醫(yī)學(xué)教程 原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤診治現(xiàn)狀賈永前

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤

診治進(jìn)展華西醫(yī)院血液科賈永前2014.10.6PCNSL的定義原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是指患者診斷時(shí)腫瘤局限于大腦、小腦、腦干、眼、軟腦膜和脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位；1929年由Bailely醫(yī)師首先報(bào)道（ArchSurg1929,18:1359-1402），當(dāng)時(shí)稱為“顱內(nèi)軟腦膜起源的肉瘤性腫瘤”；2008年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCLofCNS）。PCNSL的發(fā)病情況占NHL的2-3%，占CNS惡性腫瘤的約3%B-細(xì)胞淋巴瘤占98%，T細(xì)胞淋巴瘤小于2%免疫缺陷病人PCNSL：HIV感染、器官移植患者、Wiskott-Aldrich綜合征、RF、SS、SLE等臨床表現(xiàn)神經(jīng)損害癥狀70%顱內(nèi)高壓50-60%神經(jīng)精神癥狀43%癲癇發(fā)作14%眼部癥狀4%CT表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)高密度結(jié)節(jié)或腫塊，邊界清楚，可強(qiáng)化MRI表現(xiàn)為T1和T2時(shí)間延長(zhǎng)，T1加權(quán)相為低信號(hào)，與水腫帶相似，T2加權(quán)相為高信號(hào)血管周圍間隙Virchow-Robin腔內(nèi)出現(xiàn)強(qiáng)化較具有特異性癥狀影像學(xué)改變影像學(xué)檢查對(duì)PCNSL的診斷有重要鑒別意義PTlWI上，病灶呈等或稍低信號(hào)；T2WI呈等或稍高信號(hào)，但相對(duì)于正常腦灰質(zhì)呈等或低信號(hào)影；

MRI增強(qiáng)掃描，病灶多明顯均勻強(qiáng)化，強(qiáng)化的程度與血腦屏障的破壞程度有關(guān)；

磁共振彌散加權(quán)成像(diffusionweightedimaging，DWI)由于腫瘤組織內(nèi)水分子擴(kuò)散受限，DWI呈高信號(hào)，ADC值減低。PCNSL的ADC值一般為0.7-0.9mm／s，低于彌漫性星形細(xì)胞瘤、腦膜瘤和高級(jí)別的膠質(zhì)瘤。圖1CT平掃，圖2、3MRI平掃，圖4MRI增強(qiáng)掃描右額葉淋巴瘤MRI。A．T1WI示腫瘤呈均勻低信號(hào)，邊界清楚，周圍有水腫；B．T2WI示腫瘤呈等及稍高信號(hào)，邊界清楚，內(nèi)有一小條狀高信號(hào)；C．FLAIR示腫瘤呈等及稍高信號(hào)；D．MRI增強(qiáng)后出現(xiàn)典型的“尖角征”，常伴周圍組織水腫臨床病理學(xué)特征累積部位：幕上腫瘤占60-70%，額葉、顳葉、頂葉、枕葉CSF：可出現(xiàn)蛋白升高，少數(shù)見(jiàn)細(xì)胞異常免疫表型：GCB及混合型多見(jiàn)，BCL-6易見(jiàn)表達(dá)細(xì)胞遺傳學(xué)：6q-常見(jiàn)，約占48%，明顯高于非PCNSL淋巴瘤病理顯示淋巴樣細(xì)胞彌漫增生，伴血管周圍生長(zhǎng)，C-MYC基因常陽(yáng)性Blood1013,122:2318PCNSL的分子發(fā)病機(jī)制CDKN2A的過(guò)度甲基化45%6q缺失相關(guān)的基因PRDM1抑癌基因，與B細(xì)胞分化有關(guān)PTPRK細(xì)胞粘附分子A20(TNFAIP3)NFκBsignaling的負(fù)向調(diào)控CARD11和MyD88的過(guò)度激活小分子RNA的調(diào)控miRNA17-92

診斷開顱手術(shù)立體定向活檢術(shù)Fine提出的

診斷步驟治療手術(shù)治療單純手術(shù)治療即使顯微鏡下行根治性手術(shù)，也不能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間；手術(shù)的意義主要在于獲取活檢標(biāo)本ChinJNervMentDisVol．38，No．1January2012放射治療PCNSL對(duì)放療高度敏感，全顱腦及全脊髓放療ORR80%，CR率可達(dá)50%；但緩解期短，一般10—14月，WBR一般采用40Gy，腫瘤局部劑量45Gy；超過(guò)50Gy，不能提高緩解率及生存時(shí)間反而導(dǎo)致（1）腦壞死及（2）腦白質(zhì)病；全脊髓放療的價(jià)值？一般僅適合CSF有異常細(xì)胞者眼淋巴瘤：即使單眼也應(yīng)照射雙眼+2/3WBR（35-45Gy）PCNSL預(yù)后較差，接受單獨(dú)放射治療后中

位生存期只有9個(gè)月左右CANCEROctober15,2007/Volume110/Number8PCNSL的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全緩解：治療后病灶較治療前完全消失，如為曾活檢部位和(或)曾經(jīng)有出血、感染的部位或治療前病灶直徑>5cm的部位，治療后病灶直徑<5mm，且病灶周圍水腫完全消失；部分緩解：病灶較治療前縮小50％以上，但未達(dá)到完全緩解；穩(wěn)定：病灶體積縮小<50％或病灶增大<25％，或介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間；進(jìn)展：病灶較治療前體積增大>25％，或出現(xiàn)新病灶。JClinOncol，2005，23(1)：5034—5043．化學(xué)治療1993年Fine等通過(guò)回顧性研究證明了單用化療治療比單用放射治療提高了病人的中位生存時(shí)間（16-29個(gè)月）；藥物：HD-MTX、HD-Ara-C、亞硝脲類、甲基芐肼、塞替哌、拓?fù)涮婵怠⑻婺虬返萂TX3000-8000mg/m2,靜脈輸注4-6小時(shí)成為金標(biāo)準(zhǔn)治療鞘內(nèi)注射MTX適應(yīng)癥？治療模式：化療+放療模式

而放療+化療則可能會(huì)降低療效上海華山醫(yī)院2009年P(guān)CNSL71例療效評(píng)估54例

放棄治療10例中位生存期1月

單純化療或放療15例中位生存期17月

化療+放療29例中位生存期22月

（P>0.05）中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院40例患者中位生存時(shí)間為26個(gè)月；2年生存率65.2％；HD—MTX聯(lián)合全腦放療組患者完全緩解率73.3％．中位生存時(shí)間38.5個(gè)月，2年生存率80．6％中國(guó)神經(jīng)腫瘤雜志2011，9(1)：21—2北京天壇醫(yī)院2014為靶向治療組采用大劑量甲氨喋呤(3000mg/L)聯(lián)合利妥昔單抗(375medm~)傳統(tǒng)治療組(28例)采用WBR+大劑量MTX(3000mg/m2)治療2～6個(gè)周期結(jié)果：

靶向治療組CR5例，PR2例；中位PFS28個(gè)月傳統(tǒng)治療組CR12例，PR11例，中位PFS11個(gè)中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志2014年1月第13卷第1期國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)LancetOncol2010;11:1036–47primaryCNSlymphoma75centresMay,2000,andMay,2009551patients(medianage63years55–69)用藥方案：化療加放療組HDmethotrexate(4g/m2over4h)onday1ofsix14-daycycles;HDmethotrexateplusifosfamide(1?5g/m2)ondays3–5ofsix14-daycycles.WBR總劑量45Gy,共30次，每次1?5Gy單純化療組達(dá)CR者，觀察，無(wú)WBR未達(dá)CR者4療程大劑量阿糖胞苷(twodosesof3g/m2dailyas3hintravenousinfusions)ondays1–2ofa21-daycycle大劑量阿糖胞苷在PCNSL治療中

的應(yīng)用Lancet2009;374:1512–2024centresinsixcountries.79patients4療程methotrexate3·5g/m2onday1(n=40)或methotrexate3·5g/m2onday1pluscytarabine2g/m2twiceadayondays2–3(n=39).結(jié)果預(yù)后的影響因素IntJHematol(2014)99:450–456PCNSL的治療展望AnnalsofOncology25:316–322,2014關(guān)于大劑量MTX治療的體會(huì)常規(guī)HD-MTX24小時(shí)給藥

骨髓抑制

粘膜毒性

肝功損害

。。。

藥物代謝類型

四氫葉酸解救時(shí)間方法短程HD-MTX？第1組6例使用藥劑量為200MG/KG，靜脈滴注6小時(shí)；

第2組6例使用大劑量MTX400MG/KG，

持續(xù)靜脈滴注6小時(shí)中國(guó)藥物與臨床2005,5（3）：226-229藥物MTX代謝的影響因素年齡？腎臟功能？第三空間：胸、腹水、傷口積液！藥物感染：PPI奧美拉唑等