脂肪性肝病的診治

脂肪性肝病脂肪性肝病（fattyliverdisease，F(xiàn)LD），也稱為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic-dysfunctionassociatedfattyliverdisease，MAFLD；metabolic-dysfunctionassociatedsteatoticliverdisease，MASLD）是以肝細(xì)胞脂肪過(guò)度貯積和脂肪變性為特征的臨床病理綜合征。肥胖、飲酒、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良、部分藥物、妊娠以及感染等是FLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。根據(jù)組織學(xué)特征，將FLD分為脂肪肝和脂肪性肝炎根據(jù)有無(wú)長(zhǎng)期過(guò)量飲酒的病因，又分為非酒精性脂肪性肝病和酒精性脂肪性肝病。脂肪性肝病概述非酒精性脂肪性肝病01非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以肝臟脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征包括非酒精性脂肪肝（non_x0002_alcoholicfattyliver，NAFL），也稱單純性脂肪肝，以及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH；metabolic-dysfunctionassociatedsteatohepatitis，MASH）、脂肪性肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。NAFLD現(xiàn)已成為西方國(guó)家和我國(guó)最常見(jiàn)的肝臟疾病，也是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素非酒精性脂肪性肝病概述NAFLD的病因較多高能量飲食、含糖飲料、久坐少動(dòng)等生活方式，肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征、營(yíng)養(yǎng)不良等單獨(dú)或共同成為NAFLD的易感因素。非酒精性脂肪性肝病病因“多重打擊”學(xué)說(shuō)：第一次打擊主要是肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等伴隨的胰島素抵抗，引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)量沉積。第二次打擊是脂質(zhì)過(guò)量沉積的肝細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體功能障礙、炎癥因子的產(chǎn)生，肝星狀細(xì)胞的激活，從而產(chǎn)生肝細(xì)胞的炎癥、壞死。第三次打擊是腸源性內(nèi)毒素血癥介導(dǎo)的炎癥因子通過(guò)門靜脈作用于肝臟細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，并激活肝星狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，肝纖維化也可加重疾病的進(jìn)展。非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制腸道菌群紊亂也與NAFLD的發(fā)生相關(guān)，如高脂飲食會(huì)減少菌群多樣性，減低普氏菌屬數(shù)量，增加厚壁菌門與擬桿菌門的比率，升高了腸道能量的吸收效率其他如遺傳背景、慢性心理應(yīng)激、免疫功能紊亂，在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中也有一定的作用。非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制NAFLD的病理改變以大泡性或大泡性為主的肝細(xì)胞脂肪變性為特征。根據(jù)肝內(nèi)脂肪變、炎癥和纖維化的程度將NAFLD分為單純性脂肪性肝?。焊涡∪~內(nèi)＞30%的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變，以大泡性脂肪變性為主。不伴有肝細(xì)胞的炎癥、壞死及纖維化。脂肪性肝炎（NASH）

：可進(jìn)展為病變程度更為嚴(yán)重的脂肪性肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。腺泡小葉中央（3區(qū)）出現(xiàn)氣球樣肝細(xì)胞，腺泡點(diǎn)灶狀壞死，門管區(qū)（1區(qū)）炎癥伴（或）門管區(qū)周圍炎癥。3區(qū)出現(xiàn)竇周/細(xì)胞周圍纖維化，可擴(kuò)展到門管區(qū)及其周圍，出現(xiàn)局灶性或廣泛的橋接纖維化非酒精性脂肪性肝病病理NAFLD起病隱匿，發(fā)病緩慢，常無(wú)癥狀。少數(shù)病人可有乏力、右上腹輕度不適、肝區(qū)隱痛或上腹脹痛等非特異癥狀。嚴(yán)重NASH可出現(xiàn)黃疸、食欲缺乏、惡心、嘔吐等癥狀，部分病人可有肝大。NAFLD發(fā)展至肝硬化失代償期，臨床表現(xiàn)與其他原因所致肝硬化相似。非酒精性脂肪性肝病臨床表現(xiàn)1.?實(shí)驗(yàn)室檢查單純性脂肪性肝病時(shí)，肝功能基本正常，或有γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）輕度升高；NASH時(shí)，多見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶和γ-GT水平升高，通常以ALT、AST升高為主。部分病人甘油三酯、尿酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白和空腹血糖升高或糖耐量異常。非酒精性脂肪性肝病實(shí)驗(yàn)室和其他檢查2.?影像學(xué)檢查超聲診斷脂肪性肝病的準(zhǔn)確率高達(dá)70%～80%左右；利用超聲在脂肪組織中傳播出現(xiàn)顯著衰減的特征，也可定量肝脂肪變程度。CT平掃肝臟密度普遍降低，肝/脾CT平掃密度比值≤1可明確脂肪性肝病的診斷，根據(jù)肝/脾CT密度比值還可判斷脂肪性肝病的程度。磁共振波譜成像是無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝臟脂肪較好的方法。超聲瞬時(shí)彈性成像或?qū)崟r(shí)剪切波彈性成像技術(shù)，通過(guò)檢測(cè)肝臟脂肪受控衰減參數(shù)（controlledattenuationparameters，CAP），也可以量化評(píng)估肝脂肪變。非酒精性脂肪性肝病實(shí)驗(yàn)室和其他檢查3.?病理學(xué)檢查肝穿刺活組織檢查是確診NAFLD的主要方法對(duì)鑒別局灶性脂肪性肝病與肝腫瘤、某些少見(jiàn)疾病如血色病、膽固醇酯貯積病和糖原貯積病等有重要意義也是判斷預(yù)后的最敏感和特異的方法非酒精性脂肪性肝病實(shí)驗(yàn)室和其他檢查臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：凡具備下列第1～3項(xiàng)和第4或第5項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷為NAFLD。①有易患因素：肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等；②無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周＜140g、女性每周＜70g；③除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃院妥陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；④符合脂肪性肝病的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤肝組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。非酒精性脂肪性肝病診斷與鑒別診斷無(wú)癥狀，體檢影像檢查發(fā)現(xiàn)脂肪性肝病肝功異常間斷右上腹不適，腹脹。長(zhǎng)期過(guò)度飲酒>5年，男性≥40g/d，女性≥20g/d；2周內(nèi)，>80g/d藥物、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)史病毒性肝炎標(biāo)志物自免肝抗體、甲狀腺功能血脂、銅蘭蛋白腸鏡肝組織學(xué)排除其他病因所致脂肪肝

酒精性肝?。ˋLD）長(zhǎng)期過(guò)度飲酒AST/ALT>2GGT顯著增高糖類缺乏性轉(zhuǎn)鐵蛋白升高平均紅細(xì)胞容積增大非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）肥胖、2型糖尿病、高脂血癥無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g；單純性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎NASH相關(guān)肝硬化酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝硬化易患因素非酒精性脂肪性肝病診斷與鑒別診斷（一）?病因治療針對(duì)病因的治療，如治療糖尿病、高脂血癥，對(duì)多數(shù)單純性脂肪性肝病和NASH有效。生活方式的改變，如低糖低脂飲食、體育運(yùn)動(dòng)，在NAFLD的治療中至關(guān)重要。對(duì)于肥胖的NAFLD病人，減重3%～5%可改善肝脂肪變，減重7%～10%能夠改善肝臟酶學(xué)和組織學(xué)的異常，并減少心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。非酒精性脂肪性肝病治療（二）?藥物治療單純性脂肪性肝病一般無(wú)需藥物治療，通過(guò)改變生活方式即可。對(duì)于NASH特別是合并進(jìn)展性肝纖維化病人，使用維生素E、甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿等，可減輕脂質(zhì)過(guò)氧化。胰島素受體增敏劑如二甲雙胍、吡格列酮，以及胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）受體激動(dòng)劑，可用于合并2型糖尿病的NAFLD病人；伴有血脂高的NAFLD可在綜合治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用降血脂藥物；腸道益生菌可減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生和能量的過(guò)度吸收。非酒精性脂肪性肝病治療（三）?其他治療BMI＞35kg/m2且對(duì)改變生活方式和藥物治療無(wú)反應(yīng)者，可通過(guò)減重手術(shù)進(jìn)行治療。非酒精性脂肪性肝病治療（四）?病人教育1.控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)，是治療肥胖相關(guān)NAFLD的最佳措施。減肥過(guò)程中應(yīng)使體重平穩(wěn)下降，注意監(jiān)測(cè)體重及肝功能。2.注意糾正營(yíng)養(yǎng)失衡，禁酒，不宜亂服藥，在服降血脂藥物期間應(yīng)遵醫(yī)囑定期復(fù)查肝功能。非酒精性脂肪性肝病治療NAFLD是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素部分脂肪性肝炎可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌其預(yù)后與病毒性肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化相似單純性脂肪性肝病如積極治療，可完全恢復(fù)脂肪性肝炎如能及早發(fā)現(xiàn)、積極治療，多數(shù)能逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪性肝病預(yù)后酒精性肝病02酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）是由于大量飲酒所致的肝臟疾病。其疾病譜包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝纖維化和肝硬化，可發(fā)展至肝癌。本病在歐美國(guó)家多見(jiàn)，近年我國(guó)的發(fā)病率也有上升我國(guó)部分地區(qū)40～50歲人群酒精性肝病的患病率在10%以上。酒精性肝病概述乙醇損害肝臟可能涉及下列多種機(jī)制：①乙醇的中間代謝物乙醛是高度反應(yīng)活性分子，能與蛋白質(zhì)結(jié)合形成乙醛-蛋白加合物，后者不僅對(duì)肝細(xì)胞有直接損傷作用，而且可以作為新抗原誘導(dǎo)細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞受免疫反應(yīng)的攻擊；②乙醇代謝的耗氧過(guò)程導(dǎo)致小葉中央?yún)^(qū)缺氧；③乙醇在肝細(xì)胞微粒體的乙醇氧化途徑中產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致肝損傷；④大量飲酒可致腸道菌群失調(diào)、腸道屏障功能受損，引起腸源性內(nèi)毒素血癥，加重肝臟損傷；⑤長(zhǎng)期大量飲酒病人血液中酒精濃度過(guò)高，肝內(nèi)血管收縮、血流和氧供減少，且酒精代謝時(shí)氧耗增加，導(dǎo)致肝臟微循環(huán)障礙和低氧血癥，肝功能進(jìn)一步惡化。酒精性肝病病因及發(fā)病機(jī)制增加酒精性肝病發(fā)生的危險(xiǎn)因素有：①飲酒量及時(shí)間，一般認(rèn)為，短期反復(fù)大量飲酒，如兩周內(nèi)平均每日乙醇攝取量＞80g，可發(fā)生酒精性肝炎；平均每日乙醇攝入40g，＞5年可發(fā)展為慢性酒精性肝病。②遺傳易感因素，如乙醇脫氫酶（ADH）和乙醛脫氫酶（ALDH）的基因型，被認(rèn)為與酒精性肝病的發(fā)生密切相關(guān)。③性別，同樣的酒攝入量，女性比男性易患酒精性肝病，與女性體內(nèi)ADH含量較低有關(guān)。④其他肝病，如HBV或HCV感染可增加酒精性肝病發(fā)生的危險(xiǎn)性，可使酒精性肝損害加重⑤肥胖，是酒精性肝病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。⑥營(yíng)養(yǎng)不良酒精性肝病病因及發(fā)病機(jī)制酒精性肝病病理學(xué)改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性肝細(xì)胞脂肪變性。依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，可分為酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。酒精性肝病病理1.?酒精性脂肪肝乙醇所致肝損害首先表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性，輕者散在單個(gè)肝細(xì)胞或小片狀肝細(xì)胞受累，主要分布在小葉中央（3區(qū)），進(jìn)一步發(fā)展呈彌漫分布。肝細(xì)胞無(wú)炎癥、壞死，小葉結(jié)構(gòu)完整。酒精性肝病病理2.?酒精性肝炎、肝纖維化肝細(xì)胞壞死、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、小葉中央?yún)^(qū)肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)酒精性透明小體（Mallory小體）為酒精性肝炎的特征，嚴(yán)重的可出現(xiàn)融合性壞死和/或橋接壞死。竇周/細(xì)胞周圍纖維化和中央靜脈周圍纖維化，可擴(kuò)展到門管區(qū)，中央靜脈周圍硬化性玻璃樣壞死，局灶性或廣泛的門管區(qū)星芒狀纖維化，嚴(yán)重的可出現(xiàn)局灶性或廣泛的橋接纖維化。酒精性肝病病理3.?酒精性肝硬化肝小葉結(jié)構(gòu)完全毀損，代之以假小葉形成和廣泛纖維化大體形態(tài)為小結(jié)節(jié)性肝硬化根據(jù)纖維間隔是否有界面性肝炎，分為活動(dòng)性和靜止性。酒精性肝病病理臨床表現(xiàn)一般與飲酒量和嗜酒時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，部分病人可在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)沒(méi)有任何肝臟的癥狀和體征。酒精性肝炎臨床表現(xiàn)與組織學(xué)損害程度相關(guān)。常發(fā)生在近期（數(shù)小時(shí)至數(shù)周）大量飲酒后，出現(xiàn)全身不適、食欲缺乏、惡心嘔吐、乏力、肝區(qū)疼痛等癥狀。可有低熱，黃疸，肝大并有觸痛。嚴(yán)重者可發(fā)生急性肝衰竭。酒精性脂肪肝常無(wú)癥狀或癥狀輕微，可有乏力、食欲缺乏、右上腹隱痛或不適，肝臟有不同程度的腫大。酒精性肝病臨床表現(xiàn)酒精性肝硬化臨床表現(xiàn)與其他原因引起的肝硬化相似，可伴有慢性酒精中毒的表現(xiàn)，如精神神經(jīng)癥狀、慢性胰腺炎等。部分嗜酒者停止飲酒后可出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為四肢發(fā)抖、出汗、失眠、興奮、躁動(dòng)、亂語(yǔ)；戒斷癥狀嚴(yán)重者如果不及時(shí)搶救，也可能會(huì)導(dǎo)致死亡。酒精性肝病臨床表現(xiàn)1.?實(shí)驗(yàn)室檢查酒精性脂肪肝可有血清AST、ALT輕度升高。酒精性肝炎AST升高比ALT升高明顯，AST/ALT常大于2，γ-GT常升高。TB、PT和平均紅細(xì)胞體積（MCV）等指標(biāo)也可有不同程度的改變，聯(lián)合檢測(cè)有助于診斷酒精性肝病

AST/ALT＞2、γ-GT和MCV升高，為酒精性肝病的特點(diǎn)。酒精性肝病實(shí)驗(yàn)室與其他檢查2.?影像學(xué)檢查同本章第一節(jié)。3.?病理學(xué)檢查肝活組織檢查是確定酒精性肝病及分期分級(jí)的可靠方法是判斷其嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要依據(jù)但很難與其他病因引起的肝損害鑒別。酒精性肝病實(shí)驗(yàn)室與其他檢查飲酒史是診斷酒精性肝病的必備依據(jù)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病人飲酒的種類、每日攝入量、持續(xù)飲酒時(shí)間和飲酒方式等。目前酒精攝入的安全閾值尚有爭(zhēng)議。我國(guó)現(xiàn)有的酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：長(zhǎng)期飲酒史（＞5年），折合乙醇量男性≥40g/d，女性≥20g/d；或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量＞80g/d。乙醇量換算公式為：乙醇量（g）=飲酒量（ml）×乙醇含量（%）×0.8。酒精性肝病診斷與鑒別診斷酒精性肝病的診斷思路為：①是否存在肝病；②肝病是否與飲酒有關(guān)；③是否合并其他肝病；④如確定為酒精性肝病，則其臨床病理屬哪一階段?？筛鶕?jù)飲酒史、臨床表現(xiàn)及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室及其他檢查進(jìn)行分析，必要時(shí)可行肝穿刺活檢組織學(xué)檢查。酒精性肝病診斷與鑒別診斷本病應(yīng)與非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝損害、自身免疫性肝病等其他肝病及其他原因引起的肝硬化進(jìn)行鑒別。酒精性肝病和慢性病毒性肝炎關(guān)系密切，慢性乙型、丙型肝炎病人對(duì)酒敏感度增高，容易發(fā)生酒精性肝??；反之，酒精性肝病病人對(duì)病毒性肝炎易感性也增加。酒精性肝病診斷與鑒別診斷1.?病人教育

戒酒是治療酒精性肝病病人最重要的措施。戒酒能顯著改善各個(gè)階段病人的組織學(xué)改變和生存率，并可減輕門靜脈壓力及減緩向肝硬