029.成人急性肝損傷診療急診專家共識

成人急性肝損傷診療急診專家共識演講人肝臟作為人體最重要的器官之一，在合成、代謝、解毒和免疫等方面發(fā)揮著重要的生理功能。急性肝損傷(acuteliverinjury，ALI)是指原無肝病或雖有肝病但處于穩(wěn)定狀態(tài)者，直接或間接暴露于各種肝損傷危害因素后，在2周內(nèi)造成肝臟功能急劇惡化的一類臨床疾病。目前國內(nèi)外ALI的診斷缺乏統(tǒng)一標準，導致臨床無法及時識別和診治?；诖?，中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會、中國急診專科醫(yī)聯(lián)體、中國人民解放軍急救醫(yī)學專業(yè)委員會和北京急診醫(yī)學學會組織國內(nèi)急診、消化病學、感染病學、藥學專家針對ALI的規(guī)范診療進行多輪次、多學科討論并最終定稿，以指導急診臨床醫(yī)師科學、規(guī)范地識別與管理ALI。本共識英文檢索以Pubmed、WebofScience、MEDLINE數(shù)據(jù)庫為基礎，檢索詞“l(fā)iverinjury”“acuteliverinjury”“l(fā)iverfailure”“l(fā)iverfunction”和“emergencydepartment”，以AND、OR進行組合。中文文獻檢索以中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫為基礎，使用“急性肝損傷”“肝損傷”“肝衰竭”進行檢索。結合臨床實際，綜合考慮證據(jù)質(zhì)量、適用性和可推廣性，本共識采用“推薦意見分級的評估、制訂及評價(GRADE)”系統(tǒng)，對推薦意見的證據(jù)質(zhì)量(見表1)和推薦強度(見表2)進行分級［1］。對于部分無證據(jù)支持的臨床問題，本共識依據(jù)專家臨床經(jīng)驗，專家們使用Likert量表進行評分，滿分為7分，非常同意7分，同意6分，一般同意5分，不確定4分，可能不同意3分，不同意2分，完全不同意1分。對于每個共識推薦意見，如果75%以上的專家得分≥6分，則專家對該推薦達成共識。01ALI的定義1ALI的定義ALI是指原無肝病或雖有肝病但處于穩(wěn)定狀態(tài)者，直接或間接暴露于各種肝損傷危害因素(感染、創(chuàng)傷、藥物、毒物及各種理化因素等)后，在2周內(nèi)造成肝臟功能急劇惡化，表現(xiàn)為乏力、食欲下降、惡心、嘔吐、上腹不適、黃疸等癥狀，合并肝臟酶學、膽紅素、凝血功能等相關實驗室指標異常的一類臨床疾病。急性肝衰竭(acuteliverfailure，ALF)屬于ALI的嚴重階段，是由于短期內(nèi)大量肝臟細胞壞死或受損，導致肝臟合成、解毒、代謝和生物轉化功能出現(xiàn)嚴重障礙或失代償，合并以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。推薦意見1:ALI是指原無肝病或雖有肝病但相對穩(wěn)定狀態(tài)者，直接或間接暴露于各種肝損傷危害因素后，在2周內(nèi)造成肝臟功能急劇惡化并出現(xiàn)相關臨床癥狀的一類臨床疾病。(證據(jù)等級A，推薦強度A)02ALI的分類2ALI的分類臨床中可以誘發(fā)ALI的因素繁多，很難將所有的病因進行分類和囊括。肝酶異常的模式有助于確定鑒別診斷，并可能有助于評估預后，例如肝細胞性ALI更有可能急性發(fā)作并在幾天至幾周內(nèi)消退，而膽汁淤積或混合性ALI可能以亞急性方式出現(xiàn)并消退較慢。因此可根據(jù)首次獲得的異常肝臟生物化學檢查結果，尤其以可大致反映肝損傷時的生物化學異常模式谷丙轉氨酶(ALT)和堿性磷酸酶(ALP)將肝損傷分為肝細胞型肝損傷、膽汁淤積型肝損傷和混合型肝損傷(見診斷部分)［2］。同時可進一步通過膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間(PT)和國際標準化比值(INR)在內(nèi)的檢查項目評估和判斷肝損傷的嚴重程度［3］。隨著肝細胞的進一步損傷，氨和其他代謝產(chǎn)物的清除受損會導致肝性腦病(hepaticencephalopathy，HE)的發(fā)展。ALI、凝血功能障礙和黃疸患者出現(xiàn)HE標志著從ALI發(fā)展為ALF。2ALI的分類2ALI的常見病因ALI作為一種臨床綜合征，其病因具有明顯的異質(zhì)性特點。及時明確ALI的潛在病因對于臨床醫(yī)師制定個體化的治療方案至關重要。從病因學角度對ALI進行分類，可將ALI分為藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury，DILI)中毒性肝損傷(toxin-inducedliverinjury)創(chuàng)傷性肝損傷(trauma-associatedliverinjury)感染性肝損傷(infection-associatedliverinjury)缺血性肝損傷(ischemicliverinjury，ILI)妊娠相關性肝損傷(pregnancy-associatedliverinjury，PALI)物理性肝損傷(physicalagents-inducedliverinjury)及其他肝損傷。2ALI的分類為了便于識別及記憶，本專家共識將ALI的病因分類按首字母DTTIIPP提出“DoubleTip”，以便臨床醫(yī)生全面考慮病因，從而為臨床制定科學、精準的治療策略提供參考。見表3。推薦意見2:ALI病因具有明顯的異質(zhì)性特點，及時明確ALI的潛在病因對于臨床醫(yī)師制定個體化的治療方案至關重要。本專家共識將ALI的病因分類按首字母DTTIIPP提出“DoubleTip”，以便臨床醫(yī)生全面考慮病因。(證據(jù)等級B，推薦強度A)03ALI的診斷1ALI的診斷考慮到ALI的可變性及非特異性，明確診斷通常取決于對病史、癥狀、體格檢查和輔助檢查結果的整合?；颊叽嬖诟味拘晕镔|(zhì)或肝毒性藥物接觸史，病毒、細菌或寄生蟲感染(地區(qū)寄生蟲流行病學作為重要參考)，肝、膽其他疾病等病史，2周內(nèi)出現(xiàn)厭食、嘔吐、伴或不伴有黑便、腹脹、嗜睡等癥狀，同時伴有皮膚及鞏膜黃疸、肝大、腹水等體征，輔助檢查顯示肝功能異常，即可初步診斷為ALI。病史采集有助于發(fā)現(xiàn)ALI的危險因素，包括新增的藥物、草藥和營養(yǎng)補充劑，潛在的病原體暴露，旅行史，疫苗接種史等［28-30］。04ALI的評估2ALI的評估(見圖1)針對重癥患者，應首先評估患者的呼吸、循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)。在對患者進行初步評估并急救后，進行全面的身體檢查。根據(jù)病史與體格檢查的情況判斷患者是否有可能存在ALI的情況，如果可疑，則立即進行血清ALT、谷草轉氨酶(AST)、ALP和血清總膽紅素(TBiL)及PT檢測，以評估是否存在ALI和肝損傷的嚴重程度，同時應根據(jù)DoubleTip分類盡快明確病因。2.1ALI的嚴重程度評估輕度ALI通常定義為2正常值上限(ULN)≤ALT＜5ULN［31］。中度ALI通常定義為5ULN≤ALT＜15ULN［31］。重度ALI［32-33］需符合:INR≥2.0，ALT≥10ULN且TBiL≥3.0mg/dL且無肝性腦病。針對重度ALI，INR增高標志著預后不良［34-35］。有研究［36］表明，除病因外，膽紅素、INR、黃疸持續(xù)時間是ALI不良預后的有效預測因素，其具體閾值包括:黃疸持續(xù)時間＞3d、TBil＞51μmol/L和INR＞1.7。ALI發(fā)生出血性事件的風險不高［36-39］，但出血事件一旦發(fā)生仍具有較大的威脅性。有研究指出，INR升高與出血并發(fā)癥的風險無關［36］，血小板減少與出血并發(fā)癥的風險更具有相關性［18-19，36］?，F(xiàn)有證據(jù)暫未證實血栓彈力圖參數(shù)異常在評估ALI嚴重程度及出血風險方面的有效性［37-40］。2.1ALI的嚴重程度評估確定ALI的原因對于指導治療以及預測疾病轉歸至關重要。與其他原因相比，對乙酰氨基酚血藥濃度＞60mg/L、妊娠相關性肝損傷、毒蕈中毒、Wilson病等導致ALI的不良預后風險更高［36］。推薦意見3:根據(jù)ALT升高程度，可分為輕度、中度和重度肝損傷。黃疸持續(xù)時間、TBiL水平和INR是ALI高風險的重要預測指標。(證據(jù)等級B，推薦強度A)2.2ALI的診斷分類評估推薦基于肝損傷生物化學異常模式的臨床分型和R值進行診斷分類評估［41］。用ALT/ALP來判斷肝損傷類型，其總體符合率為76%;而用來判斷肝細胞損傷模式，其符合率則為96%［42-43］。R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)R≥5為肝細胞損傷型;2＜R＜5為混合型;R≤2為膽汁淤積型。推薦意見4:推薦基于肝損傷生物化學異常模式的臨床分型和R值，將肝損傷分為肝細胞損傷型肝損傷、混合型肝損傷和膽汁淤積型肝損傷。(證據(jù)等級B，推薦強度B)2.3基于肝損傷類型的病因推斷評估疑似肝細胞損傷型或混合型者，需考慮急性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、缺血性肝病等病因，也需考慮布-加綜合征和Wilson病等病因。疑似膽汁淤積型肝損傷者，應考慮膽道疾病、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等病因。05ALF3ALFALF通常定義為2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病，并有乏力伴明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀，短期內(nèi)血清TBiL≥10ULN或每日上升≥17.1μmol/L，凝血酶原活動度(PTA)≤40%，或INR≥1.5，且排除其他原因，伴有肝臟進行性縮小。06ALI的治療1基本原則盡早識別并糾正可逆病因，合理選擇藥物治療，適時進行肝臟替代治療，積極防治并發(fā)癥。2ALI前期ALI前期即指存在明確或可疑肝損傷病因，存在ALT、AST、ALP和TBiL等肝功能指標異常，但尚不滿足ALI診斷標準。臨床上應早期積極干預，以防其向肝損傷或肝衰竭發(fā)展。2.1一般支持及對癥治療(1)監(jiān)測患者病情:①評估患者意識和精神狀態(tài)，監(jiān)測生命體征;②完善輔助檢查，以評估肝臟功能并尋求病因;(2)對癥治療:糾正水、電解質(zhì)及酸堿紊亂等。2.2病因治療如果病因比較明確，應給予針對病因治療。若為感染相關，如病毒性肝炎、膿毒癥等，應盡早給予抗病毒或抗生素治療，在選擇抗菌藥物時需考慮藥物的肝毒性;若為藥物性，應立即停用可疑肝損傷藥物;若為中毒相關，給予洗胃、導瀉、補液及特異性解毒劑或血液凈化等減少毒物吸收、加快代謝;若為創(chuàng)傷所致，需盡早明確創(chuàng)傷程度，尤其當存在明確的大量或持續(xù)性出血時，應及時手術或介入處理;若為自身免疫性所致，需給予糖皮質(zhì)激素和免疫制劑等治療。2.3藥物治療目前尚無肝損傷前期應用保肝藥物對患者預后影響的直接證據(jù)，臨床上可根據(jù)患者病情和疾病進展等情況決定應用與否。推薦意見5:對于存在肝功能異常但尚不滿足ALI標準的患者，應密切監(jiān)測，及時去除致病因素，以防其向肝損傷或肝衰竭發(fā)展。(證據(jù)等級A，推薦強度A)3ALI期ALI前期病情進展迅速或已經(jīng)出現(xiàn)肝損傷的患者，在積極監(jiān)測和病因治療基礎上，需考慮如下治療措施。3.1保肝藥物保肝藥物屬于臨床常用的藥物之一，具有改善肝功能、增強肝臟解毒功能、促進肝細胞再生、抑制肝臟纖維化等作用［44-45］。目前此類藥物品種很多，根據(jù)藥理作用大致劃分為以下幾類:3.1保肝藥物3.1.1肝細胞膜修復保護劑代表藥物為多烯磷脂酰膽堿注射液，它的主要成份是多烯磷脂酰膽堿，是從大豆中提取磷脂濃縮精制的必需磷脂，多烯磷脂酰膽堿的結構與內(nèi)源性卵磷脂類似，且富含多種不飽和脂肪酸，通過高密度脂蛋白轉運到肝臟，被細胞膜和細胞器膜吸收利用，可增加膜的流動性和穩(wěn)定性，同時還可修復受損的肝細胞膜/細胞器膜，增強膜代謝相關功能，促進肝細胞膜再生，減少肝臟氧化應激和脂質(zhì)過氧化，抑制肝纖維化進程，改善血液和肝臟脂質(zhì)代謝，減少肝細胞凋亡［44-47］。針對不同病因引起肝功能異?；颊叩膬身棿髽颖菊鎸嵤澜缪芯浚?8-49］顯示，多烯磷脂酰膽堿注射液單用優(yōu)于谷胱甘肽，聯(lián)合異甘草酸鎂優(yōu)于單用異甘草酸鎂，足劑量使用優(yōu)于小劑量使用。證據(jù)表明，多烯磷脂酰膽堿注射液能明顯改善膿毒癥、藥物、中毒、肝臟相關手術等肝損傷患者的臨床癥狀及促進肝功能恢復［50-51］。3.1保肝藥物3.1.2抗炎類藥物抗炎保肝藥主要是甘草酸制劑。甘草酸能夠抑制炎癥通路上游調(diào)控因子高遷移率族蛋白1，通過多種代謝通路抑制相關炎性因子及環(huán)氧化酶的表達，同時阻斷下游炎癥通路，從而減輕肝臟炎癥和纖維化程度。市場上主要有甘草酸單銨、甘草酸二銨、復方甘草酸苷和異甘草酸鎂。臨床研究證據(jù)提示，甘草酸制劑可改善多種肝病的肝臟生化指標，減輕肝臟病理損害。證據(jù)多依賴于回顧性研究，仍有待多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步驗證［52］。3.1保肝藥物3.1.3解毒保肝藥物主要包括谷胱甘肽(GSH)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、硫普羅寧等。GSH可改善肝臟的合成，具有抗氧化、催化解毒、清除自由基、促進膽酸代謝、調(diào)節(jié)免疫等功能［44，53-54］。幾項臨床研究探索了GSH治療酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的效果，顯示出具有潛在的療效［55］。補充GSH或GSH前體已被證明對許多肝病有益［55-56］。NAC是GSH的前體，能刺激GSH合成，增加GSH活性并促進解毒，清除自由基;可擴張血管，改善微循環(huán)［44-45，54］;也可保護GSH缺失時的肝損傷，對缺血-再灌注損傷具有保護作用。多項薈萃分析［53，57］顯示，NAC可改善對乙酰氨基酚的肝毒性，降低病死率，對非對乙酰氨基酚相關ALF也有獲益。一項薈萃分析［58］顯示，NAC有助于保護肝移植誘導的缺血-再灌注損傷，應用于受者臨床獲益更顯著。一項薈萃分析［59］顯示，對于鵝膏毒素中毒，NAC聯(lián)合治療也有獲益，安全性好。3.1保肝藥物3.1.4抗氧化類藥物代表藥物為水飛薊制劑和雙環(huán)醇。水飛薊制劑的保肝作用機制主要包括抗氧化、抗炎、抗纖維化及降脂作用。多項臨床研究［60-61］證實水飛薊制劑在NAFLD、ALD、DILI、鵝膏毒素中毒所致肝損傷及慢性病毒性肝炎患者中的保肝效果，安全性可控。雙環(huán)醇通過抑制肝損傷誘導的多種炎性調(diào)控因子的表達和活性以及減少抗氧化物質(zhì)的消耗來減輕炎癥反應和氧化應激性損傷。多項臨床研究評估了雙環(huán)醇在多種肝病患者中的療效與安全性，顯示雙環(huán)醇有助于改善患者肝臟生化指標，緩解肝纖維化的形成和進展，安全性良好。其療效證據(jù)主要來自小樣本研究，仍有待多中心、大樣本的隨機對照研究進一步驗證［62］。3.1保肝藥物3.1.5利膽類藥物主要有增加膽汁分泌類藥物熊去氧膽酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸(SAMe)，以及減少膽汁酸腸肝循環(huán)，促進膽汁清除從而降低血清膽汁酸水平的藥物考來烯胺［63］。UDCA可用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(ICP)、囊性纖維化、肝移植后淤膽、藥物性膽汁淤積、家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(FIC)和Alagille綜合征等［63］。SAMe也可用于肝細胞性膽汁淤積、ICP和藥物性膽汁淤積［63］。多項研究［64-67］證實，SAMe對藥物性膽汁淤積治療有效。考來烯胺通過干擾氟米特及其代謝產(chǎn)物的腸肝循環(huán)而加速其消除，可用于氟米特相關DILI［56，68-69］。3.1保肝藥物3.1.6基礎代謝類藥物通過影響肝細胞的能量代謝來發(fā)揮肝細胞保護作用，主要有輔酶A、輔酶Q10、水溶性維生素(如維生素C、復合維生素B)、肌苷、門冬氨酸鳥氨酸、前列地爾等［70］。3.2微生態(tài)治療肝損傷常導致腸道微生態(tài)失衡。新近一項meta分析［71］提示，益生菌和益生元能夠減低