邱忠民教授：「慢性咳嗽」的經(jīng)驗(yàn)性治療策略丨2021咳嗽指南解讀4

邱忠民教授：「慢性咳嗽」的經(jīng)驗(yàn)性治療策略丨2021咳嗽指南解讀4常見慢性咳嗽的病因治療：慢性咳嗽常見的病因是上氣道咳嗽綜合癥（鼻后滴流綜合征）、咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、胃食管反流性咳嗽、變應(yīng)性咳嗽。一、上氣道咳嗽綜合癥的病因治療上氣道咳嗽綜合癥的治療分為病因治療和對(duì)癥治療。病因治療是針對(duì)導(dǎo)致上氣道咳嗽綜合癥的基礎(chǔ)疾病進(jìn)行治療，是最重要的治療方法。非變應(yīng)性鼻炎的病因治療《咳嗽的診斷與治療指南（2021）》指出，對(duì)于非變應(yīng)性鼻炎的病因治療首選第一代抗組胺藥/減充血?jiǎng)?，如馬來(lái)酸氯苯那敏、偽麻黃素等，這些是治療非變應(yīng)性鼻炎的常見藥物，一般數(shù)天到兩周起效。變應(yīng)性鼻炎的病因治療對(duì)于變應(yīng)性鼻炎的病因治療首選鼻噴激素，如布地奈德、丙酸氟替卡松等。這些鼻噴激素一般每個(gè)鼻孔一天兩次，經(jīng)過治療后會(huì)減輕鼻黏膜的充血水腫、鼻涕增多等癥狀。其次選擇的藥物是第二代抗組胺藥，與第一代抗組胺藥相比它對(duì)中樞神經(jīng)的副作用（如嗜睡、頭暈等）比較小，對(duì)變應(yīng)性鼻炎的治療效果比較好。第三類常用的藥物是白三烯受體拮抗劑，如孟魯司特等。以上三類藥物的推薦等級(jí)是1A（強(qiáng)推薦）。如果是長(zhǎng)期的治療管理，也可以考慮選用特異性變應(yīng)原免疫治療（2B），但這種治療起效相對(duì)較慢，效果不突出。它雖然在上氣道咳嗽綜合癥的治療中被推薦，但推薦等級(jí)不高。慢性鼻竇炎的病因治療1、合適的抗菌藥物（2B）：如果有細(xì)菌感染的因素存在要選用合適的抗菌藥物。例如針對(duì)流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等，分別選用相應(yīng)的抗生素，治療療程要在兩周以上。2、小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（2B）：其中有一點(diǎn)要說明的是《慢性鼻竇炎診斷和治療指南（2018）》推薦的小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在上氣道咳嗽綜合癥的治療方面不推薦，原因是它的療效不肯定?！犊人缘脑\斷與治療指南（2021）》和《慢性鼻竇炎診斷和治療指南（2018）》有一定區(qū)別，主要是因?yàn)榍罢咧攸c(diǎn)關(guān)注的是慢性鼻竇炎作為上氣道咳嗽綜合癥的病因治療中咳嗽的改善效果，不完全是一般意義上的慢性鼻竇炎的診斷和治療。3、聯(lián)合鼻噴激素（1A)：療程大于三個(gè)月，可以避免不必要的手術(shù)。4、口服激素序貫鼻噴激素（2A）：針對(duì)合并鼻息肉的患者，可以口服激素，然后再使用鼻噴激素，此方法優(yōu)于單純使用鼻噴激素，也可避免不必要的手術(shù)。5、鼻內(nèi)鏡手術(shù)（2B）：如果以上治療沒有效果，可以考慮鼻內(nèi)鏡手術(shù)，這需要?？凭驮\治療。進(jìn)行相應(yīng)的手術(shù)之后，使患者的鼻分泌物減少、引流通暢，其咳嗽癥狀也會(huì)得到明顯的緩解。二、上氣道咳嗽綜合癥的對(duì)癥治療：癥狀導(dǎo)向、個(gè)體化上氣道咳嗽綜合癥對(duì)癥治療是針對(duì)咳嗽癥狀和常見的上氣道咳嗽綜合癥的病理生理異常來(lái)進(jìn)行治療。1、鼻用減充血?jiǎng)?B）：適用于鼻塞等癥狀，可以使用如呋麻滴鼻液。但療程應(yīng)小于1周，以免產(chǎn)生耐受性和停藥后的反彈。2、第一代口服抗組胺藥+鼻用減充血?jiǎng)?D）：如馬來(lái)酸氯苯那敏+鼻用減充血?jiǎng)?，療?-3周，但推薦等級(jí)比較低。3、黏液溶解劑（2B):如羧甲司坦、厄多司坦等，可以減輕鼻腔分泌物帶來(lái)的癥狀。4、生理鹽水鼻腔沖洗：可以減少鼻腔分泌物的倒流，在臨床上應(yīng)用越來(lái)越多。三、咳嗽變異性哮喘的治療咳嗽變異性哮喘在我國(guó)是最常見的慢性咳嗽病因，在東亞一些國(guó)家如韓國(guó)、日本也是慢性咳嗽的第一病因。研究顯示它占慢性咳嗽的1/3左右，所以咳嗽變異性哮喘在慢性咳嗽的治療中占非常重要的地位。咳嗽變異性哮喘可以演變成典型哮喘。咳嗽變異性哮喘如果不經(jīng)治療的話，大概有30~40%可以向典型哮喘演變。相反，典型哮喘也可以演變成咳嗽變異性哮喘，特別是在兒童青春期發(fā)育階段。此時(shí)，患者的喘息和呼吸困難可以消退，咳嗽癥狀成為突出的臨床表現(xiàn)。因此，部分咳嗽變異性哮喘和典型哮喘可以互相演變。治療原則：和典型哮喘相似具體措施：1、ICS+LABA或ICS（1B),療程大于8周，長(zhǎng)期或按需治療（2D）咳嗽變異性哮喘的治療在《咳嗽的診斷與治療指南（2021）》做了比較大的修訂。其中采納了國(guó)內(nèi)外很多的研究成果，例如《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》的咳嗽變異性哮喘推薦的是ICS+LABA，也就是吸入性糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2受體興奮劑的復(fù)合制劑。但此次《咳嗽的診斷與治療指南（2021）》的修訂也把ICS做為一個(gè)選擇。也就是說治療咳嗽變異性哮喘可以選擇ICS+LABA，也可以選用ICS。在保留我國(guó)原有治療特色的同時(shí)，又吸取了國(guó)際通用的治療方法。這是《咳嗽的診斷與治療指南（2021）》中最重要的一個(gè)改變。而且它也吸取了《2019GINA哮喘防治指南》更新的關(guān)于輕癥哮喘治療的內(nèi)容，可以長(zhǎng)期使用ICS維持治療，也可以選擇按需治療，這是第二個(gè)重要改變。2、短程口服激素（潑尼松10-20mg/d,3-5d），不推薦長(zhǎng)期口服（2C)：每日口服激素（潑尼松10~20毫克），使用3~5天緩解癥狀后，序貫改為吸入激素，不主張長(zhǎng)期口服激素。3、白三烯受體拮抗劑（2B）；如孟魯司特等，對(duì)于使用潑尼松治療無(wú)效的患者，可以選擇白三烯受體拮抗劑治療。4、中藥治療：可以選擇一些中藥進(jìn)行治療，如蘇黃止咳膠囊等。四、嗜酸粒細(xì)胞支氣管炎的治療首選吸入性糖皮質(zhì)激素，療程在8周以上（2C）。其次如果病情較重或咳嗽癥狀較明顯，可以短程使用口服激素。在使用潑尼松3-5天后，改為吸入激素來(lái)進(jìn)行長(zhǎng)期維持治療。這樣既可以快速緩解癥狀，又可以維持患者不復(fù)發(fā)。相關(guān)研究成果顯示，嗜酸粒細(xì)胞支氣管炎患者治療后容易復(fù)發(fā)，但是基本不會(huì)向哮喘或慢阻肺病演變。盡管國(guó)外有報(bào)道嗜酸粒細(xì)胞支氣管炎可能向慢阻肺病演變并引起氣流受限，但只是個(gè)案。嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎患者治療后可能復(fù)發(fā)，如果停藥后復(fù)發(fā)可重新吸入激素治療，也同樣有療效。五、胃食管反流性咳嗽的治療1、調(diào)整生活方式控制飲食、減重、抬高床頭及避免睡前進(jìn)食等。避免過飽，避免酸性、辛辣和油膩的食物，避免飲用咖啡、酸性飲料，戒煙、避免劇烈運(yùn)動(dòng)。近年來(lái)調(diào)整生活方式已經(jīng)成為胃食管反流性咳嗽的長(zhǎng)期管理措施，并受到越來(lái)越多的重視。特別是肥胖的患者，如果體重能減輕往往能明顯緩解胃食管反流，減少疾病的復(fù)發(fā)。2、抑酸藥物（1A）《咳嗽的診斷與治療指南（2021）》首選治療是抑酸藥物的使用，并推薦質(zhì)子泵抑制劑。還推薦了最新的藥物鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻斷劑。這也說明了藥物研究和臨床研究的的進(jìn)步，促進(jìn)了新的治療方案不斷涌現(xiàn)。在沒有質(zhì)子泵抑制劑的情況下，可以使用H2受體拮抗劑，但其效果不如質(zhì)子泵抑制劑。值得注意的是，質(zhì)子泵抑制劑一定要餐前半小時(shí)至一小時(shí)服用。如果是餐后服用或者進(jìn)食時(shí)服用，它的療效往往不能顯現(xiàn)。在臨床上我曾遇到過這樣一個(gè)病人，吃了兩個(gè)月的質(zhì)子泵抑制劑一直不見效，詢問后才知道他一直是飯后服用，指導(dǎo)他改為餐前半小時(shí)或1小時(shí)服用后癥狀得到了明顯的改善。所以正確的服藥方法和服藥時(shí)間會(huì)影響治療效果。3、促胃動(dòng)力藥與抑酸藥聯(lián)用（1D)促胃動(dòng)力藥在國(guó)外的指南中并不推薦，但在我國(guó)主張使用，并推薦與抑酸藥聯(lián)用。4、療程治療療程至少8周，咳嗽癥狀緩解后逐步減量。一般整個(gè)療程要3~6個(gè)月，之后改為按需服用或復(fù)發(fā)時(shí)再重新使用。六、難治性胃食管反流性咳嗽的治療1、優(yōu)化質(zhì)子泵抑制劑的治療首先可以調(diào)整質(zhì)子泵抑制劑的劑量，如劑量加倍（2A）。以?shī)W美拉唑?yàn)槔?，可以?0mg改為40mg每天兩次。其次可以更換質(zhì)子泵抑制劑的種類或品牌（2C)。例如，由仿制藥的品牌改為原研藥的品牌，或由奧美拉唑改為埃索美拉唑。2、聯(lián)用神經(jīng)因子調(diào)節(jié)劑使用巴氯芬和加巴噴?。?C）。但注意這兩個(gè)藥有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，如頭昏、嗜睡等，所以要逐步加量，使用時(shí)注意不良反應(yīng)。巴氯芬和加巴噴丁治療難治性胃食管反流性咳嗽為超適用癥用藥，需要在獲得患者的同意和理解后才可以使用，臨床上要注意這一點(diǎn)。3、抗反流手術(shù)抗反流手術(shù)對(duì)難治性胃食管反流性咳嗽的治療，在嚴(yán)格適應(yīng)癥的情況下新版指南推薦強(qiáng)度有增加。目前國(guó)外普遍認(rèn)為抗反流手術(shù)是胃食管反流性咳嗽的根治手術(shù)。在國(guó)內(nèi)必須接受充分的評(píng)估才能接受這個(gè)手術(shù)。抗反流手術(shù)適用于兩類患者，一是診斷明確、藥物治療有效但不愿長(zhǎng)期服藥的患者。二是診斷明確但藥物治療無(wú)效的患者。手術(shù)一般使用腹腔鏡下胃底黏膜折疊術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡下射頻消融等。國(guó)內(nèi)的一些醫(yī)院開展了這項(xiàng)手術(shù)，同時(shí)也取得了一定的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)難治性胃食管反流性咳嗽的患者可以作為治療的一個(gè)選擇。（圖一）七、變應(yīng)性咳嗽的治療首先使用吸入性糖皮質(zhì)激素治療4周以上，或口服抗組胺藥，特別是二代的抗組胺藥4周以上，必要時(shí)可以短期口服小劑量激素（3-5d）。其他慢性咳嗽的病因治療一、慢性支氣管炎：慢性支氣管炎在日本被稱為吸煙相關(guān)性咳嗽，所以慢性支氣管炎首要是戒煙或避免環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露。在急性發(fā)作時(shí)，80%的患者需要抗菌藥物（1B）。《咳嗽的診斷與治療指南（2021）》推薦急性發(fā)作莫西沙星為主要治療藥物，同時(shí)支氣管擴(kuò)張劑可用于緩解咳嗽癥狀。二、支氣管擴(kuò)張癥1、體位引流（2C）：保持氣道的通暢和干凈，減少痰液對(duì)支氣管壁的刺激，減少細(xì)菌定植和急性發(fā)作。2、小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物（2B）：特別是在合并鼻竇炎的情況下可能會(huì)更有效果。3、抗菌藥物（靜脈、口服和吸入）（2B、1B）：如果感染明顯可以使用抗菌藥物，特別是囊性肺纖維化的患者，可以給予如妥布霉素的吸入，是長(zhǎng)期管理有效的措施。4、口服祛痰藥物：使痰液容易排出，保持氣道干凈，減少痰液對(duì)氣道的刺激，同時(shí)減少因細(xì)菌感染引起的急性發(fā)作。5、他汀類、甘露醇和高滲鹽水霧化吸入（2B）：有助于痰液的排出。6、必要時(shí)ICS+LABA（2C）：但不主張常規(guī)使用。三、氣管-支氣管結(jié)核首先要規(guī)范抗結(jié)核的治療，必要時(shí)局部介入治療，如球囊擴(kuò)張、激光治療、冷凍、射頻消融等。治療原則參考結(jié)核治療的相關(guān)指南。四、ACEI及其他藥物誘發(fā)的咳嗽停用ACEI類等可能引起咳嗽的藥物，可更換不導(dǎo)致咳嗽的其他抗高血壓藥物。一般停藥1-4周咳嗽消失或明顯緩解。五、支氣管肺癌癌細(xì)胞浸潤(rùn)和刺激支氣管后可引起咳嗽，因此首先是肺癌的規(guī)范治療。其次肺癌手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療和射頻消融術(shù)后引起支氣管的扭曲或末梢神經(jīng)瘤也可以導(dǎo)致咳嗽。根據(jù)不同的原因?qū)ΠY治療緩解咳嗽。六、心理性咳嗽心理性咳嗽的治療首選心理干預(yù)，再結(jié)合抗焦慮或抗抑郁的藥物，多數(shù)患者的咳嗽能得到明顯的控制。其他罕見病要根據(jù)病因而定。如外耳道耵聹引起的咳嗽，把耵聹取出后患者的咳嗽癥狀就可以緩解。難治性慢性咳嗽的治療一、病因清楚（RCC）對(duì)病因清楚的難治性慢性咳嗽第一要消除影響療效的不利因素，第二要強(qiáng)化原來(lái)針對(duì)病因的治療措施，第三要控制咳嗽的癥狀，分為藥物治療和非藥物治療。二、病因不明（UCC）對(duì)病因不清楚的難治性慢性咳嗽，要盡可能查出病因，如頸椎病或心律失常等少見病因引起的咳嗽，消除病因后咳嗽癥狀會(huì)明顯緩解。如果在不清楚病因的情況下也可以控制咳嗽癥狀，包括藥物治療和非藥物治療。藥物治療：1、神經(jīng)調(diào)節(jié)因子類：加巴噴丁、普瑞巴林、阿米替林、巴氯芬、卡馬西平（2B）2、利多卡因霧化吸入(2B)：療效在50%-60%，但因藥物作用時(shí)間短暫，在臨床上應(yīng)用不多。3、其他：P2X3受體拮抗劑和NK1拮抗劑等在中國(guó)的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，可以嘗試。非藥物治療：非藥物治療包括語(yǔ)言病理治療（2B）和咳嗽抑制性治療（2B），在我國(guó)應(yīng)用較少，還有待探討。慢性咳嗽的經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)病因診斷依據(jù)時(shí)，根據(jù)病情推測(cè)可能病因并給予相應(yīng)治療措施，通過治療反應(yīng)來(lái)確立或排除診斷，以盡快控制咳嗽癥狀和治療疾病。主要適應(yīng)癥首先是缺乏病因診斷的輔助檢查設(shè)備和技術(shù)，其次是患者無(wú)法耐受或接受相關(guān)輔助檢查，最后是輔助檢查結(jié)果陰性但仍不能排除該病。治療原則首先是針對(duì)于常見慢性咳嗽綜合癥（2C)：如上氣道咳嗽綜合癥、咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、胃食管反流性咳嗽、變應(yīng)性咳嗽。其次根據(jù)病史推測(cè)可能的病因來(lái)進(jìn)行治療(2B)。第三是依據(jù)臨床特征(2C)，分為激素敏感性和非激素敏感性，對(duì)其分別治療。第四是多數(shù)與感染無(wú)關(guān)，在慢性咳嗽治療過程中盡量避免使用抗生素，但在少數(shù)情況下有明顯感染征象，如黃膿痰和膿涕者，可以使用抗菌藥物治療（2D）。第五要排除潛在結(jié)核感染和肺部腫瘤，可疑腫瘤患者要特別注意，以免延誤診斷。使用激素時(shí)要注意預(yù)先排除結(jié)核感染，以免造成結(jié)核的擴(kuò)散。最后如果經(jīng)驗(yàn)性治療4周無(wú)效，及時(shí)轉(zhuǎn)診查明病因。可先考慮根據(jù)癥狀推測(cè)可能的病因，再給予相應(yīng)的病因治療。有研究先根據(jù)臨床線索把病因分為三類，第一類是激素敏感性咳嗽，第二類是上氣道咳嗽綜合癥，第三類是胃食管反流性咳嗽，根據(jù)病因來(lái)啟動(dòng)初始治療，無(wú)效的話再切換成另一種病因的治療。經(jīng)過這樣的方法治療有效率可以達(dá)到81.2%。（圖二）另一種治療策略為分布覆蓋治療慢性咳嗽的常見病因。第一步使用復(fù)方甲氧那明，針對(duì)上氣道咳嗽綜合癥、變應(yīng)性咳嗽和支氣管擴(kuò)張劑有效的咳嗽變異哮喘。使用一周后，如有效則繼續(xù)使用。如無(wú)效則使用皮質(zhì)激素，針對(duì)咳嗽變異性哮喘和嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎。最后使用奧美拉唑+多潘立酮，針對(duì)胃食管反流性咳嗽。研究顯示4周內(nèi)有效率可以達(dá)到79.4%，總有效率可以達(dá)到88.2%。（圖三）我們?cè)谏虾＿M(jìn)行的多中心研究顯示，二級(jí)醫(yī)院和三級(jí)醫(yī)院療效基本上是相似的，在85%~91%之間，說明經(jīng)驗(yàn)性治療特別是以復(fù)方甲氧那明為首選的經(jīng)驗(yàn)性三步療法可以有效控制患者的咳嗽癥狀，尤其適合基層醫(yī)院使用。（圖四）如何選擇經(jīng)驗(yàn)性治療的策略？如果有明顯的伴隨癥狀指向慢性咳嗽的病因，就采用上述臨床癥狀導(dǎo)向策略。如果沒有這些癥狀來(lái)提示咳嗽病因，就采用常見病因?qū)虿呗?，根?jù)慢性咳嗽病因的常見程度來(lái)進(jìn)行程序化分步進(jìn)行覆蓋治療。如果執(zhí)行指南推薦的慢性咳嗽診治療流程探查病因，某一環(huán)節(jié)缺乏病因診斷所需輔助檢查，可用經(jīng)驗(yàn)性治療來(lái)彌補(bǔ)。小結(jié)慢性咳嗽的治療目的是消除病因，控制癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)，改善生活質(zhì)