外源化學物毒性作用的影響因素

外源化學物毒性作用的影響因素第一節(jié)化學物因素第二節(jié)機體因素第三節(jié)環(huán)境因素第四節(jié)化學物的聯(lián)合作用外源化學物毒性作用的影響因素化學物因素機體因素化學物與機體所處的環(huán)境條件化學物的聯(lián)合作用了解影響毒作用因素的意義1.在評價化學物毒性時，可設(shè)法加以控制以避免其干擾，使實驗結(jié)果更準確，重現(xiàn)性更好；2.人類接觸化學物時，這些因素并不能控制，因此，以動物實驗結(jié)果外推人時，特別在制訂預防措施時，都應予以注意?；瘜W結(jié)構(gòu)理化特性不純物含量化學物的穩(wěn)定性毒物的生物學活性第一節(jié)化學物因素一、化學結(jié)構(gòu)

化學物的化學結(jié)構(gòu)決定了將會發(fā)生的代謝轉(zhuǎn)化類型，可能參與和干擾的生化過程，從而決定它的毒性作用的性質(zhì)和大小。1.苯及苯的衍生物：

苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，當苯環(huán)中的氫被甲基取代后（成為甲苯或二甲苯），抑制造血功能的作用不明顯但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高鐵血紅蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或鹵素取代（鹵代苯）后，具有肝毒性。（一）取代基的影響：2.鹵代烷烴類：

烷烴類的氫若被鹵素取代，其毒性增強，對肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如CCl4>CHCl3>CH2C12>CH3Cl。（二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型1、基團的位置：如帶兩個基團的苯環(huán)化合物的毒性是：對位>鄰位>間位分子對稱的>不對稱的

2、手征性：

化學物的同分異構(gòu)體存在手性征，對于生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化都有一定的影響，從而影響毒性。如S（-）反應停致畸性比R（+）反應停強。

飽和脂肪烴甲烷和乙烷是惰性氣體，僅僅在高濃度時引起單純窒息作用；從丙烷起隨著碳原子數(shù)的增多麻醉作用增強，脂溶性隨著碳原子數(shù)的增多而增加，超過9個碳原子后，對人體產(chǎn)生麻醉作用的危險逐步減少。烷、醇、酮等碳氫化合物與其同系物相比，碳原子愈多

毒性愈大(甲醇與甲醛除外)；碳原子數(shù)超過一定限度時(7-9個)，毒性反而迅速降低。（三）同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響ω-氟羧酸F(CH2)nCOOH的比較毒性研究表明：其碳原子數(shù)是奇數(shù)的毒性大，偶數(shù)的毒性小。

而一般碳原子數(shù)相同時直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體，成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物。如直鏈烷烴的麻醉作用大于其同分異構(gòu)體：庚烷>異庚烷，正己烷>新己烷；環(huán)烷烴的麻醉作用>開鏈烴：環(huán)戊烷>戊烷。

多環(huán)芳烴致癌性與結(jié)構(gòu)

<3環(huán)（苯、萘、蒽等），無致癌作用

5環(huán)（3,4-苯并芘、1,2,5,6-二苯并蒽、1,2,5,6-

二苯并菲等），有明顯致癌作用

>7環(huán)，不致癌

（四）分子飽和度

碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加，如：

乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。

（五）與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性

某些外源化學物結(jié)構(gòu)與主動轉(zhuǎn)運載體的底物類似，可借助這些特異的載體系統(tǒng)吸收。例如：尿嘧啶類似物抗癌藥物氟尿嘧啶被嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)攜帶；鉻和錳通過鐵轉(zhuǎn)運機制吸收；鉛在腸管經(jīng)由鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主動吸收。除草劑百草枯被主動吸收進入肺組織決定了它的肺毒性。二、理化性質(zhì)

溶解性

大小

揮發(fā)性

比重

電離度

荷電性

化學物的脂/水分配系數(shù)大表明脂溶性高，易以簡單擴散的方式通過脂質(zhì)雙分子層，易在脂肪組織中蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。但是，脂溶性極大的化學物不利于經(jīng)水相轉(zhuǎn)運。

如機體對二氯化汞、醋酸汞和苯基汞的吸收率分別為2％、50％、50％-80％，而對甲基汞的吸收率則高達90％以上。甲基汞脂溶性高，易進入神經(jīng)系統(tǒng)，毒性較大。

（一）溶解性化學物的脂/水分配系數(shù)小，即水溶性高。含有離子化基團的化合物在生理學pH通常是水溶性強，不容易通過膜吸收，較易隨尿排出體外?；瘜W物水溶性越大，毒性愈大。如砒霜(As2O3)在水中的溶解度是雄黃(As2S3)的3萬倍，其毒性遠遠大于雄黃。

化學物微粒的大小與分散度成反比。分散度越大粒子越小，其表面積越大，表面活性越大，生物活性越強。如一些金屬煙的表面活性大，可以與呼吸道上皮細胞或細菌等蛋白作用，引起發(fā)熱（金屬熱）。而微粒較大的金屑粉塵卻不能引起金屬熱。（二）大小

分散度：

指物質(zhì)被分散的程度。即顆粒越小分散度越大，反之顆粒越大分散度越小。分散度的大小可影響：進入呼吸道的深度；影響溶解度；影響化學物的活性。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻留

5μm以下的顆?？傻竭_呼吸道深部小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁在常溫下?lián)]發(fā)性大的液態(tài)化學物易形成較大的蒸氣壓，易于經(jīng)呼吸道吸入。例如，苯與苯乙烯的LC50均為45mg/L左右，但苯的揮發(fā)性較苯乙烯大11倍，故其經(jīng)呼吸道吸人的危害性遠較苯乙烯為大。但對污染皮膚并經(jīng)皮吸收的液態(tài)化學物，則揮發(fā)性大的較揮發(fā)性小、粘稠不易去除的危害性小，因其接觸時間較短。（三）揮發(fā)性在密閉的、長期空氣不流通的空間，如沼氣池、豎井、地窖、地溝和廢礦井中，有毒氣體可能因比重不同而分層，不乏貿(mào)然下去導致中毒事故的報道?；瘜W性火災的有毒煙霧比重較輕，應匍匐逃生。（四）比重化學物主要以簡單擴散的方式跨膜轉(zhuǎn)運，只有非離子化形式可以簡單擴散通過脂質(zhì)雙分子層。pKa值不同的化學物在pH不同的局部環(huán)境中電離度不同，影響其跨膜轉(zhuǎn)運。如在酸性條件下弱酸主要是非離子化的而弱堿主要是離子化的?？諝庵械幕瘜W物微粒的荷電性影響其在空氣中的沉降和呼吸道的阻留率。（五）電離度

評價化學物的毒性應盡可能采用其純品。在進行毒理學實驗研究之前，應獲得使用情況下的穩(wěn)定性資料。

不純物可能影響受檢化學物的毒性，甚至比受檢化學物的毒性高，可影響對受檢化學物毒性的正確評價。三、不純物和化學物的穩(wěn)定性例如早期對除草劑2,4,5-T進行研究時，由于樣本中含有相當量（30mg／kg）的劇毒物質(zhì)二噁英（TCDD），其急性經(jīng)口LD50（雌大鼠）僅為2,4,5-T的萬分之一；其致胚胎毒性的劑量相當于2,4,5-T經(jīng)口LD50（雌大鼠）的400萬分之一。因而，得到的2,4,5-T的毒性結(jié)果都是TCDD的。

毒物在使用情況下不穩(wěn)定可能影響毒性。如有機磷酸酯殺蟲劑庫馬福司在儲存中形成的分解產(chǎn)物對牛的毒性增加。四、毒物進入機體的途徑1）毒物侵入機體的途徑不同，在體內(nèi)的分布和吸收速度也不同，吸收量大的毒性大，產(chǎn)生的毒性反應強烈。金屬汞-消化道-毒性小；汞蒸氣-呼吸道-強烈毒性一般認為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射最快，呼吸道吸入次之，其次為腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服和直腸灌注與皮膚吸收。2）機體接觸外來化合物的途徑不同，其首先到達的器官和組織也不同，盡管劑量相等，而中毒效應卻有很大差異。經(jīng)口投予NaNO3，在腸道細菌作用下，還原為亞硝酸鹽，可引起高鐵血紅蛋白癥，而靜脈注射則沒有這種毒效應。苯巴比妥：鎮(zhèn)靜和催眠藥物異煙肼：抗菌藥普魯卡因：局部浸潤麻醉、神經(jīng)阻滯麻醉DFP：農(nóng)藥第二節(jié)機體因素機體因素物種間遺傳的差異個體遺傳學的差異機體的其他因素（一）解剖、生理的差異不同物種、種屬、品系的動物的解剖，生理，遺傳學和代謝過程均有差異。一、物種間遺傳學的差異肝臟分葉：狗為7葉，兔5葉，大鼠6葉，小鼠4葉；體細胞染色體的數(shù)目：狗為78條，兔44條，大鼠42條，小鼠40條，人46條；以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為1，則小鼠為20——化學物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學物對人體的作用時間比小鼠長；人比小鼠對毒物更敏感。代謝轉(zhuǎn)化的差異，包括量的差異和質(zhì)的差異，是影響化學物毒性的主要因素。量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導致毒性反應的不同。如小鼠每克肝臟的細胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同工酶，因而貓對苯酚的毒性反應比其他能通過葡糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。（二）代謝的差異（三）物種間遺傳因素的影響

物種間解剖、生理和生化的不同都取決于物種間遺傳因素的差異。同一物種同一品系的不同個體動物，在相同條件下，接觸相同外源化學物均存在不同的劑量-反應關(guān)系，說明實驗動物存在個體差異。?個體差異：是指同一種屬（品系）之內(nèi)，不同個體對外源化學物的反應方面存在的差異。二、個體間遺傳學差異?高敏感性（hypersesitivity)：是指對一般人不引起毒作用的劑量，對某些人卻發(fā)生極為嚴重的毒性反應。?耐受性（tolerance)：是指機體反復接觸某一化學物或結(jié)構(gòu)類似物，誘導解毒酶活性升高或抑制活化酶，從而到達靶部位的化學物或其活性代謝物量減少，即長期接觸某一化學物的個體（群體）對其毒作用的敏感性逐漸降低的現(xiàn)象。

機體的健康狀況、免疫狀態(tài)、年齡、性別、營養(yǎng)狀況、生活方式等因素對于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響。三、機體其他因素對毒性作用易感性的影響一些遺傳缺陷或遺傳病與毒作用敏感性有關(guān)系。

當一種疾病對于機體所產(chǎn)生的損害和某種化學物作用的部位或方式相同時，接觸這種化學物往往會加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。例如嚴重肝炎與肝硬化的病人肝細胞P-450含量下降50％。

免疫狀態(tài)過低或過高都可能帶來不良的后果。（一）健康狀況幼年和老年對毒物的敏感性高幼年——組織和生理功能未發(fā)育成熟，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎功能、血腦屏障作用、血漿蛋白的結(jié)合能力以及某些酶系統(tǒng)的活性等都較成年動物差。老年——排泄能力、生物轉(zhuǎn)化能力降低或體脂增加、體內(nèi)水分減少。兒童對鉛的吸收較成年人多4-5倍，對鎘則多20倍。年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強酶活性幼年成年老年（二）年齡

年齡不同對外源化合物毒性的敏感性不同。農(nóng)藥名稱新生大鼠斷乳前大鼠成年大鼠馬拉硫磷1349263697DDT4000438195狄氏劑1682539年齡對三種農(nóng)藥大鼠急性毒性的影響（LD50,mg/kg）對多數(shù)毒物，幼年較成年更敏感；新生大鼠對有機磷農(nóng)藥（馬拉硫磷、對硫磷等）要比成年大鼠敏感--對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑較敏感。新生動物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮劑敏感性較差；如DDT對新生大鼠的LD50值為成年大鼠的20倍以上。一般雄性代謝化合物比雌性更快速；排泄的性別差異；性別差異受激素和遺傳因素的影響。

成年雌性動物比雄性動物對化學物質(zhì)的毒性敏感。例如，苯、二硝基苯、對硫磷等對雌性動物毒性較大，但也有些化學物質(zhì)如鉛、乙醇、馬拉硫磷等對雄性大鼠毒性較強。（三）性別（四）營養(yǎng)條件

動物的營養(yǎng)狀態(tài)公認對藥物代謝、分布和毒性有重要的影響。（五）動物籠養(yǎng)形式

動物籠養(yǎng)的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊料和其他因素也能影響某些化學物的毒性。如大鼠為群居性動物，單獨籠養(yǎng)會使大鼠煩躁易怒，兇猛具有攻擊性。第三節(jié)環(huán)境因素（一）溫度

環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等并影響化學物的吸收、代謝、毒性。

一般在正常生理狀況下，高溫引起動物皮膚毛細血管擴張、血循環(huán)和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經(jīng)皮和經(jīng)呼吸道吸收的化學物吸收增加；經(jīng)胃腸道吸收減少，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。溫度在30℃以上時，酚和甲醛的聯(lián)合毒性作用增強。一些能引起代謝低下、體溫下降的毒物，在低溫條件下毒性作用增加。一、氣象條件

高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調(diào)節(jié)的負荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進一步增加經(jīng)皮吸收的化學物的吸收速度，并因化學物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。（二）氣濕

一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。（三）氣壓

生物體的許多功能活動常有周期性的波動。如24h的（晝夜節(jié)律）或更長周期（季節(jié)節(jié)律）的波動。

化學物的毒性可因每日給藥的時間或給藥的季節(jié)不同而有差異。

在衛(wèi)生毒理實際工作中，尤其是進行慢性和亞慢性染毒時，每日的染毒時間應固定一致，以防止出現(xiàn)時間毒性影響。二、季節(jié)或晝夜節(jié)律三、噪聲、震動及紫外線不利的環(huán)境條件或在動物中引起應激的刺激可影響藥物代謝和分布。紫外線照射不足和高溫都可使機體對六氯苯的抵抗力降低，而最適劑量的紫外線照射，可提高機體對六氯苯的耐受性。噪聲能增加耳毒性藥物如卡那霉素對耳蝸的損害作用。如過度的噪聲引起的應激，可增加芳香族的羥基化作用。溶劑對某些化學物的毒性有一定影響，如選擇不當，可影響毒物的吸收、排泄進而影響其毒性。如：DDT的油溶液對大鼠的LD50為150mg/kg，而其水溶液為500mg/kg，其主要原因是油可促進DDT的吸收，如用油量過大會導致腹瀉反而影響吸收。

四、溶劑第四節(jié)化學物的聯(lián)合作用

同時或先后接觸兩種或兩種以上外源化學物對機體產(chǎn)生的綜合毒性效應被稱為聯(lián)合作用。聯(lián)合作用類型增強作用(potentiation)拮抗作用(antagonisticeffect)相加作用(additiveeffect)協(xié)同作用(synergisticeffect)獨立作用(independenteffect)1.增強作用（potentiationjointaction）：0+1>1

一種化學物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學物同時或先后暴露時使其毒性效應增強，稱為增強作用。

例如已知有些化學物本身不致癌，但是它們與致癌物同時或先后進人機體卻成為助癌物或促癌物。化學物A化學物B效應B靶器官效應C2.拮抗作用（antagonisticjointaction）：1+1<2

化學物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應低于各個化學物單獨毒性效應的總和，即為拮抗作用。

如治療有機磷農(nóng)藥中毒的阿托品，就是有機磷化合物毒性的拮抗劑；解磷定則是有機磷化合物的生化拮抗劑。①功能拮抗：相反的生理功能——彼此抵消各自原有的生物學作用②化學拮抗：發(fā)生化學反應——低毒或無毒產(chǎn)物③受體拮抗：競爭與同一受體結(jié)合——削弱各自的生物學效應④干擾拮抗：干擾另一種化學物的生物學作用——使其效應減弱甚至消失。化學物A效應B化學物B效應A靶器官效應CM<M1+M23.相加作用（additionjointaction）：1+1=2

指每一化學物以同樣的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅它們的效力不同。它們對機體產(chǎn)生的毒性效應等于各個化學物單獨對機體產(chǎn)生效應的算術(shù)總和。例如，大部分刺激性氣體引起的呼吸道刺激作用；或同分異構(gòu)物或結(jié)構(gòu)類似物如：PCBs和二嗯英的聯(lián)合毒性，多呈相加作用。

相加作用是一個非交互的過程。這種聯(lián)合作用中每個化合物都按照他們的相對毒性和劑量比例對總毒性作貢獻。

指多種化學物的聯(lián)合作用等于每一種化學物單獨作用的總和。例：甲拌磷與乙酰甲胺磷

谷硫磷與苯硫磷

谷硫磷