絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的臨床新標準

絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的臨床新標準年齡特征DatafromShanghaiCancerInstitute中國女性乳腺癌發(fā)病時的絕經(jīng)狀態(tài)絕經(jīng)前絕經(jīng)后56%44%6167例乳腺癌(1990-2005)超過半數(shù)為絕經(jīng)前乳腺癌患者資料來源：上海復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識》

于2016年8月正式發(fā)布徐兵河,等.中國癌癥雜志.2016;26(8):712-720.中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會牽頭國內(nèi)乳腺癌治療領(lǐng)域的40位臨床專家參與共識制定中國首個關(guān)于OFS在早期乳腺癌應用的專家共識關(guān)鍵問題OFS的獲益人群OFS聯(lián)合方案的選擇GnRHa用藥時機GnRHa最佳療程核心內(nèi)容SOFT：研究設(shè)計ReganMM,etal.Breast.2013Dec;22(6):1094-100FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46人群：（新）輔助化療后或單純手術(shù)后仍然處于絕經(jīng)前狀態(tài)的的絕經(jīng)前內(nèi)分泌敏感型早期乳腺癌患者2003.12-2011.1間隨機入組3066例中位年齡43歲，35%淋巴結(jié)陽性ITT人群：2033例，中位隨訪67個月末次化療后8個月內(nèi)保持絕經(jīng)前狀態(tài)進行隨機分組，而后給予OFS手術(shù)無化療(47%)絕經(jīng)前，術(shù)后12周內(nèi)(中位自手術(shù)時間1.8個月)既往化療(53%)接受化療并化療后仍為絕經(jīng)前（根據(jù)當?shù)卦u估的絕經(jīng)前水平）(中位自手術(shù)時間8.0個月)隨機*他莫昔芬20mg/d

+OFS**，5年(n=1015)依西美坦25mg/d

+OFS**，

5年(n=1014)他莫昔芬20mg/d，5年(n=1018)患者注：*：患者可于隨機前接受口服內(nèi)分泌治療藥物**：GnRHa(triptorelin3.75mg/28d)或卵巢切除或卵巢放療分層

聯(lián)合OFS未能改善總體患者人群的療效FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46（SupplementaryAppendix）

聯(lián)合OFS可顯著改善絕經(jīng)前既往化療亞組患者的療效FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46（SupplementaryAppendix）聯(lián)合OFS可提高<35歲亞組患者的臨床獲益FrancisP,etal.2014SABCSS3-0811.5%的患者(350例)<35歲，其中94%接受了化療E-3193：對于淋巴結(jié)陰性、病灶≤3cm的患者，OFS+他莫昔芬并未改善生存獲益TevaarwerkAJ,etal.JClinOncol.2014Dec10;32(35):3948-58.OFS治療獲益人群的臨床特征.BursteinHJ,etal.JClinOncol.2016Feb16.[PMID:26884586]年輕患者大和/或多個淋巴結(jié)陽性腫瘤腫瘤高分級2015St.Gallen：

絕經(jīng)前患者聯(lián)合OFS治療時需考慮的因素已達成共識CoatesAS,etal.AnnOncol.2015Aug;26(8):1533-46/pmc/articles/PMC4511219/2016ASCOOFS指南BursteinHJ,etal.JClinOncol.2016Feb16.pii:JCO659573.臨床問題推薦證據(jù)分級1.ER陽性的絕經(jīng)前乳腺癌患者是否應當在標準輔助內(nèi)分泌治療方案中加入卵巢功能抑制？應當納入哪一類患者？1.1具有高復發(fā)風險患者在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)之上，應當接受卵巢功能抑制治療，低?；颊邉t不需要使用卵巢功能抑制。證據(jù)級別：中等；推薦級別：中度1.2臨床分期為II或III期患者推薦接受輔助化療的患者，在輔助內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)之上應當加用卵巢功能抑制治療。證據(jù)級別：高等；推薦級別：中度1.3臨床分期為I或II期考慮使用化療的高?；颊?，也可以考慮內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加用卵巢功能抑制。證據(jù)級別：高等；推薦級別：中度1.4臨床I期且不需要接受化療的患者，需接受內(nèi)分泌治療，但是不需要接受卵巢功能抑制治療。證據(jù)級別：高等；推薦級別：強烈1.5淋巴結(jié)陰性且原發(fā)灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受輔助內(nèi)分泌治療，但不需接受卵巢功能抑制治療。證據(jù)級別：高等；推薦級別：強烈OFS的獲益人群—小結(jié)

高危絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌推薦接受含OFS的內(nèi)分泌治療；中危患者應考慮使用；而對于低?；颊卟煌扑]OFS治療。建議采用如下臨床路徑以選擇輔助內(nèi)分泌治療方案專家觀點+投票問題OFS的獲益人群OFS聯(lián)合方案的選擇GnRHa用藥時機GnRHa最佳療程核心內(nèi)容ABCSG12研究：

AI+OFS

vs.他莫昔芬+OFS臨床獲益結(jié)果相似

（n=1803，中位隨訪4年）OSHR=1.75(95%CI,1.08-2.83)P=0.02DFSHR=1.08

(95%CI,0.81-1.44)P=0.591中位隨訪時間:62月GnantMetal.LancetOncol2011;12:631-41OFS+TAM還是OFS+AI？SOFT：

對于<35歲的患者，OFS+AI顯示了優(yōu)于OFS+他莫昔芬的明顯趨勢

FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46（SupplementaryAppendix）SOFT&TEXT:OFS+AI對比OFS+TAM有更好的生存獲益18AI+OFS的5年DFS率提升3.8%

AI+OFS的5年BCFI率提升4.0%

GnantM,etal.NEnglJMed2009;360:679-91PaganiO,etal.NEnglJMed.2014Jul10;371(2):107-18根據(jù)危險因素選擇OFS+他莫昔芬還是AIABCSG12SOFT/TEXT患者基線特征中位年齡45歲T1期患者占75%淋巴結(jié)陰性患者占66%G1/2占75%大多數(shù)為較低?；颊?lt;35y患者比例為10%淋巴結(jié)陽性患者達42.2%既往化療患者達57.5%患者危險度更高高?；颊吒軌驈腛FS聯(lián)合AI治療中獲益，而低?；颊邉t獲益較小SOFT/TEXTSTEPP分析研究可進一步精準選擇獲益人群Regan，etal.JClinOncol2016Jul;34:2221-2231TEXT/SOFT研究

ITT人群中的HR+HER2-患者(n=4891)SOFT無化療(n=1353)OFS+AI(n=454)OFS+他莫昔芬(n=449)他莫昔芬(n=450)TEXT既往無化療(n=991)

OFS+AI(n=493)OFS+他莫昔芬(n=498)SOFT既往化療(n=1271)

OFS+AI(n=416)OFS+他莫昔芬(n=423)他莫昔芬(n=432)TEXT既往化療(n=1276)

OFS+AI(n=644)OFS+他莫昔芬(n=632)主要終點：BCFI定義：自隨機分組至首次出現(xiàn)浸潤性乳腺癌復發(fā)(局部、局限性或遠處）或浸潤性對側(cè)乳腺癌的時間綜合風險評分：對復發(fā)風險連續(xù)綜合評估COX模型納入年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小和分期、ER水平、PgR水平、Ki-67水平等風險因素復發(fā)風險綜合評測（compositemeasureofrecurrencerisk）的計算對每名患者計算compositerisk：根據(jù)患者指標將7項的參數(shù)值相加即為該患者的compositerisk例如某患者：36歲女性有兩個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腫瘤大小為3cmER表達為35%PgR表達為30%腫瘤等級為2Ki-67表達為22%則該患者的compositerisk=0.54+0.38+0.42+0.23+0.27+0.93+0.29=3.06總體BCFI，根據(jù)復發(fā)風險綜合評分高低總體5年BCFI為90%復發(fā)風險綜合評分越高的組BCFI越低按四分位數(shù)將總?cè)巳悍譃樗慕M，對應的復發(fā)風險綜合評分界值分別為1.01、1.59、2.21低復發(fā)風險綜合評分(<1.01)的5年BCFI為98.6%，高復發(fā)風險綜合評分(>2.21)的5年BCFI為77.5%Regan，etal.JClinOncol2016Jul;34:2221-2231BCFI，按四分位數(shù)將總?cè)巳核牡确志C合風險評分由低至高亞人群治療療效模式圖y軸：5年BCFI，x軸綜合評分亞人群中位復發(fā)風險綜合評分1.5945-49歲N0T≤2cm1級Ki-67<14%ER≥50%PgR≥50%<35歲N4+T>2cm3級Ki-67>26%ER<50%PgR<50%*基于COX模型設(shè)定的因素，包括年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、組織學分級、ER/PR表達水平和Ki67，通過綜合定量評價患者的復發(fā)風險基于SOFT和TEXT的一項STEPP分析:

中高?；颊吒塬@益于OFS治療SOFT既往化療隊列對于高危*患者，OFS+AI較他莫昔芬的5年BCFI絕對獲益為10-15%對于中危*患者，OFS+AI較他莫昔芬的5年BCFI絕對獲益至少為5%ReganMM,etal.JClinOncol.2016Apr4.CoatesAS,etal.AnnOncol.2015Aug;26(8):1533-46<=35歲輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平3級累及≥4個淋巴結(jié)多基因檢測的不良結(jié)果2015St.Gallen：采用OFS+AI而非OFS+他莫昔芬時考慮的因素BursteinHJ,etal.JClinOncol.2016Feb16.pii:JCO659573.2016ASCOOFS指南：臨床問題推薦證據(jù)分級2.如果推薦卵巢抑制，是否應將卵巢抑制與TAM或AI聯(lián)用？2.1可以考慮將卵巢功能抑制與他莫昔芬或AI類聯(lián)用。證據(jù)級別：高等；推薦類型：強烈。專家組支持OFS+AI用于較高風險和較年輕的患者OFS聯(lián)合方案的選擇—小結(jié)

對絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌年輕及高危患者，建議OFS聯(lián)合AI治療。專家觀點+投票問題OFS的獲益人群OFS聯(lián)合方案的選擇GnRHa用藥時機GnRHa最佳療程核心內(nèi)容臨床試驗治療方案ECOG5188INT-0101CAF→OFS(5年)±他莫昔芬IBCSGVIIICMF→OFS(18個月)ZIPP初始治療(手術(shù)、放療、化療)→OFS(2年)GABGIV-B-93CMF→OFS(2年)EC-CMF→OFS(2年)PretoriaCMF→depo-buserelinMAM01GOCSCMF→OFS(2年)+他莫昔芬多柔比星→CMF→OFS(2年)+他莫昔芬Arriagada輔助化療→OFS(放療、手術(shù)或曲普瑞林3年)既往多項研究：化療后序貫OFSGoelS,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Oct7;(4):CD004562TevaarwerkAJ,etal.JClinOncol.2014Dec10;32(35):3948-58PaganiO,etal.NEnglJMed.2014Jul10;371(2):107-18TEXT：化療同步OFS療效良好ASTRARA研究：輔助化療結(jié)束后卵巢功能恢復情況

KimHJ,etal.SABCS2015P5-12-08.OFR=卵巢功能恢復06121824020406080100%OFR化療后時間(月)累積發(fā)生率卵巢功能恢復06121824020406080100%OFR化療后時間(月)06121824020406080100%OFR化療后時間(月)累積發(fā)生率卵巢功能恢復累積發(fā)生率卵巢功能恢復大部分患者在1-2年后恢復卵巢功能不推薦確認卵巢功能狀態(tài)后再使用GnRHa可能喪失接受OFS和AI治療的機會GnRHa用藥時機—小結(jié)

根據(jù)激素受體陽性乳腺癌化療前的卵巢功能狀態(tài)，決定輔助內(nèi)分泌治療方案；GnRHa可以在化療結(jié)束后直接序貫使用；GnRHa同步化療不影響患者的生存獲益；已接受化療患者不推薦確認卵巢功能狀態(tài)后再使用GnRHa。專家觀點+投票問題OFS的獲益人群OFS聯(lián)合方案的選擇GnRHa用藥時機GnRHa最佳療程核心內(nèi)容3-4年后，ER陽性患者的復發(fā)風險

顯著高于ER陰性患者CossettiRJ,etal.JClinOncol.2015Jan1;33(1):65-73長期獲益：ER陽性差于ER陰性患者ColleoniM,etal.JClinOncol.2016Mar20;34(9):927-35.輔助內(nèi)分泌治療趨勢：延長治療

TAM

Post-AI

menopausalAITAMTAMAI

TAMAI

AITAM

TAM

TAM

AI

Pre-TAM

menopausalTAM

TAM

TAM

AI

OFS+TAM？OFS+AI？

5年10年0年特征ZEBRAIBCSGVIIIABCSG-5ABCSG-12SOFTTEXT&SOFT合并分析患者類型ALLALLER+和/或PR+ER+和/或PR+ER或PR≥10%ER或PR≥10%治療組OFSCMF-OFS

TAM

+OFS

OFS+AI/TAM+唑來膦酸TAM/依西美坦+OFS

依西美坦+OFS

對照組CMFCMFCMFOFS+AI/TAMTAMTAM

+OFS

OFS療程2年2年3年3年5年5年療效對比ER+亞組中位隨訪7.3年時的RFS:HR=1.05ER+亞組12年DFS：77%

vs

69%5年RFS：

81%

vs

76%中位隨訪62個月時的總體DFS:HR=0.68既往化療亞組5年無乳腺癌率：HR=0.655年DFS:HR=0.72不同OFS療程的研究結(jié)果KaufmannM,etal.EurJCancer.2003Aug;39(12):1711-7KarlssonP,etal.AnnOncol.2011Oct;22(10):2216-26.JakeszR,etal.JClinOncol.2002Dec15;20(24):4621-7.GnantM,etal.LancetOncol2011;12:631-41FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46PaganiO,etal.NEnglJMed.2014Jul10;371(2):107-18