肝內(nèi)膽汁淤積的診斷步驟與治療要點

肝內(nèi)膽汁淤積的診斷步驟與治療要點膽汁淤積發(fā)生機制BA健康志愿者(nmol/L)膽汁淤積患者(nmol/L)CDCA257±5684±60TCDCA120±2216578±4370GCDCA776±11228535±5734CA182±83173±137TCA180±4754487±13419GCA233±5656222±15714UDCA138±2520±11TUDCA5±175±22

未妊娠婦女

妊娠婦女正常

膽汁淤積(n=20)(n=38)(n=39)總膽汁酸(μmol/L)

5、7±0、4

6、6±0、3

62、1±8、2膽酸得比率甘氨酸/?；撬?、6±0、21、4±0、10、8±0、1初級膽酸/次級膽酸1、8±0、12、0±0、17、1±0、7三羥基膽酸/二羥基膽酸0、5±0、10、6±0、12、4±0、2膽酸/鵝去氧膽酸

0、9±0、1

1、1±0、1

4、0±0、3膽汁酸潴留就是膽汁淤積得共同病理機制未妊娠婦女、妊娠婦女、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者得血清膽汁酸比例構(gòu)成健康志愿者與肝外膽汁淤積患者得血清主要膽汁酸比例構(gòu)成常見慢性肝內(nèi)膽汁淤積得分類慢性肝內(nèi)膽汁淤積原發(fā)性膽汁淤積繼發(fā)性膽汁淤積■原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)■原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)■IgG4相關(guān)膽管炎(IAC)■ABCB4基因突變■進?行?性?家?族?性?肝?內(nèi)?膽?汁?淤?積(PFIC)■妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積(ICP)■酒精性肝病(ALD)■非酒精性脂肪肝(NAFLD)■慢性病毒性肝炎■藥物性肝損傷(DILI)繼發(fā)性硬化性膽管炎(SSC)ChristophJüngst,ThomasBerg,JunCheng,RichardM、Green,JidongJia,et,al,Intrahepaticcholestasisinmonchronicliverdiseases,EurJClinInvest、

2013Oct;43(10):1069-83、ALP異常證實ALP異常為肝源性GGT與/或直接膽紅素升高病史、查體、超聲超聲正常,無明確臨床線索超聲異常膽管擴張或局部病變,與/或明確得臨床線索強烈提示診斷進一步行特異性檢查明確診斷AMA-ANAAMA與PBC特異性ANA(-)AMA或PBC特異性ANA(+)(PBC)用藥史(-)用藥史(+)肝活檢停藥觀察正常膽管或其她損傷MRCP±超聲內(nèi)鏡正常狹窄(硬化性膽管炎)不懷疑硬化性膽管炎懷疑硬化性膽管炎觀察ERCP成人膽汁淤積性疾病常規(guī)診斷路徑第一步第二步第三步第四步第五步段維佳摘譯,賈繼東審校,2009年歐洲肝病學(xué)會膽汁淤積性肝病得診治指南簡介臨床肝膽病雜志2009年第25卷第6期自身抗體AIHPBCPSCAMA陰性PBC一般自身抗體

ANA±抗SMA00000120%~30%20%~30%

+抗

LKM13%-4%–

pANCA60%~90%<1%60%~90%

+AMA–>95%––RF>50%>50%

肝臟相關(guān)自身抗體

抗-ASGPR80%~90%

抗-SLA/LP30%

抗-LC120%~25%

自身抗體比較ANA:抗核抗體

(anti-nuclearantibody)SMA:抗平滑肌抗體

(smoothmuscleantibody)LKM1:I型肝-腎微粒體抗體

(type1liver-kidneymicrosomalantibodies)pANCA:抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體

(anti-neutrophilcytoplasmicantibodies)ASGPR:肝唾液酸糖蛋白受體

(hepaticasialoglycoproteinreceptor)SLA/LP:可溶性肝抗原

(solubleliverantigen)LC1:肝細胞質(zhì)抗原

(livercytosolicantigen)自身免疫性抗體檢測得應(yīng)用獲取AMA與ANA樣本AMA+/ANA-AMA+/ANA+AMA-/ANA-AMA-/ANA+膽管造影膽管造影—初步診斷PBC—考慮肝活檢—肝活檢—考慮PBC/重疊綜合征正常異常異常正常藥物引起病毒性肝炎全身性疾病感染結(jié)節(jié)病淀粉樣變淋巴瘤PSC繼發(fā)性硬化性膽管炎艾滋病膽管疾病自身免疫性膽管疾病肝活檢T、PerezFernandez,P、LopezSerranoelt、Diagnosticandtherapeuticapproachcholestaticliverdisease、RevistaEspanolaDEEnfermedadesDigestivasCopyright?2004AranEdiciones,S、L、肝內(nèi)膽汁淤積性肝病得治療肝內(nèi)膽汁淤積得常見治療方法■膽汁酸藥物(TUDCA、UDCA)■S-腺苷蛋氨酸(SAMe)■磷脂酰膽堿■免疫抑制劑■肝酶誘導(dǎo)劑(PFIC)■考來烯胺(減輕瘙癢癥狀)■受體拮抗劑阿片受體拮抗劑(如納洛酮、納曲酮、納美芬等)

■中藥茵梔黃、苦黃、巖黃連等具有消炎利膽、清熱利濕)■病因治療(針對性)■癥狀治療(分階段、個體化)■藥物治療■其她方式■ERCP■肝移植■血液凈化消除膽汁酸潴留就是對癥治療重要目標(biāo)免疫或化學(xué)機制導(dǎo)致的膽管損傷疏水性膽汁酸潴留疏水性膽汁酸加重膽管損傷細胞損傷、凋亡、壞死

纖維化、肝硬化肝移植

膽汁酸

藥物等PBC得治療大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜PBC得確診?PBC診斷需至少符合以下3條標(biāo)準(zhǔn)中2條以上:?存在膽汁淤積得生化學(xué)表現(xiàn),主要為AKP水平升高;?特異性自身抗體:⑴

AMA滴度>1:100(國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)),陽性率超過90%;

AMA對于診斷PBC得特異性超過95%;

⑵M2型AMA(抗PDC-E2);

⑶特異性ANA抗體:抗Sp100或gp210抗體。

?組織學(xué)改變:典型改變?yōu)榉腔撔云茐男阅懝苎滓约靶∪~間膽管破壞。PBC得治療?UDCA、TUDCA就是最有效得藥物?早期生化應(yīng)答對預(yù)測遠期療效有重要意義

應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn):?巴黎標(biāo)準(zhǔn):治療1年后Tbil≤1mg/dl(17μmol/L)ALP≤3ULNAST≤2ULN?巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn):治療1年后ALP下降40%或降至正常?對UDCA應(yīng)答不佳需新藥物新方法?PBC-AIH可加用糖皮質(zhì)激素UDCA與TUDCA?長期以來UDCA作為PBC得一線治療藥,取得較好臨床評價?新藥TUDCA就是UDCA與牛磺酸酰胺化得結(jié)合產(chǎn)物保護:低轉(zhuǎn)化率,較少被腸菌轉(zhuǎn)化吸收:主動轉(zhuǎn)運吸收活性:生理活性,直接起效極性:更強,水溶性,親水性更好側(cè)鏈牛磺酸基團得作用TUDCA結(jié)構(gòu)式?；撬峄鶊F結(jié)合型膽汁酸具有一定優(yōu)勢,更好得新一代膽汁酸藥物1、FrankDombrowski1,etal,Tauroursodeoxycholicacidinsertsthebilesaltexportpumpintocanalicularmembranesofcholestatic

ratliver,LaboratoryInvestigation(2006)86,166–1742、UrsodeoxycholicAcidinCholestaticLiverDisease:MechanismsofActionandTherapeuticUseRevisited3、UlrichBeuers,TauroursodeoxycholicAcidStimulatesHepatocellularExocytosisandMobilizesExtracellularCa++Mechanisms

DefectiveinCholestasis,liverCenteranddepartmentofinternalmedicine,Yaleuniversityschoolofmedicine、上調(diào)

表達增強活性促進內(nèi)插TUDCA可促進毒性膽汁酸以及結(jié)合型膽紅素得轉(zhuǎn)運與排泌Bsep:膽鹽輸出泵,轉(zhuǎn)運膽汁酸Mrp2:多耐藥相關(guān)蛋白2,轉(zhuǎn)運膽汁酸與結(jié)合型膽紅素膽汁酸藥物調(diào)控膽汁排泌得分子機制膽汁酸藥物可抑制疏水性膽汁酸毒性1、SchoelmerichJ,etal、Influenceofhydroxylationandconjugationofbilesaltsontheirmembrane-damagingproperties、Studieson

isolatehepatocytesandlipidmembranevesicles、Hepatology4,6661,19842、CohenDE,Structurealterationsinlecithin-cholesterolvesiclesfollowinginteractionswithmonomericandmicellarbilesalts:J、LipidResearch31:55-70,19903、HeumanDM,etal、Ursodeoxycholateconjugatedprotectagainstdisruptionofcholesterol-richmembranesbybilesalts、

Gastroenterology1994;106:1333-13414、LeuschnerU,TUDCAandUDACareincorporatedintohepatocytemembranes:differentsites,butsimilar

effects、Ital、J、Gastroenterol、1995;27:376-377

5、BeuersU、DrugInsight:mechanismsandsitesofactionofursodeoxycholicacidincholestasis,NatClinPractGastroenterol

Hepatol、2006Jun;3(6):318-28、

6、MariekeH、Schoemaker,LauraCondedelaRosa,etal,TauroursodeoxycholicAcidProtectsRatHepatocytesFromBileAcid-Induced

ApoptosisviaActivationof,SurvivalPathways,HEPATOLOGY,June2004大鼠肝細胞培養(yǎng)研究,以GCDCA為凋亡誘導(dǎo)劑,細胞培養(yǎng)體系分別加入不同類型膽汁酸進行測試細胞凋亡標(biāo)志物活性6。1、TUDCA具有穩(wěn)定細胞膜結(jié)構(gòu)得作用1,2,3,42、TUDCA通過不同得分子信號通道抑制疏水性膽汁酸誘導(dǎo)得凋亡5TUDCA治療PBC得臨床研究現(xiàn)有研究顯示:TUDCA改善PBC患者得生化指標(biāo),至少與UDCA一樣有效,并有較好得藥代數(shù)據(jù)。研究者設(shè)計受試者人數(shù)給藥方案評價標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果不良反應(yīng)Crosigniani等人隨機劑量效應(yīng)研究24名患者500mg

1000mg

1500mg

三個劑量組

治療6個月血清肝酶(AST、ALT、GGT、ALP)水平、血漿甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇以及膽汁酸組成測定以1000mg/天與1500mg/天得劑量治療后,高密度脂蛋白膽固醇顯著下降;以1000-1500mg/天得劑量治療后,AST、ALT、GGT與ALP得水平顯著降低無嚴重不良反應(yīng)Setchell

等人隨機劑量效應(yīng)研究

藥物代謝

動力學(xué)研究24名患者500mg

1000mg

1500mg

三個劑量組

治療6個月膽汁與血清中膽汁酸測定膽汁中TUDCA含量從2、5%分別增至34、4%、32、8%與41、6%(500、1000、1500mg)甘氨酸/?；撬岜嚷蕪?:9降至1:1(1500mgTUDCA),石膽酸沒有增加

未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)Invemizzi

等人有關(guān)膽汁酸組成得

與UDCA

交叉對照

研究12名患者日劑量為750mg得TUDCA治療2個月+2個月洗脫+日劑量為750mg得UDCA治療2個月肝功能測定以及膽汁與糞便中膽汁酸得測定對比于UDCA,TUDCA引起膽汁酸組成發(fā)生更有利得變化,替換疏水性膽汁酸,增加親水性。TUDCA比UDCA更適于原發(fā)性膽汁性肝硬化得長期治療。未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)Larghi等人UDCA對照、交叉研究20名患者

TUDCA-UDCA12名UDCA-TUDCA8名日劑量為500mg得TUDCA治療6個月+3個月洗脫+UDCA治療6個月血清肝酶定量測定結(jié)果證明,TUDCA在短期治療中與UDCA一樣安全有效未發(fā)現(xiàn)副作用TUDCA/UDCA治療PBC有效性與安全性得雙盲雙模擬、隨機、平行對照、多中心臨床試驗從2009年9月至2012年7月,由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院國家藥品臨床研究基地負責(zé),北京、上海、廣州、杭州、武漢、昆明、成都與西安共計24家試驗中心參加,采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照方法進行III期臨床試驗,評價其臨床療效與安全性。研究目得:以UDCA為對照,評價TUDCA治療PBC得有效性及安全性試驗組:?；切苋パ跄懰崮z囊,飯后口服,每日3次,每次1粒

熊去氧膽酸膠囊模擬藥,飯后口服,每日3次,每次1粒n=129對照組:熊去氧膽酸膠囊,飯后口服,每日3次,每次1粒

?；切苋パ跄懰崮z囊模擬藥物,飯后口服,每日3次,

每次1粒,n=68

試驗藥物與對照藥物均為250mg/粒(有效成分)周期:24周TUDCA/UDCA治療PBC有效性與安全性得雙盲雙模擬、隨機、平行對照、多中心臨床試驗經(jīng)過24周TUDCA或UDCA治療后,其有效率(ALP水平較基線下降40%以上)分別為55、81%與52、94%。n=129n=68結(jié)果與結(jié)論經(jīng)過24周治療后試驗組與對照組血清ALP、血清膽紅素、GGT、ALT與AST水平較基線均有顯著下降次要療效指標(biāo)對照基線均有顯著下降。ALP總膽紅素GGTALTALP試驗組基線454、1225、41544、61105、25105、9324周287、6022、34305、7873、7170、37對照組基線466、9627、99545、88100、6095、9624周265、9221、43231、4061、5062、12結(jié)果與結(jié)論整個試驗過程中,試驗組與對照組均未發(fā)生嚴重不良事件,治療前后得血常規(guī)、腎功能與凝血功能得生化指標(biāo)無顯著變化,這表明TUDCA治療劑量就是安全得。?；切苋パ跄懰崮z囊TUDCA治療PBC療效肯定,安全性好。結(jié)果與結(jié)論PSC得治療PSC治療得要點治療得主要目標(biāo):為PSC得相關(guān)并發(fā)癥,包括:脂溶性維生素缺乏、骨質(zhì)疏松、大膽管狹窄、膽管癌。肝移植就是終末期PSC惟一有效得治療手段。藥物治療:1、UDCA(可改善生化指標(biāo),對PSC死亡率及肝移植率無改善,2010AASLD

未推薦)

原因:可能與其低吸收率,石膽酸產(chǎn)生TUDCA(主動吸收,代謝產(chǎn)物石膽酸較少)新得希望？2、免疫抑制劑(AASLD與EASL均不推薦,合并重疊綜合征除外)3、內(nèi)鏡治療4、手術(shù)治療5、肝移植PBC與PSC臨床特征區(qū)別PBC與PSC得特征參數(shù)PBCPSC年齡年齡中位數(shù)50歲(30-70)年齡中位數(shù)30歲性別90%女性70%男性臨床進程不斷進展不可預(yù)測但不斷進展相關(guān)疾病干燥綜合癥

(70%)炎性腸病(70%)硬皮病(5%)胰腺炎

(≦25%)甲狀腺疾病

(20%)特發(fā)性纖維化疾病(特發(fā)性腹膜后纖維化)血清學(xué)95%

AMA陽性0%to5%AMA陽性(低滴度)20%

ANA

陽性6%

ANA

陽性60%

ANCA陽性82%

ANCA

陽性放射影像學(xué)正常肝內(nèi)、外膽管多發(fā)性狹窄與不規(guī)則擴張。彌漫性狹窄與狹窄段之間得擴張膽管形成典型得“串珠樣”改變膽管損傷小膽管增生,小葉間膽管消失匯管區(qū)小膽管消失伴輕度纖維化,AIH得治療AIH得治療■未達到指征:綜合評估、個體化治療■抗炎保肝甘草酸類藥物、水飛薊素

可降低ALT、AST及膽紅素水平,確切療效待證實■中藥1

白勺總苷■其她藥物UDCA、TUDCA1、張廣,周金漢,自身免疫性肝炎中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀,世界中醫(yī)藥,2010,5(1)75-6■標(biāo)準(zhǔn)治療:免疫抑制劑:潑尼松(或潑尼松龍)與硫唑嘌呤

指標(biāo)絕對指征相對指征無1ALT或AST＞10ULN＜10ULN正?；蜉p度升高2ALT或AST＞5ULN＜5ULN

3丙種球蛋白＞2ULN＜2ULN輕度升高4組織學(xué)改變橋接壞死

多小葉性壞死門脈周圍性肝炎無活動性肝炎5癥狀明顯中度無6病情進展持續(xù)進展

AIH得治療治療方案(劑量mg、d-1)療程

聯(lián)合治療

單獨治療

強得松(龍)硫唑嘌呤強得松(龍)第一周305060第二周205040第三周155030第四周155030維持2年

1050

20PBC與AIH臨床特征區(qū)別

自身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化AIHPBC年齡中年女性中年女性抗原HLA-DR4HLA-DR8自身免疫性抗體檢測抗核抗體

ANA抗線粒體抗體AMA抗平滑肌抗體

ASMA生化檢查檢查↑血清IgG↑血清IgM膽酶升高并發(fā)癥各種自身免疫性疾病干燥綜合征類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎慢性甲狀腺炎硬皮病治療類固醇激素TUDCA,UDCA肝移植用藥禁忌

類固醇激素PBC-AIH重疊綜合征得參考診斷標(biāo)準(zhǔn)藥物性膽汁淤積得治療藥物性膽汁淤積得治療▄藥物幾乎可以引起所有類型得肝損傷,其中20%～25%為膽汁淤積型肝損傷,其特點為AKP>2×ULN或R值(R為ALT/ULN與AKP/ULN得比值)≤2,