外源化學(xué)物毒性作用的影響因素

外源化學(xué)物毒性作用的影響因素第一節(jié)化學(xué)物因素第二節(jié)機(jī)體因素第三節(jié)環(huán)境因素第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用外源化學(xué)物毒性作用的影響因素化學(xué)物因素機(jī)體因素化學(xué)物與機(jī)體所處的環(huán)境條件化學(xué)物的聯(lián)合作用了解影響毒作用因素的意義1.在評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性時(shí)，可設(shè)法加以控制以避免其干擾，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更準(zhǔn)確，重現(xiàn)性更好；2.人類接觸化學(xué)物時(shí)，這些因素并不能控制，因此，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推人時(shí)，特別在制訂預(yù)防措施時(shí)，都應(yīng)予以注意?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)理化特性不純物含量化學(xué)物的穩(wěn)定性毒物的生物學(xué)活性第一節(jié)化學(xué)物因素一、化學(xué)結(jié)構(gòu)

化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了將會(huì)發(fā)生的代謝轉(zhuǎn)化類型，可能參與和干擾的生化過(guò)程，從而決定它的毒性作用的性質(zhì)和大小。1.苯及苯的衍生物：

苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，當(dāng)苯環(huán)中的氫被甲基取代后（成為甲苯或二甲苯），抑制造血功能的作用不明顯但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高鐵血紅蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或鹵素取代（鹵代苯）后，具有肝毒性。（一）取代基的影響：2.鹵代烷烴類：

烷烴類的氫若被鹵素取代，其毒性增強(qiáng)，對(duì)肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如CCl4>CHCl3>CH2C12>CH3Cl。（二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型1、基團(tuán)的位置：如帶兩個(gè)基團(tuán)的苯環(huán)化合物的毒性是：對(duì)位>鄰位>間位分子對(duì)稱的>不對(duì)稱的

2、手征性：

化學(xué)物的同分異構(gòu)體存在手性征，對(duì)于生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化都有一定的影響，從而影響毒性。如S（-）反應(yīng)停致畸性比R（+）反應(yīng)停強(qiáng)。

飽和脂肪烴甲烷和乙烷是惰性氣體，僅僅在高濃度時(shí)引起單純窒息作用；從丙烷起隨著碳原子數(shù)的增多麻醉作用增強(qiáng)，脂溶性隨著碳原子數(shù)的增多而增加，超過(guò)9個(gè)碳原子后，對(duì)人體產(chǎn)生麻醉作用的危險(xiǎn)逐步減少。烷、醇、酮等碳?xì)浠衔锱c其同系物相比，碳原子愈多

毒性愈大(甲醇與甲醛除外)；碳原子數(shù)超過(guò)一定限度時(shí)(7-9個(gè))，毒性反而迅速降低。（三）同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響ω-氟羧酸F(CH2)nCOOH的比較毒性研究表明：其碳原子數(shù)是奇數(shù)的毒性大，偶數(shù)的毒性小。

而一般碳原子數(shù)相同時(shí)直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體，成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物。如直鏈烷烴的麻醉作用大于其同分異構(gòu)體：庚烷>異庚烷，正己烷>新己烷；環(huán)烷烴的麻醉作用>開(kāi)鏈烴：環(huán)戊烷>戊烷。

多環(huán)芳烴致癌性與結(jié)構(gòu)

<3環(huán)（苯、萘、蒽等），無(wú)致癌作用

5環(huán)（3,4-苯并芘、1,2,5,6-二苯并蒽、1,2,5,6-

二苯并菲等），有明顯致癌作用

>7環(huán)，不致癌

（四）分子飽和度

碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加其毒性增加，如：

乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。

（五）與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性

某些外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物類似，可借助這些特異的載體系統(tǒng)吸收。例如：尿嘧啶類似物抗癌藥物氟尿嘧啶被嘧啶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)攜帶；鉻和錳通過(guò)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制吸收；鉛在腸管經(jīng)由鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動(dòng)吸收。除草劑百草枯被主動(dòng)吸收進(jìn)入肺組織決定了它的肺毒性。二、理化性質(zhì)

溶解性

大小

揮發(fā)性

比重

電離度

荷電性

化學(xué)物的脂/水分配系數(shù)大表明脂溶性高，易以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式通過(guò)脂質(zhì)雙分子層，易在脂肪組織中蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。但是，脂溶性極大的化學(xué)物不利于經(jīng)水相轉(zhuǎn)運(yùn)。

如機(jī)體對(duì)二氯化汞、醋酸汞和苯基汞的吸收率分別為2％、50％、50％-80％，而對(duì)甲基汞的吸收率則高達(dá)90％以上。甲基汞脂溶性高，易進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，毒性較大。

（一）溶解性化學(xué)物的脂/水分配系數(shù)小，即水溶性高。含有離子化基團(tuán)的化合物在生理學(xué)pH通常是水溶性強(qiáng)，不容易通過(guò)膜吸收，較易隨尿排出體外。化學(xué)物水溶性越大，毒性愈大。如砒霜(As2O3)在水中的溶解度是雄黃(As2S3)的3萬(wàn)倍，其毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于雄黃。

化學(xué)物微粒的大小與分散度成反比。分散度越大粒子越小，其表面積越大，表面活性越大，生物活性越強(qiáng)。如一些金屬煙的表面活性大，可以與呼吸道上皮細(xì)胞或細(xì)菌等蛋白作用，引起發(fā)熱（金屬熱）。而微粒較大的金屑粉塵卻不能引起金屬熱。（二）大小

分散度：

指物質(zhì)被分散的程度。即顆粒越小分散度越大，反之顆粒越大分散度越小。分散度的大小可影響：進(jìn)入呼吸道的深度；影響溶解度；影響化學(xué)物的活性。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻留

5μm以下的顆?？傻竭_(dá)呼吸道深部小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁在常溫下?lián)]發(fā)性大的液態(tài)化學(xué)物易形成較大的蒸氣壓，易于經(jīng)呼吸道吸入。例如，苯與苯乙烯的LC50均為45mg/L左右，但苯的揮發(fā)性較苯乙烯大11倍，故其經(jīng)呼吸道吸人的危害性遠(yuǎn)較苯乙烯為大。但對(duì)污染皮膚并經(jīng)皮吸收的液態(tài)化學(xué)物，則揮發(fā)性大的較揮發(fā)性小、粘稠不易去除的危害性小，因其接觸時(shí)間較短。（三）揮發(fā)性在密閉的、長(zhǎng)期空氣不流通的空間，如沼氣池、豎井、地窖、地溝和廢礦井中，有毒氣體可能因比重不同而分層，不乏貿(mào)然下去導(dǎo)致中毒事故的報(bào)道?；瘜W(xué)性火災(zāi)的有毒煙霧比重較輕，應(yīng)匍匐逃生。（四）比重化學(xué)物主要以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，只有非離子化形式可以簡(jiǎn)單擴(kuò)散通過(guò)脂質(zhì)雙分子層。pKa值不同的化學(xué)物在pH不同的局部環(huán)境中電離度不同，影響其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。如在酸性條件下弱酸主要是非離子化的而弱堿主要是離子化的?？諝庵械幕瘜W(xué)物微粒的荷電性影響其在空氣中的沉降和呼吸道的阻留率。（五）電離度

評(píng)價(jià)化學(xué)物的毒性應(yīng)盡可能采用其純品。在進(jìn)行毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究之前，應(yīng)獲得使用情況下的穩(wěn)定性資料。

不純物可能影響受檢化學(xué)物的毒性，甚至比受檢化學(xué)物的毒性高，可影響對(duì)受檢化學(xué)物毒性的正確評(píng)價(jià)。三、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性例如早期對(duì)除草劑2,4,5-T進(jìn)行研究時(shí)，由于樣本中含有相當(dāng)量（30mg／kg）的劇毒物質(zhì)二噁英（TCDD），其急性經(jīng)口LD50（雌大鼠）僅為2,4,5-T的萬(wàn)分之一；其致胚胎毒性的劑量相當(dāng)于2,4,5-T經(jīng)口LD50（雌大鼠）的400萬(wàn)分之一。因而，得到的2,4,5-T的毒性結(jié)果都是TCDD的。

毒物在使用情況下不穩(wěn)定可能影響毒性。如有機(jī)磷酸酯殺蟲(chóng)劑庫(kù)馬福司在儲(chǔ)存中形成的分解產(chǎn)物對(duì)牛的毒性增加。四、毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑1）毒物侵入機(jī)體的途徑不同，在體內(nèi)的分布和吸收速度也不同，吸收量大的毒性大，產(chǎn)生的毒性反應(yīng)強(qiáng)烈。金屬汞-消化道-毒性小；汞蒸氣-呼吸道-強(qiáng)烈毒性一般認(rèn)為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射最快，呼吸道吸入次之，其次為腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服和直腸灌注與皮膚吸收。2）機(jī)體接觸外來(lái)化合物的途徑不同，其首先到達(dá)的器官和組織也不同，盡管劑量相等，而中毒效應(yīng)卻有很大差異。經(jīng)口投予NaNO3，在腸道細(xì)菌作用下，還原為亞硝酸鹽，可引起高鐵血紅蛋白癥，而靜脈注射則沒(méi)有這種毒效應(yīng)。苯巴比妥：鎮(zhèn)靜和催眠藥物異煙肼：抗菌藥普魯卡因：局部浸潤(rùn)麻醉、神經(jīng)阻滯麻醉DFP：農(nóng)藥第二節(jié)機(jī)體因素機(jī)體因素物種間遺傳的差異個(gè)體遺傳學(xué)的差異機(jī)體的其他因素（一）解剖、生理的差異不同物種、種屬、品系的動(dòng)物的解剖，生理，遺傳學(xué)和代謝過(guò)程均有差異。一、物種間遺傳學(xué)的差異肝臟分葉：狗為7葉，兔5葉，大鼠6葉，小鼠4葉；體細(xì)胞染色體的數(shù)目：狗為78條，兔44條，大鼠42條，小鼠40條，人46條；以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為1，則小鼠為20——化學(xué)物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學(xué)物對(duì)人體的作用時(shí)間比小鼠長(zhǎng)；人比小鼠對(duì)毒物更敏感。代謝轉(zhuǎn)化的差異，包括量的差異和質(zhì)的差異，是影響化學(xué)物毒性的主要因素。量的差異意味著占優(yōu)勢(shì)的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同。如小鼠每克肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同工酶，因而貓對(duì)苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過(guò)葡糖醛酸結(jié)合解毒的動(dòng)物敏感。（二）代謝的差異（三）物種間遺傳因素的影響

物種間解剖、生理和生化的不同都取決于物種間遺傳因素的差異。同一物種同一品系的不同個(gè)體動(dòng)物，在相同條件下，接觸相同外源化學(xué)物均存在不同的劑量-反應(yīng)關(guān)系，說(shuō)明實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存在個(gè)體差異。?個(gè)體差異：是指同一種屬（品系）之內(nèi)，不同個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的反應(yīng)方面存在的差異。二、個(gè)體間遺傳學(xué)差異?高敏感性（hypersesitivity)：是指對(duì)一般人不引起毒作用的劑量，對(duì)某些人卻發(fā)生極為嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。?耐受性（tolerance)：是指機(jī)體反復(fù)接觸某一化學(xué)物或結(jié)構(gòu)類似物，誘導(dǎo)解毒酶活性升高或抑制活化酶，從而到達(dá)靶部位的化學(xué)物或其活性代謝物量減少，即長(zhǎng)期接觸某一化學(xué)物的個(gè)體（群體）對(duì)其毒作用的敏感性逐漸降低的現(xiàn)象。

機(jī)體的健康狀況、免疫狀態(tài)、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、生活方式等因素對(duì)于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響。三、機(jī)體其他因素對(duì)毒性作用易感性的影響一些遺傳缺陷或遺傳病與毒作用敏感性有關(guān)系。

當(dāng)一種疾病對(duì)于機(jī)體所產(chǎn)生的損害和某種化學(xué)物作用的部位或方式相同時(shí)，接觸這種化學(xué)物往往會(huì)加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。例如嚴(yán)重肝炎與肝硬化的病人肝細(xì)胞P-450含量下降50％。

免疫狀態(tài)過(guò)低或過(guò)高都可能帶來(lái)不良的后果。（一）健康狀況幼年和老年對(duì)毒物的敏感性高幼年——組織和生理功能未發(fā)育成熟，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎功能、血腦屏障作用、血漿蛋白的結(jié)合能力以及某些酶系統(tǒng)的活性等都較成年動(dòng)物差。老年——排泄能力、生物轉(zhuǎn)化能力降低或體脂增加、體內(nèi)水分減少。兒童對(duì)鉛的吸收較成年人多4-5倍，對(duì)鎘則多20倍。年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強(qiáng)酶活性幼年成年老年（二）年齡

年齡不同對(duì)外源化合物毒性的敏感性不同。農(nóng)藥名稱新生大鼠斷乳前大鼠成年大鼠馬拉硫磷1349263697DDT4000438195狄氏劑1682539年齡對(duì)三種農(nóng)藥大鼠急性毒性的影響（LD50,mg/kg）對(duì)多數(shù)毒物，幼年較成年更敏感；新生大鼠對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥（馬拉硫磷、對(duì)硫磷等）要比成年大鼠敏感--對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑較敏感。新生動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮劑敏感性較差；如DDT對(duì)新生大鼠的LD50值為成年大鼠的20倍以上。一般雄性代謝化合物比雌性更快速；排泄的性別差異；性別差異受激素和遺傳因素的影響。

成年雌性動(dòng)物比雄性動(dòng)物對(duì)化學(xué)物質(zhì)的毒性敏感。例如，苯、二硝基苯、對(duì)硫磷等對(duì)雌性動(dòng)物毒性較大，但也有些化學(xué)物質(zhì)如鉛、乙醇、馬拉硫磷等對(duì)雄性大鼠毒性較強(qiáng)。（三）性別（四）營(yíng)養(yǎng)條件

動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)公認(rèn)對(duì)藥物代謝、分布和毒性有重要的影響。（五）動(dòng)物籠養(yǎng)形式

動(dòng)物籠養(yǎng)的形式、每籠裝的動(dòng)物數(shù)、墊料和其他因素也能影響某些化學(xué)物的毒性。如大鼠為群居性動(dòng)物，單獨(dú)籠養(yǎng)會(huì)使大鼠煩躁易怒，兇猛具有攻擊性。第三節(jié)環(huán)境因素（一）溫度

環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等并影響化學(xué)物的吸收、代謝、毒性。

一般在正常生理狀況下，高溫引起動(dòng)物皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經(jīng)皮和經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物吸收增加；經(jīng)胃腸道吸收減少，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。溫度在30℃以上時(shí)，酚和甲醛的聯(lián)合毒性作用增強(qiáng)。一些能引起代謝低下、體溫下降的毒物，在低溫條件下毒性作用增加。一、氣象條件

高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長(zhǎng)接觸時(shí)間。（二）氣濕

一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。（三）氣壓

生物體的許多功能活動(dòng)常有周期性的波動(dòng)。如24h的（晝夜節(jié)律）或更長(zhǎng)周期（季節(jié)節(jié)律）的波動(dòng)。

化學(xué)物的毒性可因每日給藥的時(shí)間或給藥的季節(jié)不同而有差異。

在衛(wèi)生毒理實(shí)際工作中，尤其是進(jìn)行慢性和亞慢性染毒時(shí)，每日的染毒時(shí)間應(yīng)固定一致，以防止出現(xiàn)時(shí)間毒性影響。二、季節(jié)或晝夜節(jié)律三、噪聲、震動(dòng)及紫外線不利的環(huán)境條件或在動(dòng)物中引起應(yīng)激的刺激可影響藥物代謝和分布。紫外線照射不足和高溫都可使機(jī)體對(duì)六氯苯的抵抗力降低，而最適劑量的紫外線照射，可提高機(jī)體對(duì)六氯苯的耐受性。噪聲能增加耳毒性藥物如卡那霉素對(duì)耳蝸的損害作用。如過(guò)度的噪聲引起的應(yīng)激，可增加芳香族的羥基化作用。溶劑對(duì)某些化學(xué)物的毒性有一定影響，如選擇不當(dāng)，可影響毒物的吸收、排泄進(jìn)而影響其毒性。如：DDT的油溶液對(duì)大鼠的LD50為150mg/kg，而其水溶液為500mg/kg，其主要原因是油可促進(jìn)DDT的吸收，如用油量過(guò)大會(huì)導(dǎo)致腹瀉反而影響吸收。

四、溶劑第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用

同時(shí)或先后接觸兩種或兩種以上外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的綜合毒性效應(yīng)被稱為聯(lián)合作用。聯(lián)合作用類型增強(qiáng)作用(potentiation)拮抗作用(antagonisticeffect)相加作用(additiveeffect)協(xié)同作用(synergisticeffect)獨(dú)立作用(independenteffect)1.增強(qiáng)作用（potentiationjointaction）：0+1>1

一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為增強(qiáng)作用。

例如已知有些化學(xué)物本身不致癌，但是它們與致癌物同時(shí)或先后進(jìn)人機(jī)體卻成為助癌物或促癌物?；瘜W(xué)物A化學(xué)物B效應(yīng)B靶器官效應(yīng)C2.拮抗作用（antagonisticjointaction）：1+1<2

化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。

如治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的阿托品，就是有機(jī)磷化合物毒性的拮抗劑；解磷定則是有機(jī)磷化合物的生化拮抗劑。①功能拮抗：相反的生理功能——彼此抵消各自原有的生物學(xué)作用②化學(xué)拮抗：發(fā)生化學(xué)反應(yīng)——低毒或無(wú)毒產(chǎn)物③受體拮抗：競(jìng)爭(zhēng)與同一受體結(jié)合——削弱各自的生物學(xué)效應(yīng)④干擾拮抗：干擾另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用——使其效應(yīng)減弱甚至消失?；瘜W(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官效應(yīng)CM<M1+M23.相加作用（additionjointaction）：1+1=2

指每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅它們的效力不同。它們對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。例如，大部分刺激性氣體引起的呼吸道刺激作用；或同分異構(gòu)物或結(jié)構(gòu)類似物如：PCBs和二嗯英的聯(lián)合毒性，多呈相加作用。

相加作用是一個(gè)非交互的過(guò)程。這種聯(lián)合作用中每個(gè)化合物都按照他們的相對(duì)毒性和劑量比例對(duì)總毒性作貢獻(xiàn)。

指多種化學(xué)物的聯(lián)合作用等于每一種化學(xué)物單獨(dú)作用的總和。例：甲拌磷與乙酰甲胺磷

谷硫磷與苯硫磷

谷硫磷