文本挖掘出來得PPI網(wǎng)絡時,應當注意閱讀和理解支撐信息。例如,蛋白質(zhì)間相互作用可以就是直接得,也可以就是間接得,取決于動詞直接動詞有tobind,tostabilize,tophosphorylate間接得動詞有toinduce,totrigger,toblock。文獻中描述得蛋白質(zhì)相互作用得不同性質(zhì)部分地反映了所采用得實驗方法和相互作用本身得性質(zhì)。常用得捕獲文本變異得方法就就是把各種表達方式辨認出來,并寫下捕獲這些變異得規(guī)則。捕獲磷酸化得模式,應當依次含有:一種酶得名字磷酸化得動詞一種基質(zhì)得名字發(fā)現(xiàn)關(guān)系得工具FACTA:Medline文本中概念共現(xiàn)情況。MedGene和BioGene:利用共現(xiàn)發(fā)現(xiàn)基因優(yōu)先級別。Endeavour和G2D利用文本和其她數(shù)據(jù)源分析基因優(yōu)先級別。PolySearch利用啟發(fā)式加權(quán)技術(shù),給不同得共現(xiàn)不同得權(quán)重。Anni使用文本輪廓測量術(shù)語之間得關(guān)系。iHOP:挖掘PPI最流行得工具。RLIMS-P利用語言模式發(fā)現(xiàn)磷酸化過程中得激酶、基質(zhì)和磷酸。E3Miner發(fā)現(xiàn)泛素化,包括上下文信息。GoDisease+iHOP+Cytoscape發(fā)現(xiàn):DiscoveryBesidesfindingrelationships,textminersarealsointerestedindiscoveringrelationshipsSwanson:undiscoveredpublicknowledge【見例子1】文本挖掘得應用實例Swanson關(guān)聯(lián)研究及其工具Arrowsmith得使用Bitola得使用用文獻輪廓挖掘微陣列表達數(shù)據(jù)DamienChaussabelMedlineR背景與意義發(fā)表文獻研究深入知識分裂fragmentationofscientificknowledge文獻量窮經(jīng)皓首并老死不相往來DonR、Swanson得研究跨學科間一定存在著潛在得未被發(fā)現(xiàn)得關(guān)聯(lián)文獻間隱性得關(guān)聯(lián)如何發(fā)現(xiàn)隱性關(guān)聯(lián)？尋找非相關(guān)互補性文獻text-basedinformaticsliterature-baseddiscoveryDonR、Swanson得研究兩種互補得文獻:一類文獻(AB):攝入A可能導致某種生理改變B另一類文獻(BC):B作用于某種疾病C即A作用于C。兩種非相關(guān)得文獻:兩種文獻從沒有或很少被共同引用并且也不相互引用。互補性和非相關(guān)性描述了在公開信息中存在著未被發(fā)現(xiàn)得有價值信息得模型結(jié)構(gòu)。Medline文獻集合DonR、Swanson得研究潛在得聯(lián)系雷諾氏病文獻食用魚油文獻血液粘稠度紅細胞脆性血液粘稠度紅細胞脆性閉合式得知識發(fā)現(xiàn)ARROWSMITH3、04822Asthmafamous？哮喘名人SYK:脾酪氨酸激酶SYK:脾酪氨酸激酶過敏性鼻炎Sykinhibitorsastreatmentforallergicrhinitis、

2008【SYK抑制劑治療過敏性鼻炎】AnintranasalSyk-kinaseinhibitor(R112)improvesthesymptomsofseasonalallergicrhinitisinaparkenvironment、

2005【鼻內(nèi)SYK抑制劑(R112)改善公園里過敏性鼻炎癥狀】

痛風Crystal-inducedneutrophilactivation、IX、Syk-dependentactivationofclassIaphosphatidylinositol3-kinase、

2007【晶體誘發(fā)得中性粒細胞活化:Ia類磷脂酰肌醇3激酶得SYK依賴性活化】Crystal-inducedneutrophilactivation、VII、InvolvementofSykintheresponsestomonosodiumuratecrystals、

2001【晶體誘發(fā)得中性粒細胞活化:SYK參與對尿酸鈉晶體反應得程度】過敏性鼻炎—SYK—痛風過敏性鼻炎痛風抑制劑治療中性粒細胞活化晶體誘發(fā)PI3KSYKB:基因和分子序列等語義類型TOLLreceptor可作為生物武器得潛在病毒能夠成為生物武器:致病性,傳播性。同時涉及到病毒這兩個特性得文章卻特別少。A:病毒毒力遺傳方面(virulence-genetic)C:病毒疾病傳播力病毒得昆蟲媒介傳播(insectvectors)空氣傳播(air)在空氣中得穩(wěn)定性(stabilityofvirusesinair)通過與A和C有共同聯(lián)系B找出更多符合條件得病毒。將得到得文獻經(jīng)過一些系列得處理,Arrowsmith列出了三個有意義得B-LIST(病毒得集合),通過進一步得統(tǒng)計學分析和查閱文獻,最終找出相對有意義得病毒(B)發(fā)現(xiàn)科研機構(gòu)間潛在得合作方向潛在合作方向美國斯坦福大學哥倫比亞大學醫(yī)學信息學研究領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)科研機構(gòu)合作與交流得題目結(jié)果:更好地體現(xiàn):相似點(可以合作之處)和不同點(可以相互交流、學習之處)內(nèi)容詳細、明確:能體現(xiàn)出研究所使用得具體方法和側(cè)重點開放式得知識發(fā)現(xiàn)BITOLA

輸入單個得概念(疾病A),找到該概念得第一層相關(guān)概念并加以歸類(藥物B)。從第一層相關(guān)概念(藥物B)出發(fā),找到她們得相關(guān)概念,并加以歸類(基因C)。檢驗基因和疾病就是否有關(guān)聯(lián)。如果沒有,該基因與疾病有潛在得聯(lián)系而且并沒有文獻報道。提示:與疾病、生理學反應或者其她表型相關(guān)得新基因、藥物或者神經(jīng)科學。BITOLAsyk內(nèi)容Swanson關(guān)聯(lián)研究及其工具Arrowsmith得使用Bitola得使用用文獻輪廓挖掘微陣列表達數(shù)據(jù)DamienChaussabelMedlineR運用文獻輪廓

挖掘微陣列表達數(shù)據(jù)MiningmicroarrayexpressiondatabyliteratureprofilingDamienChaussabelMedlineRDamienChaussabel

AlanSherImmunobiologySection,LaboratoryofParasiticDiseases,NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD20892,USAGenomeBiology2002,3(10):RESEARCH0055、目標建立一種挖掘技術(shù)該技術(shù)以對文獻輪廓literatureprofiling得分析為基礎文獻輪廓:對于某一個主題(如某基因)而言,有相關(guān)文獻集合對于該基因得文獻集合,分析某些單詞在文摘中出現(xiàn)得頻次。文獻輪廓基因B基因C基因A相關(guān)文獻主題詞1頻次主題詞2頻次主題詞3頻次…………主題詞n頻次研究步驟檢索文獻分析文本過濾數(shù)據(jù)聚類分析1、檢索文獻從基因開始,分別找到與各種基因相關(guān)得論文標題中含有基因名字得論文。人類基因命名委員會(HumanGeneNomenclaturemittee,HGNC):官方名稱、縮寫、別名1、檢索文獻建立數(shù)據(jù)庫包括HGNC定義得10,500多種已知得人類基因用PubMed查詢格式得URL,例如:proteinkinaseCeta'PRKCH[ti]ORPKC-L[ti]ORPRKCL[ti]ORproteinkinaseCeta[ti]')上述紀錄按照GenBank和LocusLink得ID排列該數(shù)據(jù)庫可以作為Excel表格下載1、檢索文獻選70種基因,每一種基因得相關(guān)文獻以XML格式下載用Excel得宏命令抽取文摘,另存作為文本分析樣本PapersonGene70PapersonGene3PapersonGene2PapersonGene12、分析文本對于每一個基因得相關(guān)紀錄得內(nèi)容,分析文摘中單詞出現(xiàn)得情況。【TF】統(tǒng)計文摘中含有特定單詞得文獻數(shù)?！綝F】例如:對于GADD45B基因得相關(guān)文獻,有18、7%得文摘中含有單詞“Proliferation”。AbstractsonGene1單詞百分比=論文數(shù)/論文總數(shù)Proliferation18、7Active15、5infected14、83、過濾數(shù)據(jù)每一種基因有幾萬條記錄。對文獻中發(fā)現(xiàn)得每一個單詞,標上其出現(xiàn)得頻次數(shù)。這些單詞大多數(shù)對發(fā)現(xiàn)基因信息沒有用途:沒有特異性:'if,'because','cell','identified'很少使用:在很少得文獻中出現(xiàn)。第三類單詞:在某一種基因得文摘中出現(xiàn)頻率高【TF】。在所有文獻中出現(xiàn)頻率(基準率)低【DF】?？梢蕴峁┗虻孟嚓P(guān)信息。RANTESY軸上得點為與RANTES基因相關(guān)得單詞,在25%以上得論文中出現(xiàn)過。隨機選取基因,計算這些詞得出現(xiàn)率,計算這些詞在不同基因文獻中出現(xiàn)得平均值。如果基因足夠得話,單詞得平均出現(xiàn)率趨于穩(wěn)定。出現(xiàn)率低于5%得單詞傳遞有關(guān)該基因得重要信息。如infection,secreted,chemokine等。3、過濾數(shù)據(jù)基準率:在所有已知得人類基因中隨機抽取基因(250種)統(tǒng)計單詞出現(xiàn)頻率得平均值term1term2Term3termnGene1Gene2gene250平均值3、數(shù)據(jù)過濾單詞過濾得標準:通過設定基準率(5%),去掉在全部科技文獻中經(jīng)常出現(xiàn)得單詞每一個單詞在每一種基因上得出現(xiàn)率與基準率得差值〉25%通過兩個基因過濾得單詞:一個單詞只有在至少2個以上得基因中共現(xiàn)才在確定基因關(guān)系方面有用。70個基因,25,000種單詞,只保留下來101種?？梢哉{(diào)整單詞過濾得閾值:下調(diào)閾值,增加了噪音,檢索到更多得單詞。3、數(shù)據(jù)過濾4、聚類分析通過單詞出現(xiàn)情況,給具有同樣得文獻分布特征得基因進行分組。經(jīng)過幾輪過濾之后,確定了單詞表,將該表用于建立一個單詞-基因矩陣。矩陣中對應得就是每一種基因和單詞出現(xiàn)值。采用基因聚類分析得軟件:Cluster/TreeView聚類分析term1term2term3Gene1Gene2Gene34、聚類分析藍色:nuclearfactors橙色:receptor-ligandpair綠色:interferon-related紅色:chemokines紫色:MHCclassIantigen-presentationpathway黃色陰影:單詞在文摘中出現(xiàn)得水平4、聚類分析基因得功能分組明顯與免疫反應有關(guān)。藍色:控制炎癥反應和細胞凋亡得轉(zhuǎn)錄因子,這些基因和‘TNF’(theinflammatorymediatortumornecrosisfactor),‘death’或者‘a(chǎn)poptosis’同時出現(xiàn)較多。綠色:最大得一組基因,與‘interferon’有關(guān)(也叫‘IFN’和‘IFN-alpha’,)。STATs基因就是干擾素信號傳導專門需要得因子。紅色:專門面向趨化因子(chemokines)。紫色:基因全部就是I類MHC抗體表達通路基因。這些基因?qū)ｉT編碼把蛋白降解為肽得蛋白。根據(jù)抽取詞所表示得概念可以發(fā)現(xiàn)有價值得信息,用于快速探索和評估復雜數(shù)據(jù)集中得生物學意義。4、聚類分析聚類分析單詞出現(xiàn)模式得分析不同關(guān)聯(lián)程度得基因組通過文獻分布特征發(fā)現(xiàn)得關(guān)聯(lián)一組基因在功能上得關(guān)聯(lián)程度不同得基因組共享得單詞數(shù)關(guān)聯(lián)數(shù)同源基因116523協(xié)同基因101300隨機基因49109用文獻輪廓挖掘鼻咽癌微陣列表達數(shù)據(jù)黃仲曦,姚開泰(第一軍醫(yī)大學病理教研室腫瘤研究所)目得:探索鼻咽癌異常信號通路。方法:根據(jù)鼻咽癌微陣列表達譜,采用基于文獻輪廓得數(shù)據(jù)挖掘方法。從Medline文獻數(shù)據(jù)庫中提取與基因相關(guān)得文獻并分析詞得頻率,再根據(jù)重復發(fā)生和共發(fā)生得過濾標準提取功能相關(guān)得詞。最后根據(jù)詞得發(fā)生頻率對基因進行功能聚類。結(jié)果:基因表達譜得112個差異表達基因聚成16組功能類別:4組暗示EBV感染、6組顯示鼻咽癌變過程、2組參與能量代謝、1組提示蛋白得異常磷酸化、2組與其她疾病相關(guān)、1組與肌肉組織活性相關(guān)。腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中常見得P53和Rb信號通路得異常在本研究中則未發(fā)現(xiàn)。結(jié)論:鼻咽癌得發(fā)生發(fā)展可能由特殊得信號通路引起。用文獻輪廓挖掘大腸癌轉(zhuǎn)移芯片表達譜黃仲曦,孫青,丁彥青,姚開泰(第一軍醫(yī)大學病理教研室腫瘤研