新生兒遺傳代謝疾病檢測試劑的注冊現(xiàn)狀及審評概述

新生兒遺傳代謝疾病檢測試劑的注冊現(xiàn)狀及審評概述（原創(chuàng)2020-12-10CMDE中國器審）

遺傳代謝病是指維持機(jī)體正常代謝所必需的酶類、受體和載體等蛋白質(zhì)缺陷，導(dǎo)致機(jī)體的生化反應(yīng)和代謝異常，從而引起一系列臨床表現(xiàn)，包括神經(jīng)系統(tǒng)損害、代謝紊亂、相關(guān)器官功能異常、生長遲緩等[1]。遺傳代謝病雖然屬于罕見性疾病，其發(fā)病率幾千分之一到幾千萬分之一不等，但其總體發(fā)病率較高，大約為百分之一[2]，我國目前每年約有數(shù)萬例遺傳代謝疾病患兒出生，給家庭和社會帶來了嚴(yán)重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

一、國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品的注冊和應(yīng)用情況

利用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測氨基酸、肉堿（包括游離肉堿和?；鈮A）和琥珀酰丙酮在血液中的含量，可初步提示某種遺傳代謝病的患病可能。該類產(chǎn)品的預(yù)期用途一般包括新生兒群體，因此臨床風(fēng)險(xiǎn)較高。

隨著檢測手段的發(fā)展，遺傳代謝疾病的早期診斷和治療愈發(fā)重要，在未發(fā)病階段對疾病進(jìn)行確診并采取積極有效的治療，可使大部分患者避免死亡或傷殘的發(fā)生，節(jié)約社會醫(yī)療成本[3]。目前許多發(fā)達(dá)國家已建立新生兒篩查疾病數(shù)據(jù)庫，為疾病的臨床診斷提供了有利條件。

該類試劑逐漸成為注冊申報(bào)的熱點(diǎn)，不斷有新型遺傳代謝病檢測試劑在國際范圍內(nèi)進(jìn)行上市申報(bào)。目前我國國內(nèi)已有多種產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，或正處于申報(bào)或研發(fā)階段，并有同品種首個(gè)產(chǎn)品正在進(jìn)行注冊申報(bào)。由于該類試劑的方法學(xué)原理較為特殊，同時(shí)在性能評價(jià)中也有其獨(dú)特性，因此在技術(shù)審評中需重點(diǎn)把握幾個(gè)方面。

二、審評關(guān)注點(diǎn)

（一）預(yù)期用途

與傳統(tǒng)試劑不同，該類試劑的待測物非常多，臨床可檢測疾病種類繁多，因此應(yīng)明確所有待測分析物名稱和經(jīng)臨床驗(yàn)證的遺傳代謝病的名稱。目前，我國《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》新版正在修訂中，根據(jù)該文件編寫組提供的數(shù)據(jù)，下表給出了中國相對常見的遺傳代謝病名稱，主要依據(jù)為近年來中國境內(nèi)新生兒的遺傳代謝病發(fā)病率等情況。序號疾病名稱1高苯丙氨酸血癥（HPA）2甲基丙二酸血癥（MMA）3原發(fā)性肉堿缺乏癥（PCD）4中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（MCAD）5極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（VLCAD）6異戊酸血癥（IVA）7戊二酸血癥I型（GAI）8楓糖尿?。∕SUD）9瓜氨酸血癥II型(希特林蛋白缺乏癥)（CIT-II）10瓜氨酸血癥I型（CIT-Ⅰ）11丙酸血癥（PA）12同型半胱氨酸血癥I型（HCY）表1我國相對常見的遺傳代謝?。ǘ┊a(chǎn)品分析性能評價(jià)[4、5]

該類產(chǎn)品的方法學(xué)原理一般為質(zhì)譜分析法或者液質(zhì)串聯(lián)分析法等，分析方法的準(zhǔn)確度、靈敏度均較高。由于檢測物質(zhì)在血液中本身就存在，要獲得低濃度（檢測限濃度）的樣本非常困難，所以其性能研究的方法較常規(guī)方法也有不同。衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心2019年剛剛發(fā)布了新版《新生兒疾病串聯(lián)質(zhì)譜篩查技術(shù)專家共識》，更新了對于分析性能指標(biāo)要求。結(jié)合該類產(chǎn)品的特點(diǎn)，同時(shí)參考國內(nèi)外指南、標(biāo)準(zhǔn)和共識等，在審評過程中也有特殊關(guān)注點(diǎn)。

首先，企業(yè)參考品的設(shè)置給企業(yè)研發(fā)帶來了挑戰(zhàn)。一般來說，企業(yè)參考品應(yīng)與待測樣本類型一致，這樣可避免基質(zhì)效應(yīng)和干擾。但該類試劑較為特殊，采用實(shí)際待測樣本制備參考品存在一定困難。如何建立科學(xué)、合理的企業(yè)參考品，是前期研發(fā)工作面臨的主要問題之一。同樣，在確定檢測限時(shí)，也應(yīng)考察其相應(yīng)的模擬方法是否科學(xué)、合理。在線性范圍的建立研究過程中，應(yīng)分析多個(gè)（至少9-11個(gè)）濃度水平，并且每個(gè)濃度重復(fù)檢測多次，通過評價(jià)一定范圍內(nèi)的線性關(guān)系及準(zhǔn)確度建立該產(chǎn)品的線性范圍。

（三）cut-off值

該類試劑的臨床預(yù)期用途一般為篩查，且遺傳代謝病屬于罕見病，陽性樣本較少，因此研究其cut-off值時(shí)，應(yīng)盡量獲取足夠大的樣本量。若樣本量不足，可能會使cut-off值偏離，導(dǎo)致臨床假陰/陽性率過高。

（四）臨床評價(jià)

臨床試驗(yàn)應(yīng)盡量模擬臨床真實(shí)的應(yīng)用環(huán)境，所以要采用前瞻性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以考核試劑與臨床診斷結(jié)果進(jìn)行比較研究的方法，評價(jià)考核試劑的臨床診斷性能相關(guān)指標(biāo)，從而證明其臨床性能滿足預(yù)期用途的要求。

由于遺傳代謝病一般屬于罕見病，技術(shù)審評中可根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)受益、產(chǎn)品預(yù)期臨床應(yīng)用情況、上市前研究等因素，附帶條件批準(zhǔn)上市。具體情況可參見《用于罕見病防治醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

三、結(jié)語

隨著遺傳代謝病相關(guān)研究的深入，該類試劑已成為申報(bào)熱點(diǎn)，越來越多的新型遺傳代謝疾病被發(fā)現(xiàn)并用于串聯(lián)質(zhì)譜檢測。目前我國已經(jīng)發(fā)布了一系列法規(guī)和文件來規(guī)范相關(guān)行業(yè)的發(fā)展，包括：《新生兒疾病篩查管理辦法》、《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》、《新生兒疾病串聯(lián)質(zhì)譜篩查技術(shù)專家共識》，以及多種遺傳代謝病相關(guān)的指南和共識。鑒于該類產(chǎn)品性能分析和臨床研究的復(fù)雜性，如何全面、科學(xué)的評價(jià)產(chǎn)品的安全有效性，尤其是對于新型遺傳代謝病檢測試劑的系統(tǒng)性評價(jià)，為技術(shù)審評工作帶來了挑戰(zhàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]吳玲玲,徐艷華,趙正言.我國新生兒疾病篩查的發(fā)展與展望[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2009,24(01):805-806.

[2]林書祥,舒劍波,王朝,等.15851例遺傳代謝病高?；純旱呐R床分析.中國當(dāng)代兒科雜志[J].2017,19(12):1243-1247.

[3]趙正言,顧學(xué)范.新生兒遺傳代謝性疾病篩查[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015.

[4]CLSI.NewbornScreeningbyTandemMassSpectrometry；ApprovedGuideline.CLSIdocumentI/LA32-A.Wayne,PA:ClinicalandL