057.閉經(jīng)診斷與治療指南（2023版）

閉經(jīng)診斷與治療指南（2023版）演講人2024-06-16閉經(jīng)的定義01閉經(jīng)的分類、病因與特征02閉經(jīng)的治療04閉經(jīng)的生育相關(guān)問題05閉經(jīng)的診斷與鑒別診斷03目錄閉經(jīng)包括生理性與病理性；生理性閉經(jīng)有妊娠期、哺乳期、絕經(jīng)后等情況；病理性分為原發(fā)性閉經(jīng)（primaryamenorrhea）與繼發(fā)性閉經(jīng)（secondaryamenorrhea），病理性閉經(jīng)屬于異常子宮出血的一種。本指南針對病理性閉經(jīng)而制定，需除外生理性閉經(jīng)。閉經(jīng)的定義01閉經(jīng)的定義原發(fā)性閉經(jīng)：有正常生長和第二性征（乳房、性毛）發(fā)育，15歲無月經(jīng)來潮；或乳房發(fā)育2~5年后仍未有月經(jīng)初潮。繼發(fā)性閉經(jīng)：曾有月經(jīng)、以后月經(jīng)停止，包括原來月經(jīng)頻率正常者停經(jīng)3個月或原來月經(jīng)稀發(fā)者停經(jīng)6個月。出現(xiàn)下列情況時，建議及時就診，尋找病因，以避免延誤治療時機。1.13歲仍無乳房發(fā)育。2.嗅覺異常。3.乳房發(fā)育正常，無月經(jīng)來潮，但有周期性腹痛，需除外生殖道畸形。4.自幼發(fā)育差、身高異常[身高超過或低于同齡2個標(biāo)準(zhǔn)差（standarddeviation，SD）以上]、外生殖器性別模糊，需除外性發(fā)育異常。5.體重明顯異常（體重超過或低于同齡2SD以上）。閉經(jīng)的分類、病因與特征02分類按生殖軸病變和功能失調(diào)的部位分類為中樞-下丘腦性閉經(jīng)、垂體性閉經(jīng)、卵巢性閉經(jīng)、子宮性閉經(jīng)以及下生殖道性閉經(jīng)。世界衛(wèi)生組織（WHO）將閉經(jīng)歸納為3型，Ⅰ型：內(nèi)源性雌激素（雌二醇）產(chǎn)生不足，卵泡刺激素（FSH）水平正?；虻拖?，催乳素（PRL）水平正常，無明顯下丘腦-垂體區(qū)域病變證據(jù)；Ⅱ型：內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生且高于早卵泡期水平（183pmol/L，即50pg/ml），F(xiàn)SH及PRL水平正常；Ⅲ型：內(nèi)源性雌二醇水平低、FSH水平升高，提示卵巢功能衰竭。臨床上可以按檢測到的促性腺激素（gonadotropin，Gn）水平，包括FSH與黃體生成素（LH），進(jìn)行分類：分為低Gn性、高Gn性、正常Gn性閉經(jīng)和高PRL性閉經(jīng)。中樞-下丘腦性閉經(jīng)指中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括下丘腦各種功能性、器質(zhì)性疾病及作用于該部位的外源性物質(zhì)引起的閉經(jīng)。其特點是下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）缺陷、水平下降或脈沖分泌異常導(dǎo)致垂體Gn，即FSH、LH的分泌功能異常，主要表現(xiàn)為低Gn性閉經(jīng)，少數(shù)為正常Gn性閉經(jīng)。1.功能性：功能性下丘腦性閉經(jīng)（functionalhypothalamicamenorrhea，F(xiàn)HA）包括應(yīng)激性閉經(jīng)、消瘦性閉經(jīng)及運動性閉經(jīng)。（1）應(yīng)激：壓力源激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)，增加下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和腎上腺皮質(zhì)醇的分泌。FHA與環(huán)境應(yīng)激源、某些人格特質(zhì)和心理障礙相關(guān)。（2）消瘦：熱量攝入或吸收不足導(dǎo)致低能量狀態(tài)會抑制下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸，將能量從生殖系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到更重要的功能系統(tǒng)。中樞-下丘腦性閉經(jīng)飲食障礙特別是神經(jīng)性厭食、特定疾病如乳糜瀉等致吸收不良等，導(dǎo)致體脂過低，內(nèi)臟脂肪瘦素分泌量下降，對下丘腦神經(jīng)肽Y（neuropeptideY，NPY）的抑制減弱，最終由于NPY升高導(dǎo)致下丘腦GnRH神經(jīng)元功能的抑制和閉經(jīng)，引起FHA。（3）運動：過度運動引起熱量消耗過多、超過了攝入的能量，基礎(chǔ)代謝率急劇增加（重病或受傷）等，均增加FHA的發(fā)生風(fēng)險。2.特發(fā)性或基因缺陷性：特發(fā)性（或稱為先天性）低Gn性性腺功能減退癥（idiopathic/congenitalhypogonadotropichypogonadism，IHH/CHH）具有顯著的臨床、遺傳異質(zhì)性，有散發(fā)和家族聚集病例報道。中樞-下丘腦性閉經(jīng)患者可僅表現(xiàn)為先天性GnRH缺乏、第二性征不發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)，也可合并其他發(fā)育異常，如唇裂或腭裂、牙齒發(fā)育不全、先天性聽力障礙、腎發(fā)育不全、骨骼異常。其中50%的患者伴嗅覺缺陷（缺失或減退），稱為Kallmann綜合征；約50%的患者已鑒定出超過25種不同的致病基因，IHH/CHH不僅僅是單基因疾病，約20%的患者為寡基因（少數(shù)幾個基因）突變協(xié)同產(chǎn)生更嚴(yán)重的CHH表型。3.器質(zhì)性病變及炎癥：器質(zhì)性下丘腦性閉經(jīng)包括下丘腦腫瘤、炎癥、創(chuàng)傷等原因，最常見的下丘腦腫瘤為顱咽管瘤，其他如Rathke囊腫、Langerhans細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥及皮樣囊腫可通過占位效應(yīng)引起低Gn性性腺功能減退癥。中樞-下丘腦性閉經(jīng)4.藥物或外源性內(nèi)分泌干擾性化學(xué)物質(zhì)：長期使用抑制中樞或下丘腦的藥物，如抗精神病藥物、抗抑郁藥物、口服避孕藥、GnRH激動劑或拮抗劑等，可導(dǎo)致閉經(jīng)。此外，外源性內(nèi)分泌干擾性化學(xué)物質(zhì)，如雙酚A和一些多氯聯(lián)苯，可能影響GnRH神經(jīng)元活性和神經(jīng)肽kisspeptin系統(tǒng)，也可導(dǎo)致閉經(jīng)。垂體性閉經(jīng)是指由垂體病變致使Gn分泌減少而引起的閉經(jīng)。1.垂體腫瘤：位于蝶鞍內(nèi)腺垂體的各種腺細(xì)胞均可發(fā)生腫瘤，最常見的是分泌PRL的腺瘤，其中又以垂體PRL微腺瘤最常見，閉經(jīng)程度與PRL對下丘腦GnRH分泌和垂體Gn分泌的抑制程度有關(guān)；其他腫瘤包括PRL大腺瘤、嗜酸性干細(xì)胞瘤、Gn腺瘤、促甲狀腺素（TSH）腺瘤等。垂體腫瘤常伴隨相應(yīng)的垂體激素分泌過多。此外，還有無功能垂體腺瘤（NFPA），常引起占位效應(yīng)和其他垂體激素功能減退的癥狀。2.垂體柄壓迫：如空蝶鞍使垂體柄受壓，導(dǎo)致下丘腦分泌的GnRH和多巴胺經(jīng)垂體門脈循環(huán)向垂體的轉(zhuǎn)運受阻，從而導(dǎo)致閉經(jīng)，可伴PRL水平升高和溢乳。3.基因缺陷：包括單一Gn分泌功能低下引起的先天性低Gn性性腺功能減退癥、垂體生長激素缺乏癥、聯(lián)合垂體激素缺乏癥等。單一Gn分泌功能低下的疾病可能是LH或者FSHα、β亞單位或其受體異常所致。垂體性閉經(jīng)4.垂體炎癥和Sheehan綜合征：圍產(chǎn)期淋巴細(xì)胞性垂體炎致使垂體功能減退，可出現(xiàn)閉經(jīng)。Sheehan綜合征是由于產(chǎn)后出血和休克導(dǎo)致的腺垂體急性梗死，可引起腺垂體功能低下，從而出現(xiàn)低血壓、畏寒、嗜睡、食欲減退、消瘦、產(chǎn)后無泌乳、脫發(fā)及低Gn性閉經(jīng)。卵巢性閉經(jīng)卵巢性閉經(jīng)是由于卵巢本身原因引起的閉經(jīng)；屬于高Gn性閉經(jīng)，包括先天性性腺發(fā)育不全、卵巢抵抗綜合征（resistantovariansyndrome，ROS）及后天各種原因引起的卵巢功能減退。1.先天性性腺發(fā)育不全：常見于各種性染色體、性腺和性激素異常性性發(fā)育異常。（1）先天性卵巢發(fā)育不全：又稱為Turner綜合征，由于X染色體缺失一條或有結(jié)構(gòu)異常所致，也可以此為核心組成多種嵌合體。發(fā)生率為新生嬰兒的10.7/100000或女嬰的22.2/100000，是一種最常見的性發(fā)育異常。臨床特點為身矮、生殖器及第二性征不發(fā)育、條索狀性腺和一組軀體的發(fā)育異常，如面部多痣、內(nèi)眥贅皮、頸短、肘外翻等。多數(shù)患者血FSH>40U/L，雌激素水平低下，原發(fā)性閉經(jīng)，女性外陰、發(fā)育幼稚，有陰道，子宮小，雌孕激素人工周期可月經(jīng)來潮；少部分患者可有乳房發(fā)育和月經(jīng)初潮，但容易出現(xiàn)早發(fā)性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）。卵巢性閉經(jīng)（2）X0/XY性腺發(fā)育不全：染色體核型為45，X/46，XY，以往稱為混合型性腺發(fā)育不全，性腺可以是發(fā)育不全的睪丸或卵巢與條索狀性腺混合存在，也可以是雙側(cè)發(fā)育不全的睪丸、卵巢或條索狀性腺。臨床特征有Turner綜合征的表現(xiàn)，部分患者可有陰蒂增大。此類患者的性腺容易發(fā)生腫瘤。（3）單純性性腺發(fā)育不全：患者有正常的女性內(nèi)外生殖器，雙側(cè)性腺呈條索狀，染色體核型為46，XX或46，XY?；颊叱錾缶磁陨?，原發(fā)性閉經(jīng)，青春期后陰毛、腋毛無或稀少，乳房不發(fā)育。內(nèi)外生殖器發(fā)育幼稚，有輸卵管、子宮及陰道。人工周期可月經(jīng)來潮。血FSH>40U/L，性激素水平低下。染色體核型為46，XY者，其性腺容易發(fā)生腫瘤。卵巢性閉經(jīng)2.POI與卵巢早衰：POI，指女性在40歲之前出現(xiàn)的卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常（閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)）、FSH>25U/L、雌激素水平波動性下降。根據(jù)是否曾有自發(fā)月經(jīng)，分為原發(fā)性POI和繼發(fā)性POI。前者表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)；后者隨著卵巢功能逐漸衰退，出現(xiàn)月經(jīng)周期縮短、經(jīng)量減少、周期不規(guī)律、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等。少數(shù)婦女可出現(xiàn)無明顯誘因的月經(jīng)突然終止。卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF）則指女性40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)、Gn水平升高（FSH>40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素癥狀，常被認(rèn)為是POI的終末階段，POI、POF的發(fā)生與遺傳因素、自身免疫功能紊亂、感染因素、化療、放療及手術(shù)治療導(dǎo)致的醫(yī)源性損傷及環(huán)境因素等有關(guān)。然而，1/2以上的POI患者病因尚不明確，為特發(fā)性POI。從卵巢儲備功能下降至功能衰竭，可有數(shù)年的過渡時期，臨床異質(zhì)性很高，個體差異較大。卵巢性閉經(jīng)3.ROS：指卵巢大小正常，有較多的原始卵泡，而無生長卵泡，對內(nèi)源性或外源性Gn刺激無反應(yīng)，又稱為卵巢不敏感綜合征。ROS的病因尚不明確，可能與Gn的受體突變有關(guān)。主要臨床表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，Gn水平升高，特別是FSH水平升高（20~40U/L），抗苗勒管激素（AMH）接近同齡女性的平均水平；盆腔超聲檢查示卵巢大小及卵泡數(shù)目在正常范圍。子宮性閉經(jīng)子宮性閉經(jīng)分為先天性與獲得性兩種，Gn及雌二醇水平正常。1.先天性：（1）Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser（MRKH）綜合征：是指胎兒期由于雙側(cè)副中腎管形成的子宮段未融合而導(dǎo)致先天性無子宮，或雙側(cè)副中腎管融合后不久即停止發(fā)育，致子宮發(fā)育不良，表現(xiàn)為子宮極小、無子宮內(nèi)膜。該類患者卵巢發(fā)育、生殖激素水平正常、第二性征發(fā)育正常，常合并泌尿系統(tǒng)先天性畸形及先天性無陰道。（2）雄激素不敏感綜合征：染色體核型為46，XY。由于雄激素受體異常，引起雄激素的正常效應(yīng)全部或部分喪失而導(dǎo)致多種臨床表現(xiàn)，按女性生活的患者可從完全的女性表型（稱為完全型）到女性表型有男性化表現(xiàn)（稱為部分型）?；颊咦杂装磁陨睿趮胗變浩趥€別患者可因大陰唇或腹股溝包塊而就診，完全型患者成年后表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，子宮性閉經(jīng)女性體態(tài)，青春期乳房發(fā)育但乳頭發(fā)育差，陰毛、腋毛無或稀少，女性外陰，大陰唇、小陰唇發(fā)育較差，陰道呈盲端，無子宮頸和子宮。部分型患者有不同程度的男性化，包括增大的陰蒂和陰唇的部分融合。性激素在正常男性水平，尤其是睪酮水平顯著高于女性水平。2.獲得性：因子宮內(nèi)膜炎癥、手術(shù)或放射性創(chuàng)傷引起子宮內(nèi)膜基底層損傷及宮腔粘連引起的閉經(jīng)。（1）子宮內(nèi)膜基底層破壞：如子宮內(nèi)膜結(jié)核引起子宮內(nèi)膜組織壞死，致宮腔粘連、變形、瘢痕化；子宮內(nèi)膜嚴(yán)重的機械性損傷或放療，可破壞子宮內(nèi)膜基底層細(xì)胞，而致閉經(jīng)。若子宮內(nèi)膜基底層完全破壞，將導(dǎo)致永久性閉經(jīng)。可表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)。（2）宮腔粘連：又稱子宮內(nèi)膜損傷粘連綜合征（Asherman綜合征），是繼發(fā)性子宮性閉經(jīng)的主要原因。該綜合征由子宮內(nèi)膜獲得性損傷引起，常發(fā)生在反復(fù)宮腔操作如人工流產(chǎn)、刮宮手術(shù)，或于產(chǎn)后出血、子宮內(nèi)膜感染時擴刮宮引起。宮腔粘連或子宮頸粘連，子宮內(nèi)膜細(xì)胞的正常增殖和脫落受阻，可因子宮內(nèi)膜無反應(yīng)或子宮內(nèi)膜損傷雙重原因引起閉經(jīng)。下生殖道性閉經(jīng)Gn及雌二醇水平正常。1.子宮頸發(fā)育異常：先天性子宮頸閉鎖臨床上罕見，包括子宮頸未發(fā)育、子宮頸完全閉鎖、子宮頸外口閉塞等。若患者子宮內(nèi)膜有功能時，月經(jīng)來潮后可因?qū)m腔積血而出現(xiàn)周期性下腹痛，經(jīng)血還可經(jīng)輸卵管逆流入腹腔，引起盆腔子宮內(nèi)膜異位癥。對于子宮頸外口閉塞患者，當(dāng)有宮腔積血時，婦科檢查可觸及積血的子宮頸結(jié)構(gòu)，影像學(xué)檢查可見宮腔及子宮頸管內(nèi)積血。2.陰道發(fā)育異常：包括先天性無陰道、陰道橫隔、陰道閉鎖等。陰道橫隔是由胚胎發(fā)育期陰道腔化障礙或不全，或已腔化的陰道局部過度增生，突入陰道腔形成；陰道閉鎖是由于泌尿生殖竇未能形成陰道下端。陰道發(fā)育異?；颊咭蚪?jīng)血排出困難會出現(xiàn)原發(fā)性閉經(jīng)、周期性下腹痛等癥狀。下生殖道性閉經(jīng)3.無孔處女膜：無孔處女膜（處女膜閉鎖）分為先天性無孔或出生后因炎癥等原因形成處女膜孔粘連、封閉。主要表現(xiàn)為月經(jīng)初潮后因經(jīng)血不能外流而積聚于陰道，多次月經(jīng)后逐漸形成陰道血腫，以后逐漸發(fā)展為宮腔積血；出現(xiàn)周期性下墜脹、腹痛，進(jìn)行性加重。當(dāng)血腫壓迫尿道和直腸，可引起排尿及排便困難，肛門墜痛、尿頻尿急等。當(dāng)經(jīng)血流入腹腔可出現(xiàn)劇烈腹痛。婦科檢查時可以發(fā)現(xiàn)處女膜封閉、無開口，有時可觸及陰道血腫。其他原因1.多囊卵巢綜合征：多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是以慢性無排卵、閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、高雄激素血癥或高雄激素癥狀（多毛、痤瘡等）、卵巢多囊樣改變?yōu)榕R床特征的綜合癥候群，目前認(rèn)為是遺傳與環(huán)境因素相互作用的疾病，雄激素升高與胰島素抵抗可能是其主要的發(fā)病機制，詳見“多囊卵巢綜合征中國診療指南”。PCOS是繼發(fā)性閉經(jīng)最常見的原因（2%~13%），但月經(jīng)稀發(fā)更為常見。2.卵巢分泌性激素的腫瘤：分泌性激素的卵巢腫瘤主要見于卵巢性索間質(zhì)腫瘤，包括卵巢支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤、卵泡膜細(xì)胞瘤，偶見于一些上皮性卵巢腫瘤。臨床特征為男性化癥狀重、進(jìn)展速度快，常表現(xiàn)多毛、嗓音嘶啞、痤瘡、喉結(jié)增大、陰蒂肥大等；也可提前或同步出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、乳房萎縮等表現(xiàn)。性激素測定、影像學(xué)檢查有助于明確診斷，確診需手術(shù)切除、組織病理學(xué)診斷。其他原因3.腎上腺疾病：（1）先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenitaladrenalhyperplasia，CAH）是一組由于腎上腺皮質(zhì)類固醇合成過程中各種酶缺乏所致的、以皮質(zhì)類固醇合成障礙為主要特征的常染色體隱性遺傳性疾病，全球發(fā)病率為1/18000~1/14000，其中，最常見的是21-羥化酶缺乏癥（21-OHD），占90%~95%；21-OHD可分為經(jīng)典型（包括失鹽型和單純男性化型）和非經(jīng)典型（NCAH），有不同程度的高雄激素血癥，并可產(chǎn)生女性異性性早熟、閉經(jīng)、喉結(jié)增大、聲音變粗以及包括陰蒂增大等不同程度的外陰畸形等臨床表現(xiàn)。除21-OHD以外，尚有少見的11β-羥化酶、17α-羥化酶等多種酶的缺乏引起的CAH。17α-羥化酶缺乏（17-OHD）引起腎上腺皮質(zhì)合成皮質(zhì)醇、睪酮和雌二醇明顯減少。染色體核型46，XX和46，XY的患者均按女性生活，其他原因多數(shù)表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)、第二性征不發(fā)育，外生殖器為女性幼稚型，F(xiàn)SH、ACTH和孕酮水平增高。46，XX患者有子宮，人工周期可月經(jīng)來潮；46，XY患者性腺為發(fā)育不全的睪丸，無子宮及輸卵管，陰道呈盲端，需手術(shù)切除發(fā)育不全的睪丸。（2）原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，又稱Addison?。ˋddisondisease，AD），是由于腎上腺的各種病變使腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和（或）性激素不足，表現(xiàn)為慢性疲勞、嘔吐、體重減輕、厭食、電解質(zhì)紊亂、月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)等，周身皮膚色素沉著是AD的常見癥狀和體征。其他原因（3）庫欣綜合征（Cushingsyndrome），又稱皮質(zhì)醇增多癥，是腎上腺皮質(zhì)分泌過量的皮質(zhì)醇所致。庫欣?。–ushingdisease，CD）是內(nèi)源性庫欣綜合征最常見的原因，由垂體分泌ACTH過多引起。而長期大量應(yīng)用酒精飲料或長期應(yīng)用外源性腎上腺糖皮質(zhì)激素所引起的類似庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)，稱為外源性、藥源性或類庫欣綜合征。典型的臨床特點包括：面部潮紅、滿月臉、面部痤瘡，向心性肥胖，血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致血栓形成、心臟、骨骼及生長激素缺乏等相關(guān)病變，還可出現(xiàn)垂體軸功能障礙，如中樞性甲狀腺功能低減；性腺功能障礙，表現(xiàn)為不孕、女性多毛、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等。4.甲狀腺疾病：（1）甲狀腺功能亢進(jìn)癥：簡稱“甲亢”，是甲狀腺自主持續(xù)性合成和分泌甲狀腺激素增多而引起的甲狀腺毒癥。80%以上的甲亢是毒性彌漫性甲狀腺腫（又稱Graves病；Gravesdisease，GD）引起的，其他原因GD是甲狀腺自身免疫病，具有遺傳異質(zhì)性；其他原因包括炎癥性、藥物性和垂體TSH瘤性甲亢等。臨床甲亢和GD多見于女性?；颊叱３霈F(xiàn)心悸、震顫、焦慮，食欲正?；蛟黾拥那闆r下體重仍減輕、排便次數(shù)增加和呼吸急促等。多數(shù)患者還常常同時有突眼、眼瞼水腫、視力減退等癥狀，女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)減少或閉經(jīng)。（2）甲狀腺功能減退癥：簡稱“甲減”，是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征。主要分為臨床甲減和亞臨床甲減；以原發(fā)性甲減多見，其次為中樞性甲減，其他較為少見。甲減發(fā)病隱匿，不少患者缺乏特異癥狀和體征；癥狀以代謝率減低和交感神經(jīng)興奮性下降為主。甲減女性患者可能存在月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，或是月經(jīng)過多。其他原因5.藥物性或治療性閉經(jīng)：是由精神、神經(jīng)、性激素和其他可影響HPO軸的神經(jīng)內(nèi)分泌功能或子宮的藥物引起的閉經(jīng)。藥物可直接或間接通過神經(jīng)遞質(zhì)和受體干擾正常的HPO軸的神經(jīng)內(nèi)分泌功能，引起Gn分泌減少，PRL水平升高等，引起閉經(jīng)。常見的藥物種類包括：抗精神病藥物，抗焦慮、鎮(zhèn)靜助眠、抗癲癇和抗驚厥類藥物，性激素（如口服避孕藥或采用孕激素的節(jié)育器、埋植劑），組胺和組胺H1、H2受體拮抗劑，化療藥物，選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（如米非司酮），減肥藥，降壓藥，免疫抑制劑等。而棉酚或放療可能直接影響子宮內(nèi)膜導(dǎo)致可逆或不可逆的閉經(jīng)。藥物性的閉經(jīng)通常是可逆的，停藥3~6個月后月經(jīng)多能自然恢復(fù)，但對于生殖功能有毒性的化療藥物會影響卵巢功能，甚至出現(xiàn)卵巢功能衰竭和閉經(jīng)。閉經(jīng)的診斷與鑒別診斷03診斷1.病史詢問：包括初潮與月經(jīng)史，閉經(jīng)時間，婚育史（包括避孕情況），服藥史，有無化療、放療、手術(shù)史，家族史，以及發(fā)病的可能誘因和伴隨癥狀，如環(huán)境變化、精神心理創(chuàng)傷、情感應(yīng)激、運動性職業(yè)或過強運動、體重變化，有無頭痛、視力變化、溢乳、多毛、痤瘡、周期性腹痛等，有無潮熱、多汗。原發(fā)性閉經(jīng)應(yīng)了解出生后陰蒂大小、青春期生長和發(fā)育進(jìn)程。嗅覺有無缺失或敏感度下降。了解既往檢查及治療情況。2.全身體檢：包括智力、身高、體重、乳房及性毛發(fā)育分級，有無體格發(fā)育畸形，甲狀腺有無腫大，有無溢乳，皮膚色澤及毛發(fā)分布。3.婦科檢查：內(nèi)、外生殖器發(fā)育情況及有無畸形：有無陰毛及分布特點、陰蒂是否增大、陰唇是否有融合、是否有陰道口，有性生活史者檢查有無陰道、子宮頸，盆腔檢查是否有子宮及其大小、盆腔是否有異常包塊等。診斷4.輔助檢查：有性生活史的閉經(jīng)者，必須首先檢查血或尿人絨毛膜促性腺激素（hCG），以排除妊娠。（1）超聲檢查：盆腔內(nèi)有無占位性病變，有無子宮、子宮大小、子宮內(nèi)膜厚度，卵巢大小、卵泡數(shù)目及有無卵巢腫瘤。（2）激素測定：可以直接測定或停用雌孕激素藥物1個月后測定FSH、LH、PRL、雌二醇、孕酮、睪酮、TSH等，協(xié)助診斷。①PRL及TSH的測定：血PRL>30ng/ml（即636mU/L）診斷為高PRL血癥；PRL、TSH同時升高，提示甲減引起的閉經(jīng)。②FSH、LH的測定：FSH>40U/L、雌二醇≤183pmol/L（即50pg/ml），相隔1個月、2次以上測定，提示卵巢功能衰竭；FSH>15U/L，提示卵巢功能減退；LH<5U/L或正常范圍，伴雌二醇水平低下，提示中樞-下丘腦性或垂體性閉經(jīng)。③其他激素的測定：肥胖或臨床上存在多毛、痤瘡等高雄激素體征時尚需測定胰島素、硫酸脫氫表雄酮、17-羥孕酮、皮質(zhì)醇、ACTH，以確定是否存在胰島素抵抗或CAH等疾病。診斷（3）功能試驗：①孕激素試驗：具體用藥方法見表1。孕激素停藥有出血者，說明體內(nèi)有一定的內(nèi)源性雌激素作用；停藥后2周內(nèi)無撤退性出血者，則可能存在下列情況：內(nèi)源性雌激素水平低落；子宮-下生殖道病變所致閉經(jīng)；妊娠。②雌、孕激素試驗：即服用足量的雌激素，如戊酸雌二醇或17β-雌二醇2mg/d或結(jié)合型雌激素1.25mg/d共21d后，再加用孕激素?；蛑苯臃么圃屑に貜?fù)方制劑，如17β-雌二醇片/17β-雌二醇地屈孕酮片（2/10劑型）或戊酸雌二醇片/戊酸雌二醇醋酸環(huán)丙孕酮片；停藥后2周內(nèi)有撤退性出血者可排除子宮性或下生殖道性閉經(jīng)；停藥無撤退性出血者可疑子宮性-下生殖道性閉經(jīng)。診斷診斷（4）染色體檢查：高Gn性閉經(jīng)、身矮、頸蹼、睪酮水平顯著升高，懷疑性發(fā)育異常者應(yīng)進(jìn)行染色體檢查。（5）其他輔助檢查：①必要時宮腔鏡檢查：排除宮腔粘連等。②其他影像學(xué)檢查：頭痛、溢乳或高PRL血癥患者應(yīng)行頭顱或蝶鞍部位MRI或CT檢查，以確定是否存在顱內(nèi)腫瘤及空蝶鞍綜合征等；有明顯男性化體征的患者還應(yīng)行卵巢和腎上腺超聲或MRI檢查以排除腫瘤。③骨齡檢查：對評估病因、選擇治療方案有指導(dǎo)作用。鑒別診斷流程在評估原發(fā)性閉經(jīng)的病因時，也要考慮到所有繼發(fā)性閉經(jīng)的病因也可導(dǎo)致原發(fā)性閉經(jīng)。原發(fā)性閉經(jīng)診斷流程見圖1，繼發(fā)性閉經(jīng)診斷流程見圖2?！鴪D1原發(fā)性閉經(jīng)診斷流程鑒別診斷流程▲圖2繼發(fā)性閉經(jīng)診斷流程閉經(jīng)的治療04閉經(jīng)的治療首選是病因治療，對于目前尚無病因治療方法者采用對癥治療。治療目的是維持女性生殖健康及全身健康，促進(jìn)第二性征發(fā)育，恢復(fù)月經(jīng)，幫助有生育意愿的女性實現(xiàn)生育目標(biāo)，并預(yù)防疾病發(fā)展與診治過程中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，如子宮內(nèi)膜病變及骨質(zhì)疏松等。病因治療閉經(jīng)治療前應(yīng)首先需要明確病因，部分患者在去除病因后月經(jīng)可恢復(fù)。健康的生活方式，包括飲食、運動、作息、情緒等，有助于疾病的治療。同時，由于引起閉經(jīng)的疾病種類繁多，每種疾病的特有癥狀不盡相同，患者除了閉經(jīng)癥狀外，還可能會伴有溢乳、痤瘡、多毛、脫發(fā)、嗅覺喪失、肥胖、營養(yǎng)不良、潮熱、出汗等多種癥狀，應(yīng)根據(jù)病因及癥狀綜合治療。1.FHA：FHA患者若及早針對病因治療，尚有完全恢復(fù)月經(jīng)的可能。神經(jīng)精神應(yīng)激及節(jié)制飲食的患者應(yīng)進(jìn)行心理疏導(dǎo)治療；體重下降過多、進(jìn)食障礙的低體重患者需要保證每天攝入足夠的熱量來彌補每日能量消耗，減少運動導(dǎo)致的能量消耗，優(yōu)化飲食中的營養(yǎng)素組分（注意補充維生素D和鈣）；運動性閉經(jīng)者應(yīng)適當(dāng)減少運動量及訓(xùn)練強度。在以上心理疏導(dǎo)及生活方式干預(yù)的同時，給予雌孕激素補充治療，部分患者的下丘腦功能可逐步恢復(fù)，從而恢復(fù)排卵和月經(jīng)。病因治療2.高PRL血癥：高PRL血癥所致閉經(jīng)的治療取決于高PRL血癥的病因及患者的治療目標(biāo)。治療應(yīng)努力去除病因，明確治療指征，藥物治療首選多巴胺受體激動劑（溴隱亭）治療，必要時手術(shù)治療或放療。應(yīng)根據(jù)患者年齡、病情、生育狀況，做出適當(dāng)選擇。詳見“女性高催乳素血癥診治共識”。3.POI與POF：POI、POF病因復(fù)雜，治療除針對原發(fā)病因之外，主要方法是補充雌孕激素的對癥治療。建議采用長期雌激素治療，以降低骨質(zhì)疏松、心血管疾病和泌尿生殖器官萎縮的風(fēng)險；有完整子宮的患者需要加用孕激素，推薦使用天然雌孕激素。醫(yī)源性或已知存在遺傳因素的POI患者建議采取預(yù)防性措施保護(hù)生育力，包括青春期前的女童。推薦在性腺損傷或卵巢功能衰竭前盡可能行卵巢組織凍存，詳見“早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識”。病因治療4.PCOS：PCOS的病因有遺傳因素、宮內(nèi)環(huán)境因素及出生后的環(huán)境因素導(dǎo)致的胰島素抵抗，而出生后的生活方式，如久坐不動、高熱量飲食導(dǎo)致體脂過多及骨骼肌減少可加重胰島素抵抗-高胰島素血癥。治療以生活方式改善與干預(yù)（如減重、運動）為基礎(chǔ)，根據(jù)患者存在的問題，包括內(nèi)分泌紊亂（異常子宮出血、高雄激素癥狀、子宮內(nèi)膜病變風(fēng)險）、生育障礙（不孕、性生活減少、黃體功能不足、流產(chǎn)增加）、代謝異常（肥胖、胰島素抵抗、脂肪肝、高血壓、糖尿病、代謝綜合征、心血管風(fēng)險因素增加）、心理問題（焦慮、抑郁）等采取積極的對癥治療，并進(jìn)行長期管理，其管理與治療方案詳見“多囊卵巢綜合征中國診療指南”。5.宮腔粘連：建議治療原發(fā)病因，有生育要求者需要在宮腔鏡下松解粘連，隨后給予一定療程的雌激素以刺激子宮內(nèi)膜組織再生，后半周期需聯(lián)合孕激素治療。雌孕激素補充治療青春期（1）對于青春期性幼稚的性腺功能低下的原發(fā)性閉經(jīng)患者，應(yīng)采用雌激素治療。在身高尚未達(dá)到預(yù)期身高時，從骨齡13歲后開始小劑量雌激素治療，建議使用天然雌激素，如17β-雌二醇或戊酸雌二醇0.5mg，隔日或每日1次。骨骺愈合后，應(yīng)增加劑量，如17β-雌二醇或戊酸雌二醇1~2mg/d，以促進(jìn)第二性征進(jìn)一步發(fā)育；可檢測血雌二醇水平、子宮內(nèi)膜厚度，調(diào)整雌激素劑量，3~6個月復(fù)查1次。對已有性征發(fā)育、子宮內(nèi)膜增厚（≥6mm）或孕激素試驗（+）的青春期原發(fā)性閉經(jīng)患者，應(yīng)定期應(yīng)用孕激素，促進(jìn)周期性藥物撤退性月經(jīng)；建議使用天然或接近天然的孕激素，如微?；S體酮200~300mg/d或地屈孕酮10~20mg/d，每周期10~14d，有利于生殖軸功能的發(fā)育成熟，防止子宮內(nèi)膜出現(xiàn)異常增生病變。（2）對社會性別為女性的青春期46，XY性發(fā)育異?；颊?，在性腺切除后，應(yīng)遵循長期補充性激素的治療原則，有子宮的患者必須關(guān)注子宮的發(fā)育和孕激素的應(yīng)用。雌孕激素補充治療育齡期（1）對于育齡期性腺功能低下的原發(fā)性閉經(jīng)患者，應(yīng)長期維持性激素補充治療：17β-雌二醇或戊酸雌二醇1~2mg/d以促進(jìn)和維持全身健康和性征發(fā)育，定期周期性加用孕激素（同前）。（2）對于體內(nèi)有一定內(nèi)源性雌激素水平的閉經(jīng)患者，可采用孕激素周期性療法：可于月經(jīng)周期后半期（或撤藥性出血后第14~20天）加用孕激素（同前）。針對疾病病理生理紊亂的內(nèi)分泌治療根據(jù)閉經(jīng)的病因及其病理生理機制，采用針對性內(nèi)分泌藥物治療，以糾正體內(nèi)紊亂的激素水平，從而達(dá)到恢復(fù)月經(jīng)的目的。如CAH患者應(yīng)采用糖皮質(zhì)激素口服長期治療，如氫化可的松、潑尼松或地塞米松；甲亢或甲減的患者、糖尿病患者建議在內(nèi)分泌科醫(yī)師指導(dǎo)下采用藥物對癥治療。手術(shù)治療對于引起閉經(jīng)的各種器質(zhì)性病因，建議