生產(chǎn)管理培訓制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控培訓內(nèi)容

課程介紹污染來源與去除環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測技術什么是環(huán)境監(jiān)測？環(huán)境監(jiān)測是用于評價生產(chǎn)環(huán)境控制效果的一種工具。對于有微生物質量要求的藥品生產(chǎn)而言，藥品制造廠房潔凈生產(chǎn)區(qū)和其它控制環(huán)境過程都是藥品生產(chǎn)保證程序中的一個重要部分。環(huán)境控制程序為了確保生產(chǎn)環(huán)境能夠持續(xù)穩(wěn)定地符合藥品生產(chǎn)的要求，必須建立完整的環(huán)境控制程序，主要內(nèi)容包括：合理的廠房設施設計與維護文件系統(tǒng)經(jīng)過驗證的清潔和消毒程序可靠的工藝控制良好的設施管理環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)采集的執(zhí)行需符合GMP要求主管環(huán)境監(jiān)測程序的人員必須 具備足夠的科學知識，并經(jīng)過 適當?shù)呐嘤柡褪跈?。所使用的設備系統(tǒng)必須經(jīng)過驗 證，培養(yǎng)基必須用恰當?shù)姆椒?制備，所有規(guī)程必須以書面方 式確定并遵照執(zhí)行。取樣點的選擇和監(jiān)測頻率。警戒和糾偏標準建立書面文件體系以確定偏差取樣點的選擇取樣應有代表性，應當有助于找出關于特定規(guī)程、設備、原料以及工藝方面的真正或潛

在的污染問題。不要帶入污染。如果取樣人員自己受到污染，那么在取樣過程中也非常可能會對產(chǎn)品造成污染。取樣點的選擇需考慮的因素微生物污染最有可能對產(chǎn)品質 量造成負面影響的位置。最能夠體現(xiàn)在真正生產(chǎn)中最嚴 重的微生物增殖的位置是否有統(tǒng)計方面的考慮，是否 基于網(wǎng)格狀分布能夠代表在清潔、滅菌或消毒 過程中最難以達到的區(qū)域可能有助于污染擴散的活動取樣點的選擇取樣的位置，選擇導致產(chǎn)品生物負荷增高的因素取樣和監(jiān)測。與產(chǎn)品接觸的來源，包括壓縮氣體室內(nèi)空氣生產(chǎn)設備工具關鍵位置表面存儲容器，傳送帶人員的手套取樣頻率取樣頻率必須能夠確定系統(tǒng)的 潛在缺陷單一的取樣方案并不適用于所 有的環(huán)境根據(jù)實際操作變更，藥典要求， 顯著微生物污染變化趨勢新增設備或公用工程和房間的 新建等因素，可以進行臨時或 永久性的取樣頻率變更單個監(jiān)測點的頻率可以低于整警戒和糾偏標準標準的設立用于確定潛在或真實的性能偏差，確定變化及變化的程度，以便在產(chǎn)品質量受到負面影響之前及時采取糾偏措施并不是所有情況都需要設立警戒和糾偏標準一般來說，糾偏標準都由法規(guī)或行業(yè)指南確定，而警戒污染菌的鑒定菌落形態(tài)革蘭氏染色結果自動或手動鑒定系統(tǒng)等污染菌的鑒定可用于下列情況的調(diào)查：無菌檢查結果陽性培養(yǎng)基灌封結果陽性警戒糾偏標準偏離殺菌劑耐受增強的微生物 引入污染菌的鑒定如檢測到之前未出現(xiàn)的菌，表明系統(tǒng)發(fā)生變化，需進行調(diào)

查。分離菌鑒定結果可以被用作分析污染源的有效證據(jù)。比

如微球菌常常能在皮膚上發(fā)現(xiàn)，假單胞菌則與水有關。調(diào)查/糾偏措施調(diào)查和糾偏措施的步驟應該以書面計劃的形式預先確定。開始調(diào)查或糾偏措施前必須排除取樣和實驗室誤差的可能。通知恰當?shù)墓芾碚唛_始調(diào)查以確定在特定參數(shù)下產(chǎn)生偏差的原因和結果進行糾偏措施以解決問題藥品制造系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測點?水壓縮空氣空氣監(jiān)測設備表面監(jiān)測人員監(jiān)測水的監(jiān)測水系統(tǒng)的取樣應與生產(chǎn)規(guī)范保 持一致性選擇分配系統(tǒng)的取樣點，應能 夠證明整個分配系統(tǒng)的微生物 污染水平取樣后盡快進行微生物檢測。 如果無法立刻進行，應當將樣 品于冰箱中冷藏，一般檢測時 間不得晚于取樣之后24小時壓縮空氣的監(jiān)測減壓閥用于加壓或者覆蓋無菌盛液器 中產(chǎn)品的壓縮氣體應該通過疏 水性的空氣過濾裝置過濾后進 行取樣用于無菌環(huán)境的壓縮空氣應通 過無菌級過濾器的過濾空氣的監(jiān)測包括活性和非活性懸浮粒子的監(jiān)測監(jiān)測活性微粒的技術主要受限于以下幾點：可用的設備在所獲取的空氣中證實微生物 存在所需要的時間當結果出現(xiàn)偏差時無法適時進 行重新取樣空氣的監(jiān)測非活性懸浮粒子的監(jiān)測：粒子計數(shù)器活性微生物監(jiān)測：沉降碟與主動空氣取樣設備表面監(jiān)測接觸碟法可彎曲薄膜法擦拭法表面清洗法人員的監(jiān)測人是無菌環(huán)境中最主要的污染源。對所有進入無菌環(huán)境的人員都要進行培訓：人員衛(wèi)生微生物學介紹無菌操作更衣規(guī)范在個人經(jīng)過培訓之后，仍需要完成常規(guī)的服裝和手套指人員的監(jiān)測無菌生產(chǎn)區(qū)域人員資格確認個人衛(wèi)生和習慣頭發(fā)、皮膚、指甲以及衣服的 清潔不用化妝品、指甲油、美甲、 指甲膠，不食用口香糖和糖果在潔凈區(qū)內(nèi)不吃、喝或咀嚼任 何食品飲料不抽煙患病人員的監(jiān)測衣著要求穿著專用的車間或潔凈區(qū) 制服不佩戴手表或者外露的珠寶首 飾需要穿著有防護性質的服裝微生物學知識的介紹微生物不同種類的一般來源無菌操作技術的介紹更衣規(guī)范參加無菌灌封以證明人員的無當前潔凈度認證和監(jiān)測的標準潔凈度人工巡檢和在線監(jiān)測的應用和解讀無菌藥品污染來源與控制GMP的核心第三條 本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，說藥品生產(chǎn)管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定

用途和注冊要求的藥品。污染種類污染類型示例來源處理方法非活性粒子金屬斑點服裝纖維設備員工服裝外界空氣水供應浮游粒子通過HEPA過濾接觸地方清洗和滅菌水純化系統(tǒng)活性微生物細菌

霉菌支原體病毒人員水外界空氣設備，工具，內(nèi)包材輔料，原料藥限制無菌核心干擾浮游粒子通過HEPA過濾液體無菌過濾（0.2μm）組分蒸汽滅菌或輻射滅菌內(nèi)毒素來自某種生物（通常為水生）的細胞壁殘渣暴露一段時間之后的濕設備更換零部件或者容器/密封裝置熱氫氧化鈉溶液高溫（＞200℃）根據(jù)時間決定污染的來源與控制—人員A/B級潔凈區(qū)：應當用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關部位全部遮蓋，頭罩應當塞進衣領內(nèi)，應當戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應當戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應當塞進腳套內(nèi)，袖口應當塞進手套內(nèi)。工作服應為滅菌的連體污染的來源與去除—設備濕熱滅菌所有的帶滅菌物品均須按規(guī)定 的要求處理，以獲得良好的滅 菌效果，滅菌工藝的設計應當 保證符合滅菌要求。應當通過驗證確認滅菌設備腔 室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載 方式。氣體層、水層、金屬層污染的來源與去除—物料無菌連接產(chǎn)品的轉運無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應當滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應當避免污染的來源與去除—環(huán)境廠房和車間設計壓差設計空氣流型環(huán)境微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)，空氣懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)清潔與消毒·確保有效接觸時間·避免消毒液失效染菌了還在使用潔凈環(huán)境生產(chǎn)區(qū)域表面消毒技術清洗過程設計·清洗劑和清洗機制·清洗參數(shù)·清洗方法·可去除的污物·需要清洗的設備·殘留限值清洗-案例分析手工清洗將清洗劑按照體積比配制成相應濃度的溶液，現(xiàn)將清洗劑和水按照相應的體積分別量好，然后將清洗劑緩慢的倒入量好體積的水中，并輕輕攪拌直到均勻。配制好的溶液可以進行零部件和小器具的清洗，可以采用尼龍刷或潔凈抹布進行清洗擦拭。如果油污或殘留清洗-案例分析攪拌浸泡（適用于大型的罐體設備）將罐體用水沖洗掉大部分可見殘留，然后向罐體內(nèi)加入水，然后將相應的清洗劑溶液倒入水中，使得最終的濃度，開啟攪拌，讓其工作1小時（如果可以連接管路，可以使用循環(huán)泵進行密閉循環(huán)），使得殘留溶劑在清洗劑中，如果還有消毒、滅菌過氧化氫-過氧乙酸混合物·快速、光譜活性，可殺孢子·同效果相當?shù)难趸瘎┫啾雀g性小·對人員較安全·可自滅菌·局限對軟金屬有腐蝕性需要預先清潔擦拭法抹布、拖把材質接觸時間8字模式，雙桶法噴灑從最清潔區(qū)域到最臟的區(qū)域從頂部到底部從最關鍵表面到最不關鍵表面潔凈室環(huán)境監(jiān)控潔凈狀態(tài)的維持潔凈狀態(tài)的維持通常依靠以下幾類屏障·光滑潔凈的表面·氣鎖·防護性著裝（頭罩、護目鏡、操作服、腳套、手套）·空調(diào)系統(tǒng)除此之外，人員的正確行為和恰隔離器較小的封閉空間，操作者不進 入關鍵工藝核心區(qū)（A級）位于D級背景環(huán)境下操作者只在停產(chǎn)期間打開設備。 人通過手套箱進行操作，密閉 的工藝加料去除微生物污染的方式為對隔

離器內(nèi)部進行氣霧或蒸汽消毒， 以及對隔離器內(nèi)部表面局部消制藥用水系統(tǒng)的微生物學監(jiān)控制藥用水的種類·飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水?！ぜ兓簽轱嬘盟?jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水?！ぷ⑸溆盟簽榧兓?jīng)蒸餾所得的水，應符合細菌內(nèi)毒素試驗要求。·滅菌注射用水：為注射用水按照水系統(tǒng)的微生物污染來源·原料水有機物、硬度、堿度、微生物·外源性污染系統(tǒng)未與外界空氣隔絕管道的連接泄漏儲罐上的呼吸口為使用過濾器過濾器泄漏倒流污染，如出水口污染