復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展

復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展復(fù)發(fā)性SCLC概述復(fù)發(fā)性SCLC化療進(jìn)展復(fù)發(fā)性SCLC免疫、靶向治療進(jìn)展主要內(nèi)容小細(xì)胞肺癌(SCLC)特點(diǎn)GustafssonBI,etal.Cancer2008;113:5-21.1、占所有肺癌的15%～20%，2、發(fā)病與吸煙密切相關(guān)3、倍增時間短、惡性度高、全身轉(zhuǎn)移早4、對化放療敏感，近期療效好；治愈率低，預(yù)后差局限期病變局限于一側(cè)胸腔，包括對側(cè)縱隔和同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病變能夠被納入一個放療治療野內(nèi)的Ⅰ期和Ⅱ期SCLC廣泛期病變超出一側(cè)胸腔，包括對側(cè)肺門和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、惡性胸腔、心包積液或血行轉(zhuǎn)移的病變，還包括同一肺葉或不同肺葉多個病灶的Ⅲ期和Ⅳ期SCLC小細(xì)胞肺癌分期目前臨床上常常結(jié)合AJCC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期SCLC全程治療策略以化療和放療為主，手術(shù)僅適用2~5%的I期患者，EP為一線標(biāo)準(zhǔn)局限期SCLC通過根治性化療、放療或手術(shù)，治療的目標(biāo)是達(dá)到臨床治愈，但復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更常見，5年生存率僅為10％廣泛期SCLC以化療緩解患者臨床癥狀、延長患者生命為目標(biāo)，但極少數(shù)能長期生存，5年生存率僅為2％NCCNv2016.1SCLC

復(fù)發(fā)性SCLC一線化療結(jié)束

一線化療后3個月

原發(fā)耐藥

繼發(fā)耐藥

敏感耐藥難治或耐藥性復(fù)發(fā)

RR<10%一線化療后6個月

敏感性復(fù)發(fā)≥RR25%OverallSensitiveRefractoryPN1692912780mOS6.77.75.4P=0.0035ORR17.90%27.70%14.80%P=0.0001OR2.2(1.5-3.3)-P=0.001復(fù)治SCLC的一項(xiàng)薈萃分析Owonikoko,etal.JTO2014;7(5)866-872

總生存的單、多因素分析復(fù)發(fā)性SCLC概述復(fù)發(fā)性SCLC化療進(jìn)展復(fù)發(fā)性SCLC免疫、靶向治療進(jìn)展主要內(nèi)容一項(xiàng)1999年的III期隨機(jī)臨床研究，比較了在一線化療60天后復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者中分別應(yīng)用拓?fù)涮婵祷駽AV方案（

環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿），結(jié)果顯示兩組有效率(24.3%vs.18.3%)和中位生存期相似(25vs.24.7weeks)，但拓?fù)涮婵到M具有更好的安全性。另一項(xiàng)2006的III期臨床研究顯示，和最佳支持治療相比，應(yīng)用拓?fù)涮婵悼裳娱L中位生存期(26vs.14weeks).JClinOncol1999;17:658-667.JClinOncol2006;24:5441-5447.以O(shè)6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶作為一個潛在的生物標(biāo)志物來評價替莫唑胺治療復(fù)發(fā)的敏感性或難治性小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)

1-2線失敗年齡>18歲KPS評分>60無癥狀腦轉(zhuǎn)移有腦膜轉(zhuǎn)移或21天內(nèi)接受過放化療的排除入組.入排條件主要終點(diǎn)ORR（CR+PR）其他終點(diǎn)OSTTP

安全性

標(biāo)記物替莫唑胺(75mg/㎡/d，21/28)分別免疫組化和PCR方法檢測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)研究設(shè)計

目的:評估替莫唑胺（75mg/㎡/d，21/28）治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌（SCLC）的療效ClinCancerRes;18(4)February15,2012試驗(yàn)流程敏感組（一線治療結(jié)束后超過2個月復(fù)發(fā)）難治組（一線治療期間復(fù)發(fā)或一線治療結(jié)束后2個月內(nèi)復(fù)發(fā)）ClinCancerRes;18(4)February15,20121:3患者基線特征除了1名例外的患者，其余患者既往一線化療方案為：依托泊苷聯(lián)合鉑類。個別患者進(jìn)行了手術(shù)切除。術(shù)前使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑新輔助治療，術(shù)后使用依托泊苷聯(lián)合順鉑輔助治療；二線治療方案包括：依托泊苷聯(lián)合鉑類的二次用藥方案（12例），拓?fù)涮婵祮嗡帲?例），拓?fù)涮婵德?lián)合制劑方案（3例），環(huán)磷酰胺、阿霉素和長春新堿的三聯(lián)方案（3例），紫杉類方案（2例），SNS-595方案（1例）和舒尼替尼方案（1例）；腦轉(zhuǎn)移在入組時確診。ClinCancerRes;18(4)February15,2012研究結(jié)果48例敏感組患者中有1例CR和10例PR，客觀緩解率是23%。16例難治組患者中有2例PR，客觀緩解率是13%。總體緩解率為20%該方案作為二線治療方案時客觀緩解率為22%，作為三線治療方案時客觀緩解率為19%，二者沒有統(tǒng)計學(xué)差異在兩個隊(duì)列中，24例顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶患者中有38%的腦轉(zhuǎn)移患者得到了CR和PR。顱內(nèi)緩解率與全身緩解率是有對應(yīng)關(guān)系的ClinCancerRes;18(4)February15,2012A、B為敏感復(fù)發(fā)組，C、D為難治復(fù)發(fā)組研究結(jié)果ClinCancerRes;18(4)February15,2012MGMGT分析ClinCancerRes;18(4)February15,2012安全性3/4級血液學(xué)不良反應(yīng)中血小板減少和中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為14%（9例）ClinCancerRes;18(4)February15,201221天替莫唑胺試驗(yàn)結(jié)論替莫唑胺對于復(fù)發(fā)性SCLC安全有效，尤其是對于腦轉(zhuǎn)移癌的SCLC替莫唑胺的療效可能與SCLC的MGMT甲基化狀態(tài)有關(guān)ClinCancerRes;18(4)February15,2012以6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶評價替莫唑胺5天劑量方案治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)LungCancer.2014Nov;86(2):237-40

1-2線失敗年齡>18歲KPS評分>60無癥狀腦轉(zhuǎn)移有腦膜轉(zhuǎn)移或21天內(nèi)接受過放化療的排除入組入排標(biāo)準(zhǔn)替莫唑胺(200mg/㎡/d，5/28)分別免疫組化和PCR方法檢測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)免疫組化檢測MGMT表達(dá)主要終點(diǎn)

ORR（CR+PR）其他終點(diǎn)OSTTP

安全性

標(biāo)記物

研究設(shè)計目的：評估替莫唑胺(200mg/㎡/d，5/28)治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌（SCLC）的安全性及療效LungCancer.2014Nov;86(2):237-40患者基線特征LungCancer.2014Nov;86(2):237-40安全性5位患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的3-4級毒性(除外淋巴細(xì)胞減少癥）LungCancer.2014Nov;86(2):237-40療效分析部分緩解率（PR）為12%[3/25;95%CI:3–31%],2位難治性SCLC和1位敏感性SCLC患者達(dá)到了PR，8位患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD），DCR44%

在8位腦部有靶病灶的的患者中，1位PR，4位腦部病灶穩(wěn)定,[50%,95%CI:16–84%],DCR62.5%中位疾病進(jìn)展時間（TTP）1.8月[95%CI:0.9–3.5months]中位生存期5.8月[95%CI:3.3–9.8months]，1年生存率26%[95%CI:11–45%]LungCancer.2014Nov;86(2):237-40MGMT分析在13位可進(jìn)行MGMT表達(dá)免疫組化檢測的患者中，1位(8%)MGMT未表達(dá)，并達(dá)到了PR。在8位可進(jìn)行PCR檢測MGMT啟動子甲基化患者中，7位啟動子甲基化，其中1位達(dá)到PR[14%,95%CI:0–40%]。

LungCancer.2014Nov;86(2):237-405天替莫唑胺試驗(yàn)結(jié)論5天方案和21天方案毒性相比，5天方案非血液學(xué)毒性更低，無3-4級的疲乏和皮疹；2個方案貧血和中性白血球減少癥發(fā)生比例類似；盡管5天方案的血小板減少癥比例更高，但持續(xù)時間更短且沒有影響進(jìn)一步治療。5天方案和21天方案的緩解率是相似的（12%[95%CI:3–31%]vs20%[95%CI:11–32%]），和其他復(fù)發(fā)性SCLC研究也是類似的。21天方案的敏感性SCLC患者比例更高(75%vs64%)可能導(dǎo)致緩解率的差異?；谝陨?，作者更推薦5天方案。LungCancer.2014Nov;86(2):237-40氨柔比星洛鉑長春氟寧貝洛替康苯達(dá)莫司汀吡鉑卡巴他賽沙戈匹隆氨柔比星被認(rèn)為是最具前景的化療新藥洛鉑是我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)新藥已經(jīng)報道的化療新藥化療新藥研究，尋求突破氨柔比星vs拓?fù)涮婵刀€治療SCLC的Ⅲ期研究入組標(biāo)準(zhǔn)(n=637)SCLC局限期或廣泛期敏感或難治性（一線化療結(jié)束后≥90天進(jìn)展或＜90天進(jìn)展，且對一線治療有反應(yīng)）化療過1周期ECOGPS0-1氨柔比星IV40mg/m2D1-3,q3w(n=424)拓?fù)涮婵礗V1.5mg/m2D1-5，q3w(n=213)R2:1主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)ORRRFSTTPQOL安全性SparsePK分層因素敏感性vs.難治性局限期vs.廣泛期vonPawelJ,etal.JClinOncol.2014Nov10vonPawelJ,etal.JClinOncol.2014Nov10氨柔比星N=424(%)拓?fù)涮婵礜=213(%)HRp值ORR31.1(132)16.9(36)2.2230.0001CR1.7(7)0.5(1)PR29.5(125)16.4(35)SD38.9(165)44.6(95)PD16.5(70)20.7(44)研究結(jié)果——ITT人群敏感復(fù)發(fā)人群難治/耐藥人群研究結(jié)果——分層分析OSvonPawelJ,etal.JClinOncol.2014Nov10氨柔比星(N=408)拓?fù)涮婵?N=197)P血液學(xué)毒性貧血65(15.9)60(30.5)<0.001粒缺性發(fā)熱38(9.3)7(3.6)0.003白細(xì)胞減少62(15.2)43(21.8)0.044中性粒細(xì)胞減少168(41.2)105(53.3)0.004血小板減少86(21.1)107(54.3)<0.001非血液學(xué)毒性呼吸困難18(4.4)13(6.6)0.253乏力43(10.5)24(12.2)0.546低鈉血癥21(5.1)11(5.6)0.822感染64(15.7)19(9.6)0.430肺炎27(6.6)6(3.0)0.070研究結(jié)論：氨柔比星二線治療SCLC有效且安全性較好。與拓?fù)涮婵当容^，SCLC接受氨柔比星二線治療僅提高了有效率并沒有明顯生存獲益。難治/耐藥病人接受氨柔比星二線治療生存期優(yōu)于拓?fù)涮婵?。研究結(jié)果——3/4級血液學(xué)毒性vonPawelJ,etal.JClinOncol.2014Nov10洛鉑/依托泊苷與順鉑/依托泊苷一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌

有效性及安全性的動態(tài)隨機(jī)、平行對照、多中心臨床研究R初治ED-SCLC18-70歲病理證實(shí)為SCLC廣泛期PS：0-1(N=234)EL組（n=121）LBP：30mg/m2d1VP-16：100mg/m2d1-3EP組（n=111）DDP：80mg/m2d1VP-16：100mg/m2d1-321天1周期，最多6周期主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：OS、RR、DCR、安全性評估、生活質(zhì)量探索性研究：循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）的水平與SCLC療效和預(yù)后的關(guān)系兩組基線特征相似1:1

中國，14家研究單位YingCheng，2014ASCOAbstract7595.結(jié)果EL組：5.17個月EP組：5.79個月HR=1.242,95%CI0.901?1.712;P=0.1821EL組：12.52個月EP組：11.56個月HR=0.868,95%CI：0.650?1.160;P=0.3383PFSOSEL(N=117)EP(N=105)PRR（%）53.8567.620.0401DCR（%）85.4786.670.8480YingCheng，2014ASCOAbstract7595.安全性分析

EL組（%）EP組（%）P任何級別Ⅲ/Ⅳ級任何級別Ⅲ/Ⅳ級任何級別Ⅲ/Ⅳ級所有事件44.635.7969.3715.320.00020.0188腎毒性2.48-11.71-0.0079-膽紅素升高24.799.0936.9411.710.04750.5265惡心22.310.8342.342.70.00120.3514嘔吐14.050.8335.1411.710.00020.0005食欲下降6.61-16.22-0.0229-呃逆0.00-6.31-0.0052-疲乏10.740.8322.520.900.02041.0000白細(xì)胞減少89.2633.8889.1933.331.00001.0000中性粒細(xì)胞減少78.5164.4685.5973.870.17590.1553貧血79.3423.1478.3815.320.87340.1390血小板減少52.0728.9341.4410.810.11540.0006SAE：EL組：8例；EP組：7例；發(fā)生率分別為6.61%和6.31%，P=1.0000EL組沒有因SAE導(dǎo)致死亡，治療相關(guān)的SAE為血小板減少；EP組因SAE死亡1例，與治療不相關(guān)，治療相關(guān)的SAE為中性粒細(xì)胞減少。YingCheng，2014ASCOAbstract7595.研究結(jié)論與EP方案相比，EL方案安全性更好；EL方案總體不良反應(yīng)發(fā)生率及發(fā)生程度明顯低于EP方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；非血液學(xué)毒性方面：EL方案的腎毒性、惡心、嘔吐、乏力等發(fā)生率明顯低于EP方案；血液學(xué)毒性方案：除血小板下降外，其他發(fā)生率基本一致。EL方案對生活質(zhì)量的改善明顯好于EP方案EL方案可作為中國ES-SCLC廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療可選擇的方案之一，同時EL方案在SCLC中的療效和安全性仍然需要通過更廣大的人群包括老年病人、腎功能異常的人群進(jìn)行驗(yàn)證。YingCheng，2014ASCOAbstract7595.目前在研的治療SCLC化療新藥藥物類別/機(jī)制期別研究編號CRLX101將小分子化療藥喜樹堿和一個β-環(huán)糊精-聚乙二醇聚合物共價連接起來的納米藥物IINCT01803269EtirinotecanPegol(NKTR102)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑共軛聚合物類似物IINCT01876446TAS-102口服核苷類抗腫瘤藥物，由三氟胸苷（FTD）和胸苷磷酸化酶（TP）抑制劑組成IINCT01904253Lurbinectedin(PM01183)四氫異喹啉家族的新合成藥物，能夠與DNA小溝結(jié)合并誘導(dǎo)DNA斷裂和轉(zhuǎn)錄停滯INCT01831089CPI-613誘導(dǎo)丙酮酸脫氫酶（PDH）的腫瘤特異性抑制-NCT01931787復(fù)發(fā)性SCLC概述復(fù)發(fā)性SCLC化療進(jìn)展復(fù)發(fā)性SCLC免疫、靶向治療進(jìn)展主要內(nèi)容復(fù)發(fā)性SCLC免疫治療T細(xì)胞第一信號：MHC-Ag-TCR（+）（-）免疫抑制信號：CTLA-4和PD1針對CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫檢測點(diǎn)的抗體獲得了較好的效果免疫治療：CheeckMate032:ninolumab+ipilimumab治療復(fù)發(fā)SCLC的I/II期研究既往接受過含鉑方案的一線治療后疾病進(jìn)展的SCLC(N=128)未根據(jù)PD-L1表達(dá)進(jìn)行選擇Nivo1mg/kgiv2w/次（N=40）Nivo1mg/kg+Ipilimumab1mg/kgiv3w/次*4（N=41）Nivo1mg/kg+Ipilimumab13mg/kgiv3w/次*4（N=38）Nivo3mg/kg+Ipilimumab1mg/kgiv3w/次*4（N=38）首要研究終點(diǎn)：ORR,次要研究終點(diǎn)：安全性，探索性終點(diǎn)：PFS,OS，生物標(biāo)記物分析Nivo3mg/kgiv2w/次ASCO2015Abstract37503療效評估雙藥聯(lián)合療效更加ASCO2015Abstract37503修改自JoshiM,etal.AdvExpMedBiol.2013;779:385-404抗血管生成藥物研究最廣泛的領(lǐng)域已經(jīng)開展SCLC研究的靶向藥物貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療初治ES-SCLC

的隨機(jī)Ⅱ/Ⅲ期研究：IFCT-0802PE：順鉑依托泊苷PCDE：順鉑+環(huán)磷酰胺+表阿霉素+依托泊苷主要終點(diǎn)：化療4周期后持續(xù)對腫瘤緩解的患者比例次要終點(diǎn)：PFS,OS,生物標(biāo)志物，安全性，生活質(zhì)量(LCSS)PujolJ-L,etal.2014ASCOAbstract7505.PS0-1PS2策略APEPE策略BPCDEPECTCTCTCTCTCTCR/PRN=74PD/SDPCICTCT無PCICTCTR分層因素PS肝轉(zhuǎn)移性別策略AvsB研究中心貝伐珠單抗7.5mg/kgq3w;直到PD終點(diǎn)入組標(biāo)準(zhǔn)ED-SCLC(VALG)PS0-2年齡≤75歲體重減輕<10%知情同意書N=37N=37PujolJ-L,etal.2014ASCOAbstract7505.mPFS(月)95%CICT(n=37)5.54.9-6.0CT+Bev(n=37)5.34.8-5.8CT:HR=1.05,95%CI:0.67-1.6700.20.40.60.81.0061218生存率隨機(jī)分組后時間(月)生存率00.20.40.60.81.00612301824隨機(jī)分組后時間(月)mOS(月)95%CI

CT(n=37)13.39.8-16.6CT+Bev(n=37)11.18.7-14.0CT:HR=0.80,95%CI:0.50-1.28OSPFS實(shí)驗(yàn)結(jié)果研究結(jié)論：貝伐單抗聯(lián)合化療不能改善初治的廣泛期SCLC患者的生存期貝伐單抗組未觀察到意外的安全毒性III期試驗(yàn)終止EP

凡德他尼在初治ES-SCLC

的隨機(jī)雙盲II期研究：HOGLUN06-113主要終點(diǎn)：TTP(至疾病進(jìn)展時間)次要終點(diǎn)：安全性與耐受性，緩解率(CR+PR)，疾病控制率(CR+PR+SD)，OS第三終點(diǎn)：VEFG多態(tài)性SanbornR,etal.2014ASCOAbstract7506.6例患者安全性導(dǎo)入期A組（n=33）化療(順鉑/卡鉑，依托泊苷)+安慰劑B組（n=41）化療(順鉑/卡鉑，依托泊苷)+凡德他尼100mg/日連續(xù)治療初治ES-SCLCECOG0-1共4個周期不允許維持治療TTP&OSSanbornR,etal.2014ASCOAbstract7506.安慰劑(N=31)凡德他尼(N=31)HR5.68個月5.62個月0.982CI:3.98,6.41CI:5.09,6.24CI:0.542,1.7791.00.80.60.40.20.0051015202530安慰劑凡德他尼至疾病進(jìn)展時間(月)生存率p=0.95181.00.80.60.40.20.001020304050總生存期(月)生存率安慰劑凡德他尼p=0.4577安慰劑(N=33)凡德他(N=33)