【阿托伐他汀鈣片的制備工藝設(shè)計(jì)報(bào)告（論文）9800字】

阿托伐他汀鈣片的制備工藝設(shè)計(jì)報(bào)告TOC\o"1-3"\h\u19103中文摘要 13371前言 316986文獻(xiàn)綜述 579101阿托伐他汀鈣理化性質(zhì)及制備工藝研究現(xiàn)狀 5279451.1阿托伐他汀鈣理化性質(zhì) 536121.2阿托伐他汀鈣制備工藝研究現(xiàn)狀 58642實(shí)驗(yàn)部分 7302721實(shí)驗(yàn)材料 7127111.1實(shí)驗(yàn)儀器 7243861.2實(shí)驗(yàn)試劑 7224472實(shí)驗(yàn)方法 8185892.1處方組成 8178512.2制備工藝 8246632.3藥物硬度及脆碎度的測(cè)定 9324252.4正交試驗(yàn)篩選最優(yōu)處方 8282802.5藥物溶出度的測(cè)定 9161692.6藥物片重差異測(cè)定 1011112結(jié)果 11203951.溶出度正交試驗(yàn)結(jié)果分析 11235722.阿托伐他汀鈣的溶出度結(jié)果 12283383.阿托伐他汀鈣的硬度結(jié)果 14258494.阿托伐他汀鈣的片重結(jié)果 1513996討論 1610029結(jié)論 1723372參考文獻(xiàn) 18中文摘要目的：通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)阿托伐他汀鈣片制備進(jìn)行工藝改進(jìn)，篩選出最佳處方，為阿托伐他汀鈣片制備工藝的優(yōu)化與處方改進(jìn)提供思路或理論依據(jù)。方法：采用四因素三水平正交實(shí)驗(yàn)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方差分析，以藥物的脆碎度、藥物硬度、藥物的崩解時(shí)限、藥物溶出度等內(nèi)容為主要考察指標(biāo)，對(duì)處方中的穩(wěn)定劑、崩解劑、填充劑以及黏合劑展開(kāi)研究，確定最優(yōu)生產(chǎn)處方以及制備工藝。結(jié)果：阿托伐他汀鈣20mg；填充劑：微晶纖維素87mg，占處方組成29%。乳糖63mg，占處方組成21%。穩(wěn)定劑：碳酸鈣88mg，占處方組成29.3%。粘合劑：羥丙基纖維素20mg，占處方組成6.7%；崩解劑：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉19mg，占處方組成6.3%；潤(rùn)滑劑：硬脂酸鎂3mg，占處方組成1%；片芯重300mg為最佳處方。結(jié)論：通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選出的最佳處方的制備工藝合理，生物利用度高，穩(wěn)定性好，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性高，易于大生產(chǎn)，具有進(jìn)一步研究或開(kāi)發(fā)的價(jià)值。阿托伐他汀鈣片；溶出度；制備工藝研究前言隨著人們生活水平提高，在不健康飲食習(xí)慣與不規(guī)律生活作息影響下，使得高脂血癥患者人數(shù)呈逐年上升態(tài)勢(shì)，以往以中老年人群為主的高脂血癥，目前呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。根據(jù)最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，全世界每年由于高脂血癥直接或間接造成接近3600多萬(wàn)人死亡，心腦血管疾病已慢慢變成致使人們死亡的第一原兇，而高脂血癥是導(dǎo)致心腦血管疾病的主要病因ADDINNE.Ref.{AA62FC39-BCC4-44E9-977E-088EFDCA3E4D}[1]。日常生活中許多人對(duì)高脂血癥欠缺基本了解，即使被確診患有高脂血癥也沒(méi)有主動(dòng)尋求治療。因而，在患者的忽視下，疾病會(huì)進(jìn)一步發(fā)展，直至發(fā)生嚴(yán)重危害生命的結(jié)果ADDINNE.Ref.{FA858249-CADD-483C-84A0-E1A0DA6978B7}[2]。人體血液中的血脂含量出現(xiàn)異常數(shù)值，其中主要是血漿膽固醇和甘油三酯超過(guò)正常范圍，是造成高血脂癥的主要原因ADDINNE.Ref.{0A56B089-18E7-458C-A53C-401DBF11F8CD}[3]。目前，三種主要原因被認(rèn)為造成了高脂血癥的發(fā)生，一是人們?cè)谌粘ｏ嬍持杏捎诓唤】档娘嬍沉?xí)慣或飲食結(jié)構(gòu)而過(guò)多地?cái)z入了富含脂肪的食物；二是脂蛋白合成受到了抑制ADDINNE.Ref.{E2B6BDF5-3CED-461F-9FC4-DDE3D387E67B}[4]；三是機(jī)體的代謝功能出現(xiàn)了異常ADDINNE.Ref.{56A228E6-3F09-44E1-B7CF-334FD81927F0}[5]。以上三種原因中出現(xiàn)任意一種以上都會(huì)導(dǎo)致高脂血癥的發(fā)生。高脂血癥一般經(jīng)由常規(guī)體檢或其他疾病并發(fā)癥而得以確診，長(zhǎng)期高脂血癥，在很多情況下，可能會(huì)引發(fā)一系列的慢性疾病或其他嚴(yán)重疾病ADDINNE.Ref.{0E212BCF-682B-4826-AEBA-4D02FEEBCF72}[6]。通過(guò)對(duì)高脂血癥的進(jìn)一步研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，高脂血癥與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦血管疾病以及末梢動(dòng)脈疾病的發(fā)生、預(yù)后以及發(fā)病有著高度的相關(guān)性。現(xiàn)階段，如何研發(fā)高效、低副作用甚至是無(wú)副作用以及價(jià)格優(yōu)惠的能夠治療高脂血癥的藥品已成為諸多科學(xué)家的目標(biāo)ADDINNE.Ref.{C921B806-40AA-42BB-AE1A-14E92364EC55}[7]。尤其是近些年伴隨著人們生活水平的提升，不良生活習(xí)慣與飲食結(jié)構(gòu)，使得患高脂血癥的患病總數(shù)持續(xù)上升。據(jù)調(diào)查，全世界每一年有大概1200多萬(wàn)人死于心血管疾病和腦梗。因而，科學(xué)研究降血脂藥物已變成當(dāng)今藥物研究的頭等大事ADDINNE.Ref.{542BA7D5-3F3A-4785-B5BA-98611A6EBE5A}[8]。伴隨著研究者們孜孜不倦地嘗試，以阿托伐他汀鈣片為主的他汀類(lèi)藥物應(yīng)運(yùn)而生，他汀類(lèi)藥物以其能夠有效降低高血脂患者血脂水平而不斷得到人們的認(rèn)同，是因?yàn)榘⑼蟹ニ♀}能夠通過(guò)抑制\t"/item/%E7%BE%9F%E5%9F%BA%E7%94%B2%E5%9F%BA%E6%88%8A%E4%BA%8C%E9%85%B0%E8%BE%85%E9%85%B6A%E8%BF%98%E5%8E%9F%E9%85%B6%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%89%82/_blank"HMG-CoA還原酶生成，從而實(shí)現(xiàn)抑制甲羥戊酸酯的生成反應(yīng)ADDINNE.Ref.{6A9C042D-C601-41B8-A606-C9F00B93DB31}[9]。競(jìng)爭(zhēng)性抑制3-甲基-3-羥基戊二酰輔酶A向羥基二羥戊酸的轉(zhuǎn)換，大幅度降低了內(nèi)源碳水化合物（TC）的產(chǎn)生，減少了頸靜脈血液中低密度脂蛋白碳水化合物（LOL-C）的目的ADDINNE.Ref.{C16A91A5-464B-437E-BFF3-84E657BE493B}[10]。除此之外，阿托伐他汀鈣還能使載脂蛋白和甘油三酯在原有的水平下出現(xiàn)明顯降低，并能略微提升對(duì)身體有好處的高密度脂蛋白。因?yàn)殡S著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加快，潛在的高脂血癥患者數(shù)量龐大，所以存在潛在市場(chǎng)需求量，阿托伐他汀鈣片市場(chǎng)前景可觀ADDINNE.Ref.{9184BCF3-EE45-41C3-A088-59D026CA981B}[11]。本文將采用單因素實(shí)驗(yàn)，以藥物的崩解時(shí)限、藥物硬度、藥物的穩(wěn)定性、藥物溶出度等內(nèi)容為主要考察指標(biāo)，對(duì)處方中的崩解劑、填充劑以及黏合劑進(jìn)行研究；針對(duì)藥物含水的比例、以及藥物干燥的時(shí)間及程度、藥物劑型等藥物制備工藝及環(huán)境因素展開(kāi)研究，且采用正交實(shí)驗(yàn)以確定最優(yōu)生產(chǎn)處方以及制備工藝，為阿托伐他汀鈣片制備工藝的優(yōu)化與改進(jìn)提供思路或理論依據(jù)ADDINNE.Ref.{3782A2DF-D470-410E-8186-7C1FAA96DCAB}[12]。

文獻(xiàn)綜述1阿托伐他汀鈣理化性質(zhì)及制備工藝研究現(xiàn)狀1.1阿托伐他汀鈣理化性質(zhì)化學(xué)學(xué)名：[R-（R’，R’）]-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羥基-5-（1-甲基乙基)-3-苯基-4-[（苯胺)羰基]-1氫-吡咯-1-庚酸鈣三水合物。分子式：（C33H34

FN2O5）2Ca·3H2O分子量：1209.42化學(xué)結(jié)構(gòu)式：圖SEQ圖\*ARABIC1阿托伐他汀鈣化學(xué)結(jié)構(gòu)式

物理性質(zhì)：阿托伐他汀鈣為純白色或白色的結(jié)晶粉末。能夠在甲醇中快速溶解，難溶于乙醇或丙酮，不溶于氯仿或幾乎不溶于乙醚與水ADDINNE.Ref.{26F8F66D-BFE1-49D8-BC50-C7755CA2150C}[13]。1.2阿托伐他汀鈣制備工藝研究現(xiàn)狀阿托伐他汀鈣片屬于四大類(lèi)調(diào)整血脂的藥物之一，主要通過(guò)減少血中總膽固醇和低密度脂蛋白含量達(dá)到降低血脂目的ADDINNE.Ref.{FF120B59-A84F-442A-8284-F55888EF3276}[14]。1985年，美國(guó)化學(xué)家BruceRoth及其團(tuán)隊(duì)成功合成了阿托伐他汀鈣。經(jīng)過(guò)一系列臨床試驗(yàn)，1997年，阿托伐他汀鈣以其在降低血脂方面的卓越能力，成為世界上第5種經(jīng)由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療高脂血癥患者的他汀類(lèi)藥物。因其適用范圍廣，效果顯著，毒性和副作用小，被廣泛運(yùn)用于臨床當(dāng)中而作為高脂血癥治療ADDINNE.Ref.{25302795-0DE4-4725-B575-104D1FA247CD}[15]的首選藥物，在全世界范圍內(nèi)進(jìn)行銷(xiāo)售。隨著研究的進(jìn)一步深入，諸多研究者通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣能被用于治療其他適應(yīng)癥，能夠降低心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)ADDINNE.Ref.{6262C046-9E3C-43CB-9FDF-9FAFF83DDB4E}[16]。阿托伐他汀鈣自80年代初問(wèn)世至今，目前已開(kāi)發(fā)至第三代，阿托伐他汀鈣僅微溶于水中，對(duì)于吸濕性近似于無(wú)，對(duì)溫度、光照以及酸堿度等環(huán)境因素均敏感，阿托伐他汀鈣在酸性環(huán)境下放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)酯雜質(zhì)被降解，導(dǎo)致藥物效力出現(xiàn)下降。除此之外，由于阿托伐他汀鈣原料具有流動(dòng)性不佳的特點(diǎn)，會(huì)造成藥物壓片時(shí)藥物片重出現(xiàn)差異，通常情況下，通過(guò)濕法對(duì)阿托伐他汀鈣進(jìn)行制粒，再利用壓力來(lái)改善阿托伐他汀鈣的流動(dòng)性[16ADDINNE.Ref.{C8E04384-7A26-4A3C-9882-2ECAC3D80697}[17]。但由于濕法制粒過(guò)程中阿托伐他汀鈣會(huì)接觸水與熱，其穩(wěn)定性會(huì)受到嚴(yán)重的影響。隨著人們對(duì)阿托伐他汀鈣研究的深入，目前市面上的阿托伐他汀鈣主要有九種劑型，分別是阿托伐他汀鈣片、阿托伐他汀鈣膠囊以及軟膠囊，其中，阿托伐他汀鈣分散片成為最近幾年受到廣泛關(guān)注的劑型，隨著研究的深入，開(kāi)發(fā)出了微丸、微乳以及納米制劑、亞微乳制劑、固體分散體顆粒劑型的阿托伐他汀鈣產(chǎn)品[18ADDINNE.Ref.{BADB0C58-E1B0-4B4B-94CD-E93F9097EBE2}[18]。不同劑型的阿托伐他汀鈣呈現(xiàn)出不同程度的局限性，而阿托伐他汀鈣片較其他劑型而言具有藥效穩(wěn)定，易于保存，長(zhǎng)期使用不會(huì)對(duì)人體出現(xiàn)危害，制備工藝簡(jiǎn)單，易于大批量生產(chǎn)等特點(diǎn)。因此，我國(guó)目前仍以阿托伐他汀鈣片作為臨床一線藥物，本文主要對(duì)阿托伐他汀鈣片制備工藝展開(kāi)研究，以其得到優(yōu)化與改進(jìn)[19ADDINNE.Ref.{F2FAB6D2-D481-43A6-9D06-54E1D6E5D667}[18]。

實(shí)驗(yàn)部分1實(shí)驗(yàn)材料1.1實(shí)驗(yàn)儀器表SEQ表\*ARABIC1實(shí)驗(yàn)儀器儀器名型號(hào)廠家濕法混合制粒機(jī)HLSH2-6A中國(guó)航空工業(yè)北京航空研究所多功能藥物制粒包衣機(jī)AR402223德國(guó)艾維卡醫(yī)用器械有限公司全自動(dòng)干燥劑3GFG10080張家港市絨花機(jī)械制造有限公司新型壓片機(jī)DP30A北京龍立國(guó)藥科技有限公司快速水分測(cè)定儀HS153瑞士梅特勒托利多器械公司藥物片劑硬度測(cè)試儀FT-2000AEBruker公司高效液相色譜儀LC-2010CHT日本島津醫(yī)療器械株式會(huì)社溶出試驗(yàn)儀RC8MD天津市天天科技有限公司紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)TU-1901北京樸西通用醫(yī)藥儀器有限公司恒溫恒濕箱LHU-212上海愛(ài)斯佩克環(huán)境儀器有限公司藥物脆碎度測(cè)試儀Trace1300Thermofisher公司1.2實(shí)驗(yàn)試劑表SEQ表\*ARABIC2實(shí)驗(yàn)試劑藥品名批號(hào)生產(chǎn)廠家阿托伐他汀鈣H201334浙江樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司乳糖20150407D上海華茂藥品有限公司碳酸鈣100824-2005011山東廊坊納博化學(xué)技術(shù)有限公司羥丙基纖維素9004642日本曹達(dá)株式會(huì)社司交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20001天津市澳大化工商貿(mào)有限公司硬脂酸鎂Y1804012天津市澳大化工商貿(mào)有限公司微晶纖維素2310080江蘇常熟長(zhǎng)安藥品公司歐巴代LP-123842上海市卡樂(lè)迪藥物包衣技術(shù)公司聚山梨酯SO-23422美國(guó)FLUKA公司泊洛沙姆188171136沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥廠聚乙二醇H20171247IPSZENConsumerHealthCare十二烷基硫酸鈉H20210120天津市志遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司2實(shí)驗(yàn)方法2.1處方組成（1）主藥：阿托伐他汀鈣（API)；（2）穩(wěn)定劑：碳酸鈣；（3）填充劑：微晶纖維素、水以及乳糖；（4）粘合劑：羥丙基纖維素；（5）崩解劑：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；（6）包衣材料：歐巴代；（7）潤(rùn)滑劑：硬脂酸鎂。2.2制備工藝將約20mg處方量的主藥阿托伐他汀鈣以及填充劑乳糖、微晶纖維素，連同穩(wěn)定劑碳酸鈣分別過(guò)60目篩。隨后，往混合物中先后依次加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、乳糖以及羥丙基纖維素，均勻攪拌10分鐘，10分鐘后加入適量的純凈水，對(duì)混合物進(jìn)行濕法制粒，經(jīng)過(guò)20目篩后得到濕顆粒。將濕顆粒用托盤(pán)承裝，放置于干燥箱中干燥，溫度設(shè)置為65℃。干燥后取樣進(jìn)行水分測(cè)定，測(cè)的水分需不大于4.0%則為合格。經(jīng)過(guò)干燥程序后的顆粒使用18目篩進(jìn)行整粒。隨后將對(duì)潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂進(jìn)行稱重，取3mg處方量，將處方量硬脂酸鎂加入整粒中，并勻速攪拌10min，得到新的混合顆粒。將混合均勻的顆粒進(jìn)行壓片，片中差異需要控制在±5%內(nèi)。進(jìn)行壓片的過(guò)程中隨時(shí)對(duì)片劑的外觀，片劑的硬度進(jìn)行觀察檢測(cè)并與原研藥立普妥進(jìn)行對(duì)比，主要是對(duì)片劑的表面，裂片、松片等情況進(jìn)行觀察，壓片完成后使用歐巴代進(jìn)行包衣。2.3正交試驗(yàn)篩選最優(yōu)處方阿托伐他汀鈣片劑的硬度、脆碎度、崩解時(shí)限以及溶出度受到稀釋劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑等試劑的影響ADDINNE.Ref.{155C488E-BFFE-4662-B755-CF977928FD5D}[19]。稀釋劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑在阿托伐他汀鈣中所占的比例對(duì)于保持藥物效力的穩(wěn)定性尤為重要ADDINNE.Ref.{BDF17B69-E7FD-46DC-8E57-268AC69AB242}[20]。因此，處方中的某些輔料藥物可能會(huì)對(duì)造成影響，比如，由于阿托伐他汀鈣的理化性質(zhì)存在特殊性，在堿性的環(huán)境下，阿托伐他汀鈣藥效更為穩(wěn)定，碳酸鈣在處方中所占的含量能決定藥物的穩(wěn)定性，因此，碳酸鈣作為重要影響因素。羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為處方中的黏合劑及崩解劑，在濕法制粒過(guò)程中對(duì)藥物顆粒的硬度與脆碎度，甚至是藥物的溶出率具有顯著的影響作用。潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂的含量在處方中對(duì)藥物的溶出率至關(guān)重要。微晶纖維素以及乳糖作為填充劑在處方中起到對(duì)處方可壓性產(chǎn)生影響的作用。以上四種藥物輔料含量在不同程度上能夠影響藥物的溶出率，因此，作為影響藥物效力的高危因素，通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛏鲜鏊姆N重要影響因素與藥物之間最佳比例進(jìn)行篩選，進(jìn)行A、B、C、D四種不同因素作用下以及三種不同水平下進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，其中A因素是微晶纖維素（MCC）、乳糖（LAC），設(shè)A1、A2、A3三個(gè)水平；B因素是碳酸鈣，設(shè)B1、B2、B3三個(gè)水平；C因素為羥丙基纖維素（HPC）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCMC-Na），設(shè)C1、C2、C3三個(gè)水平；D因素為硬脂酸鎂用量，設(shè)D1、D2和D3三個(gè)水平。按正交設(shè)計(jì)表安排處方、公司操作手冊(cè)“2.3”條制備工藝制備阿托伐他汀鈣，以溶出度綜合評(píng)分為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選最佳處方。表SEQ表\*ARABIC3正交因素與水平表因素AMCC：LACB碳酸鈣/mgCHPC：CCMC-NaD硬脂酸鎂用量/mg183：678020：191.50286：648822：173.00387：639524：154.152.4藥物溶出度的測(cè)定和方法學(xué)研究2.4.1藥物溶出度的測(cè)定正交試驗(yàn)所篩選的最優(yōu)處方A3B2C1D2進(jìn)行可行性驗(yàn)證，對(duì)此A3B2C1D2處方連續(xù)進(jìn)行3個(gè)批次溶出度測(cè)定。其中檢驗(yàn)方法以中國(guó)藥典2020年版中溶出度測(cè)定方法為主要依據(jù)，主要溶出介質(zhì)選擇90mL的鹽酸溶液，在溫度37℃，轉(zhuǎn)速為50r/min，分別于5min，10min，15min，20min，30min，45min分鐘取溶液1mL，并詳細(xì)記錄每片阿托伐他汀鈣在不同時(shí)間內(nèi)的溶出度。并依據(jù)中國(guó)藥典2020年版二部附錄ⅣA進(jìn)行紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定，精密稱定阿托伐他汀鈣對(duì)照品適量，使用鹽酸介質(zhì)溶解，并且稀釋成每1mL中約含16μg的溶液，在244nm的波長(zhǎng)處吸光度測(cè)定。此外，使用上述方法進(jìn)行測(cè)定。2.4.2對(duì)照品溶液的配置取阿托伐他汀鈣標(biāo)準(zhǔn)品適量，精密稱定，加乙醇制成每1mL含阿托伐他汀0.04mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。2.4.3供試品溶液的配置取樣品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取1片量片粉(約相當(dāng)于阿托伐他汀20mg)，置10mL量瓶中，加乙醇定容。精密量取0.4mL,置50mL容量瓶中，加乙醇定容。阿托伐他汀濃度為16μg/mL。2.4.4線性關(guān)系的考察取阿托伐他汀鈣標(biāo)準(zhǔn)品適量，精密稱定，用乙醇溶解并稀釋制成每1mL中含阿托伐他汀1mg的溶液作為儲(chǔ)備液(即稱取50mg對(duì)照品于50mL容量瓶中用乙醇定容)分別精密量取上述儲(chǔ)備液1、2、3、4、5、6mL,置100mL量瓶中，加乙醇定容至刻度，搖勻，得濃度分別為10、20、30、40、50、60μg/mL的溶液，在244nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度(A)，將吸收度(A)對(duì)濃度(C)回歸，得線性回歸方程。2.4.5精密度試驗(yàn)取“2.4.3”下溶液，按照溶出度測(cè)定法測(cè)定，用稀鹽酸24mL再加水至1000mL作為溶出介質(zhì)，設(shè)置轉(zhuǎn)速為100r/min,溫度為37°C，經(jīng)過(guò)30min，取樣5mL(同時(shí)補(bǔ)入介質(zhì)5mL)后濾過(guò)，精密量取濾液1mL并放冷至室溫，再加0.04%氫氧化鈉溶液稀釋至50mL按,照分光光度法在244nm波長(zhǎng)處測(cè)定溶液吸光度，連續(xù)測(cè)定6次。2.4.6穩(wěn)定性試驗(yàn)取“2.4.3”下溶液，分別在避光放置0，1,2,4,6，8h時(shí)，按照分光光度法在244nm波長(zhǎng)處測(cè)定溶液吸光度。2.4.7重復(fù)性試驗(yàn)取“2.4.3”下溶液，再取6份對(duì)照品溶液，按照分光光度法在244nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。2.4.8加樣回收率試驗(yàn)按處方取10片量空白混合輔料,精密稱定，再按處方量分別加入80%、100%與120%的阿托伐他汀鈣原料,研細(xì),混勻,制成模擬片粉。取模擬片粉一片量,置100mL量瓶中,加乙醇適量,充分振搖使阿托伐他汀鈣溶解,用乙醇稀釋至刻度,搖勻,濾過(guò),精密量取續(xù)濾液1mL置25mL量瓶中，加乙醇稀釋至刻度,搖勻,制得供試品溶液(80%、100%、120%各平行3份);另取阿托伐他汀鈣對(duì)照品適量,精密稱定，加乙醇制成每1mL含阿托伐他汀16μg的溶液,作為對(duì)照溶液,按照紫外-可見(jiàn)分光光度法在244nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定上述供試品溶液與對(duì)照溶液的吸收度,按對(duì)照品比較法計(jì)算其含量,并計(jì)算回收率2.5藥物硬度及脆碎度的測(cè)定阿托伐他汀鈣：阿托伐他汀鈣疏水性強(qiáng)，在水中、酸中都無(wú)法融解，必須在濕法紀(jì)粒全過(guò)程中添加聚山梨酯，以提升主藥的溶出。在溶出度實(shí)驗(yàn)基本上，挑選泊洛沙姆188(因素A)、聚乙二醇(因素B)、聚山梨酯(因素C)、十二烷基硫酸鈉(因素D)為調(diào)查因素，各自取適量制成阿托伐他汀鈣片，分別稱取約6.5g（22片）藥品各進(jìn)行3次脆碎度實(shí)驗(yàn)。設(shè)定儀器的轉(zhuǎn)數(shù)為25轉(zhuǎn)，時(shí)間4min。結(jié)束時(shí)除去粉末再精密稱定藥品，2次之差為減少的重量。3次平均減失重量不得過(guò)1%，并不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片為合格。分別另取10粒藥品按公司“SOP”手冊(cè)要求進(jìn)行硬度測(cè)定，11-17N為合格，接近平均硬度14N為最優(yōu)。2.6藥物片重差異測(cè)定取空稱量瓶，精密稱定重量；再取供試品20片，置此稱量瓶中，精密稱定。兩次稱量值之差即為20片供試品的總重量，除以20，得平均片重（m）。從已稱定重量的20片依次用鑷子夾出1片，精密稱定。

結(jié)果1.溶出度正交試驗(yàn)和方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果由表4和表5的正交試驗(yàn)結(jié)果表明，正交試驗(yàn)的最佳工藝為A3B2C1D2。由方差分析結(jié)果可以得出，A、B、C、D四個(gè)因素對(duì)阿托伐他汀鈣片的釋放度均存在不同程度的影響，其所引起影響程度的順序是C>B>A>D。處方確定為，主藥：阿托伐他汀鈣（以阿托伐他汀計(jì)）20mg；填充劑：微晶纖維素87mg，占處方組成29%。乳糖63mg，占處方組成21%。碳酸鈣88mg，占處方組成29.3%。羥丙基纖維素20mg，占處方組成6.7%；粘合劑：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉19mg，占處方組成6.3%；潤(rùn)滑劑：硬脂酸鎂3mg，占處方組成1%；片芯重300mg。正交試驗(yàn)結(jié)果直觀分析見(jiàn)表4，正交試驗(yàn)結(jié)果方差分析見(jiàn)表5。表SEQ表\*ARABIC4正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果編號(hào)ABCD溶出度1111189.72122389.53133289.24212289.95221391.46233189.87313389.383212929332190.2綜合指標(biāo)K1268.4268.9273.1269.7K2271.1272.9269.6271.1K3271.5269.2268.3270.2R

表SEQ表\*ARABIC5方差分析方差來(lái)源離差平方和自由度均方F值A(chǔ)2210.79B3.4221.711.36C4.2222.111.67D0.4720.240.19誤差10.1181.2線性關(guān)系考察由結(jié)果可得線性回歸方程A=0.0426C+0.0276，n=6，r=0.9993，結(jié)果見(jiàn)表6和圖2。表SEQ表\*ARABIC6吸收度測(cè)定結(jié)果濃度（μg/mL）吸收度100.4541200.8788301.3047401.7321502.1569602.5831圖SEQ圖\*ARABIC2吸收度(A)對(duì)濃度(C)線性回歸方程1.3精密度試驗(yàn)。精密度試驗(yàn)6次測(cè)定吸光度結(jié)果分別為0.740，0.736，0.737，0.736，0.738，0.740，RSD=0.28%，說(shuō)明本方法精密度良好。1.4穩(wěn)定性試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)6次測(cè)定吸光度結(jié)果分別為0.740，0.741，0.738，0.736，0.739，0.737，RSD=0.25%，說(shuō)明本法穩(wěn)定性好。1.5重復(fù)性試驗(yàn)。重復(fù)性試驗(yàn)6次測(cè)定吸光度結(jié)果分別為0.735，0.739，0.740，0.737，0.736，0.738，RSD=0.25%，說(shuō)明本法重復(fù)性好。1.6加樣回收率試驗(yàn)經(jīng)過(guò)計(jì)算可得出RSD=0.34%,平均回收率為98.96%，說(shuō)明本法回收率好，結(jié)果見(jiàn)表7。表SEQ表\*ARABIC7加樣回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果比率含量mg/L加入量mg/L測(cè)定量mg/L回收率平均回收率80%2.1514.0116.0599.2%98.96%2.1113.4415.4899.5%2.1413.7615.7198.6%100%2.0917.6319.4698.5%2.1216.7518.7299.1%2.0817.2819.1598.8%120%2.1220.8122.7198.9%2.1320.1822.1699.3%2.1220.5122.3698.7%2.阿托伐他汀鈣的溶出度結(jié)果由表8溶出結(jié)果以及圖3溶出曲線和表9溶出結(jié)果及圖4溶出曲線對(duì)比可知，通過(guò)由正交試驗(yàn)所篩選的最優(yōu)處方經(jīng)過(guò)公司操作手冊(cè)“2.3”條制備工藝制備樣品優(yōu)于原阿托伐他汀鈣片處方，三個(gè)批次藥物在溫度37℃的90mL鹽酸溶液中在不同時(shí)間之下的溶出度均＞50，溶出曲線趨勢(shì)一致。表SEQ表\*ARABIC8阿托伐他汀鈣溶出度結(jié)果5min10min15min20min30min45min156.32±3.2172.28±3.2081.21±3.2484.21±3.2587.35±3.2289.38±3.39257.21±3.2273.23±4.2181.11±3.2184.32±3.2387.46±3.2889.50±3.33358.32±3.0173.11±4.2382.32±3.3585.62±3.5687.66±3.4389.68±3.46圖SEQ圖\*ARABIC3三批不同批次的阿托伐他汀鈣的釋放度表SEQ表\*ARABIC9阿托伐他汀鈣原藥溶出度結(jié)果5min10min15min20min30min45min154.35±3.1470.18±3.1178.24±3.0582.12±3.0585.26±3.1087.22±3.41255.23±3.3271.33±3.2179.21±3.1382.25±3.1985.55±3.1987.30±3.13355.44±3.0971.13±3.2579.26±3.0983.55±3.4386.55±3.3488.44±3.23圖SEQ圖\*ARABIC4三批不同批次的阿托伐他汀鈣原藥的釋放度3.阿托伐他汀鈣的硬度及脆碎度結(jié)果以溶出度實(shí)驗(yàn)確定的處方為主藥，挑選泊洛沙姆188(因素A)、聚乙二醇(因素B)、聚山梨酯(因素C)、十二烷基硫酸鈉(因素D)為調(diào)查因素，各自進(jìn)行3次硬度和脆碎度測(cè)定。3次結(jié)果為因素A平均硬度為13.96N，平均失重為1.27%，檢驗(yàn)不合格，因素B平均硬度為11.87N，平均失重為0.93%，部分片有粉碎現(xiàn)象，檢驗(yàn)不合格，因素C平均硬度為14.01N，平均失重為0.70%，無(wú)斷裂，龜裂和粉碎現(xiàn)象，檢驗(yàn)合格，因素D平均硬度為14.02N，平均失重為0.87%，無(wú)斷裂，龜裂和粉碎現(xiàn)象，檢驗(yàn)合格。因?yàn)槭褂镁凵嚼骢テ骄е匦∮谑榛蛩徕c，所以選用聚山梨酯作為增溶劑。結(jié)果見(jiàn)表10和表11。

表SEQ表\*ARABIC10阿托伐他汀鈣片硬度測(cè)定結(jié)果號(hào)編號(hào)硬度/N12345678910平均硬度/NA112.514.114.014.513.514.213.614.114.013.913.84A213.113.913.614.014.014.913.614.05A314.013.514.814.113.814.713.514.00B111.512.112.012.311.811.211.611.86B212.012.111.811.211.511.811.511.84B312.011.511.711.511.812.112.011.91C114.614.113.613.814.314.014.513.56C213.714.014.113.914.513.713.713.96C314.814.513.813.513.914.114.013.814.214.514.02D113.214.513.913.413.93D213.513.413.813.813.614.614.214.414.514.414.02D313.914.014.113.914.614.814.314.11 表SEQ表\*ARABIC11阿托伐他汀該片脆碎度測(cè)定結(jié)果ABCD1前6.604g6.602g6.601g6.598g1后6.525g6.529g6.568g6.539g2前6.590g6.595g6.597g6.599g2后6.514g6.542g6.544g6.546g3前6.595g6.607g6.604g6.606g3后6.51g6.548g6.551g6.547g平均失重1.21%0.93%0.70%0.86%外觀正常有粉碎片正常正常結(jié)果不合格不合格合格合格

4.阿托伐他汀鈣的片重結(jié)果將確定的處方工藝進(jìn)行3批試生產(chǎn)，根據(jù)2020年版《中國(guó)藥典(二部)》的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行片重差異測(cè)定，片重差異均在300mg±5%以內(nèi)，符合標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果見(jiàn)表12。表SEQ表\*ARABIC12阿托伐他汀鈣的片重差異片/mg批次1231288299301229928630533013033114310301299530131129862923103057311300300830530330092912952911029329429611298300303123003013021330929929814302299299152973013031629730530517301287295182983092891930129630620305301301總重599960006007

討論本文主要是運(yùn)用正交試驗(yàn)對(duì)阿托伐他汀鈣片進(jìn)行處方篩選的研究，在正交試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)中，因素的選擇以及指標(biāo)的確定成為根本上正交試驗(yàn)?zāi)芊癯晒﹃P(guān)鍵，由于阿托伐他汀鈣的理化性質(zhì)存在特殊性，在堿性的環(huán)境下，阿托伐他汀鈣藥效更為穩(wěn)定，碳酸鈣在處方中所占的含量能決定藥物的穩(wěn)定性，因此，碳酸鈣作為重要影響因素。羥丙基纖維素作為處方中的黏合劑，在濕法制粒過(guò)程中對(duì)藥物顆粒的硬度與脆碎度，甚至是藥物的溶出率具有顯著的影響作用。潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂的含量在處方中對(duì)藥物的溶出率至關(guān)重要。微晶纖維素以及乳糖作為填充劑在處方中起到對(duì)處方可壓性產(chǎn)生影響的作用。以上四種藥物輔料含量在不同程度上能夠影響藥物的溶出率，因此，以上四種成為影響藥物效力的高危因素，通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)?zāi)軌驅(qū)λ幬镏g最佳比例進(jìn)行篩選，以上述四種因素作為正交試驗(yàn)中的研究因素，根據(jù)以上四種不同因素進(jìn)行正交試驗(yàn)，篩選出最佳的用量，使得藥物保持穩(wěn)定性，能夠發(fā)揮最大功效。由于，本次實(shí)驗(yàn)中選定的四個(gè)因素不存在交互產(chǎn)生作用，因此正交試驗(yàn)的結(jié)果通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)中的方差分析能夠提高準(zhǔn)確率與避免試驗(yàn)誤差。如果采用極差分析往往會(huì)引起試驗(yàn)誤差過(guò)大，在此過(guò)程中，可通過(guò)反復(fù)試驗(yàn)，以避免試驗(yàn)中產(chǎn)生誤差。對(duì)由正交試驗(yàn)所篩選的最優(yōu)處方A3B2C1D2進(jìn)行可行性驗(yàn)證，對(duì)此A3B2C1D2處方連續(xù)進(jìn)行3個(gè)批次藥物溶出度測(cè)定。以90mL鹽酸溶液為主要溶出介質(zhì)，在溫度37℃，轉(zhuǎn)速為50r/min，分別于溶出5min，10min，15min，20min，30min，45min分鐘取溶液1mL，并對(duì)每片阿托伐他汀鈣在不同時(shí)間內(nèi)的溶出度進(jìn)行計(jì)算，三個(gè)批次藥物在溫度37℃的90mL鹽酸溶液中在不同時(shí)間之下的溶出度均＞50，溶出曲線趨勢(shì)一致。通過(guò)溶出度測(cè)定能夠明確地證實(shí)了本文所篩選的最佳處方的合理性。為驗(yàn)證本優(yōu)化處方的可行性，除了溶出度測(cè)試外，格外增加穩(wěn)定性試驗(yàn)、重復(fù)性試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)以及加樣回收率試驗(yàn)。對(duì)在244nm波長(zhǎng)處對(duì)吸收度進(jìn)行測(cè)定，將吸收度對(duì)濃度進(jìn)行回歸，得線性回歸方程，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，該回歸方程合理。在精密度試驗(yàn)中，6次測(cè)定吸光度結(jié)果分別為0.740，0.736，0.737，0.736，0.738，0.740，RSD=0.28%，證明本方法精密度良好。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，6次測(cè)定吸光度結(jié)果分別為0.740，0.741，0.738，0.736，0.739，0.737，RSD=0.25%，說(shuō)明本法穩(wěn)定性好。在重復(fù)性試驗(yàn)，重復(fù)性試驗(yàn)6次測(cè)定吸光度結(jié)果分別為0.735，0.739，0.740，0.737，0.736，0.738，RSD=0.25%，說(shuō)明本法重復(fù)性好。在加樣回收率試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)計(jì)算可得出RSD=0.34%,平均回收率98.96%，說(shuō)明本法回收率好，通過(guò)以上測(cè)定能夠明確地證實(shí)了本文所篩選的最佳處方的合理性。在藥物硬脆度測(cè)試中，對(duì)溶出度實(shí)驗(yàn)確定的處方為主藥，以四種不同成分的藥物進(jìn)行3次硬度和脆碎度測(cè)定。以無(wú)斷裂，龜裂和粉碎現(xiàn)象為檢驗(yàn)合格。經(jīng)過(guò)測(cè)試，選用聚山梨酯作為增溶劑。而在片重實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)片重差異均在300mg±5%以內(nèi)，符合標(biāo)準(zhǔn)。本文根據(jù)正交試驗(yàn)對(duì)阿托伐他汀鈣片進(jìn)行處方篩選，篩選的最優(yōu)處方A3B2C1D2進(jìn)行溶出度測(cè)定以及方差分析，回歸分析以及穩(wěn)定性試驗(yàn)、重復(fù)性試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)以及加樣回收率試驗(yàn)、藥物硬脆度、片重實(shí)驗(yàn)顯示，本文所篩選的最優(yōu)處方組方合理，制備工藝合理，存在藥物穩(wěn)定性好，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性高，易于大生產(chǎn)，具有研究或開(kāi)發(fā)的價(jià)值。

結(jié)論本研究以該處方為基礎(chǔ)，對(duì)處方中填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等的用量進(jìn)行了正交工藝優(yōu)化，阿托伐他汀鈣（以阿托伐他汀計(jì)）；填充劑：微晶纖維素87mg，乳糖63mg，穩(wěn)定劑：碳酸鈣88mg，粘合劑：羥丙基纖維素20mg，崩解劑：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉19mg，潤(rùn)滑劑：硬脂酸鎂3mg，并且對(duì)該處方進(jìn)行了溶出度、硬度、脆