1017-三循環(huán)致穩(wěn)態(tài)

三循環(huán)，致穩(wěn)態(tài)多格列艾汀全新機制協(xié)同作用，重塑血糖穩(wěn)態(tài)南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科劉建英12升級思考：從穩(wěn)態(tài)角度優(yōu)化T2DM多維血糖管理創(chuàng)新機制：多格列艾汀啟動三循環(huán)協(xié)同，重塑血糖穩(wěn)態(tài)3堅實循證：多格列艾汀改善靶器官作用，助力四維達(dá)標(biāo)近年來，隨著糖尿病診療技術(shù)的

進(jìn)步和疾病管理觀念的演變，血糖管理指標(biāo)逐漸完善AntonioCeriello,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2022Jan;10(1)：75-84.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志.2021;13(4):315-409.DiabetesCare.2024Jan1;47(Supplement_1)：S1-S321.空腹血糖HbA1c

餐后2小時血糖

197519802008201720112019餐后1小時血糖

TIR短期和長期血糖變異性（1）短期血糖變異性，包括日內(nèi)血糖波動和日間血糖波動；（2）長期血糖變異性，通過HbA1c或空腹血糖(或兩者)，在較長一段時間內(nèi)連續(xù)測許多現(xiàn)有指南建議要將控制餐后血糖作為糖尿病管理的有效策略，常規(guī)建議是，以餐后2小時的血糖作為餐后血糖的標(biāo)準(zhǔn)，該方法采用的數(shù)據(jù)來自于OGTT診斷糖尿病的相關(guān)研究糖化血紅蛋白（HbA1c）是評估長期血糖控制水平的主要指標(biāo)之一，可反映近2~3個月的血糖平均水平和血糖代謝的總體情況。隨著持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）技術(shù)的發(fā)展，葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR）等新指標(biāo)，近年來逐漸引起重視2020CDS&2024ADA：TIR是血糖控制目標(biāo)之一HbA1c

PPG血糖波動（變異性）TIRLANCET前沿理念提出：

鑒于血糖的多維性質(zhì)，需要多個變量綜合評估血糖狀態(tài)一項發(fā)表在《TheLancetDiabetes&Endocrinology》的綜述文章指出：僅用HbA1c不足以全面評估糖尿病患者的血糖控制，還應(yīng)通過減少餐后高血糖、血糖波動（變異性）和延長葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR）來實現(xiàn)。同時應(yīng)避免低血糖。AntonioCeriello,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2022Jan;10(1)：75-84；DiabetesObesMetab.2013Sep:15Suppl2:9-12臨床實踐中最佳血糖控制的組成部分LBGI，低血糖指數(shù)；HBGI，高血糖指數(shù)；PPG，餐后血糖；FPG，空腹血糖血糖暴露代謝補償標(biāo)準(zhǔn)偏差，LBGI，HBGI血糖變異性平均血糖治療選擇HbA1cPPG，F(xiàn)PGHbA1cHbA1cFPGPPGHbA1cPPGCV/TIR低血糖超越A1c，TIR可反映患者全天血糖波動的狀態(tài)HalehChehregosha,etal.DiabetesTher.2019Jun;10(3):853-863;2.BattelinoT,etal.DiabetesCare.2019Aug;42(8):1593-1603.70~180mg/dl70~180mg/dl兩名受試者15天的血糖變化情況體現(xiàn)出不同的血糖波動特征，但兩位受試者的HbA1c水平均為8.0%；兩者相比可以看到，血糖波動大的患者經(jīng)歷更多次高血糖和低血糖CGM血糖(mg/dL)0200100300t2t3t4t5t1TimeinRange(TIR)=t1+t2+t3+t4+t512:00a2:00a4:00a06:00a8:00a10:00a12:00p2:00p4:00p6:00p8:00p10:00p12:00a151050CGM血糖(mmol/L)TIR：目標(biāo)范圍TAR：高于目標(biāo)范圍TBR：低于目標(biāo)范圍TIR（TimeInRange）：血糖在目標(biāo)范圍的時間，更好地反映短期血糖變異程度，可以更全面地反映血糖控制情況TIR：24h內(nèi)或一段時間內(nèi)的葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)(通常為3.9～10.0mmol/L)的時間或其所占的百分比，T2DM患者的TIR控制目標(biāo)為>70%同樣的HbA1c，不同患者的血糖波動情況并不相同TIR可更加全面反映患者的血糖波動與控制水平血糖波動關(guān)聯(lián)多種指標(biāo)，與血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)血糖波動可能解釋HbA1c達(dá)標(biāo)的T2DM患者持續(xù)的血管功能障礙Diabetes2017;66:2472–82；IntJMolSci.2021Jul21;22(15):7783.盡管HbA1c

是血糖控制的可靠標(biāo)志，但它只能解釋＜25%糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險在HbA1c

達(dá)標(biāo)的T2D患者中，持續(xù)的血糖波動會導(dǎo)致染色質(zhì)修飾酶DNMT3b和SIRT1下調(diào)，以及隨后的表觀遺傳變化，即DNA甲基化減少和H3乙?；黾?。這種表觀遺傳標(biāo)記有利于開放染色質(zhì)，導(dǎo)致p66Shc轉(zhuǎn)錄增強、氧化應(yīng)激和持續(xù)的血管功能障礙。血糖變異性維持了表觀遺傳驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄記憶，可能促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥的進(jìn)展血糖波動風(fēng)險伴隨著低血糖而增加；同樣低血糖在高血糖變異性患者中風(fēng)險增加血糖波動在糖尿病血管并發(fā)癥的作用是通過非酶糖化、氧化應(yīng)激、慢性低炎癥、內(nèi)皮功能障礙、血管重塑、血管生成障礙、血細(xì)胞（血小板和白細(xì)胞）活化、高凝狀態(tài)和腎纖維化來實現(xiàn)的。其中一些異常會因低血糖而加劇，高GV患者的低血糖風(fēng)險更高。血糖波動會導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙，進(jìn)一步增加GV并形成惡性循環(huán)。糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機制中與血糖變異性相關(guān)的生化和病理生理異常GV塊中虛線表明高血糖波動氧化應(yīng)激慢性低度炎癥非酶糖化糖尿病并發(fā)癥血小板激活內(nèi)皮功能障礙高凝狀態(tài)血管生成受損血管重塑Β細(xì)胞功能障礙低血糖血糖波動血糖波動“轉(zhuǎn)錄記憶”DNA去甲基化增加H3乙酰化DNA去甲基化增加H3乙?；_放染色質(zhì)開放染色質(zhì)P66shc轉(zhuǎn)錄P66shc轉(zhuǎn)錄持續(xù)性血管功能障礙

TIR可獨立預(yù)測糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生賈偉平教授領(lǐng)銜的中國首個TIR與糖尿病并發(fā)癥研究：上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院對2005年1月-2012年2月內(nèi)分泌代謝科的3,262例住院2型糖尿病患者進(jìn)行探索。所有患者在保持原先治療方案的基礎(chǔ)上接受連續(xù)3天的CGM，期間遵循標(biāo)準(zhǔn)飲食管理，3天后計算TIRBeckRW,etal.DiabetesCare.2019Mar;42(3):400-405.LuJ,etal.DiabetesCare.2018Nov;41(11):2370-2376.JaredGFriedman,etal.EndocrConnect.2023Jun26;12(7):e230085.美國Jaeb健康研究中心Beck教授利用DCCT數(shù)據(jù)中7點血糖檢測值（每3個月1次）來計算TIR，并分析其與并發(fā)癥之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，當(dāng)TIR<50%時，其與糖尿病血管并發(fā)癥之間強相關(guān)；TIR每降低10%，視網(wǎng)膜病變風(fēng)險增加64%，微量白蛋白尿風(fēng)險增加40%

TIRTIR越低，糖尿病患者

微量白蛋白尿、視網(wǎng)膜病變發(fā)生率越高TIR與糖尿病患者視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)18.0%16.0%14.0%12.0%10.0%8.0%6.0%4.0%2.0%0.0%發(fā)生率輕度NPDR中度NPDR威脅視力的DR12.1%12.2%11.1%8.1%10.0%6.4%3.9%3.9%9.7%8.2%6.3%3.5%Q1（≤51%）Q2（51-71%）Q3（71-86%）Q4（>86%）Pfortrend<0.001Pfortrend<0.001Pfortrend<0.001TIR（TimeInRange）：血糖在目標(biāo)范圍（3.9-10mmol/L）的時間，更好地反映短期血糖變異程度，可以更全面地反映血糖控制情況DR，糖尿病視網(wǎng)膜病變；NPDR，中度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變TIR控制不佳與CVD及危重癥患者死亡風(fēng)險也密切相關(guān)LuJ,etal.DiabetesTechnolTher.2020Feb;22(2):72-78.異常CIMT的發(fā)生率隨著TIR的增加而逐漸降低(P<0.001)在控制傳統(tǒng)CVD風(fēng)險因素的完全調(diào)整模型中，TIR每增加10%，CIMT異常風(fēng)險降低6.4%TIR對2215例2型糖尿病患者的資料進(jìn)行橫斷面分析。用CGM測定3.9-10.0mmol/L的TIR。CIMT采用高分辨率b超測量，CIMT異常定義為CIMT平均值1.0mm。Logistic回歸模型用于檢驗TIR與CIMT的獨立相關(guān)性TIR越低，糖尿病患者的頸動脈內(nèi)-中膜厚度異常發(fā)生率越高一項回顧性研究納入9028例在多個中心使用相同靜脈注射胰島素方案的危重患者，其中53.2%為糖尿病患者，以入院前3個月或入院后1個月記錄的最高1c值作為患者既往血糖控制值。對30天死亡率進(jìn)行分層回歸分析非糖尿病患者既往血糖控制良好的糖尿病患者既往血糖控制不佳的糖尿病患者基線HbA1c≤6.5%基線HbA1c＞6.5%非糖尿病患者的中位TIR為84.1%，糖尿病患者為64.5%糖尿病危重患者中，TIR>80%的死亡率顯著降低（OR0.69，P=0.001）TIR>80%vsTIR≤80%OR0.50,P<0.001TIR>80%vsTIR≤80%OR0.52,P<0.001TIR>80%vsTIR≤80%OR0.86,P=0.40TIR越低，

糖尿病危重癥患者死亡風(fēng)險越大

多維血糖失衡相互觸發(fā)或協(xié)同，共同決定糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展AntonioCeriello,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2022Jan;10(1)：75-84.AntonioCeriello,etal.DiabetesCare.2009Nov;32Suppl2(Suppl2):S232-6.PaulS,etal.JDiabetesComplications.2020Aug;34(8):107613.Indeed,preliminaryevidencesuggeststhattheseglycaemicimbalancesmighteithertriggeroneanotherorsynergisetoamplifypathologicalcascadesdeterminingthedevelopmentofdiabetescomplications,albeitmorestudiesarewarrantedtodeterminetheinteractionamongtheseoccurences.慢性高血糖、急性高血糖(餐后高血糖)、葡萄糖變異性、低血糖，這些血糖失衡可能相互觸發(fā)或協(xié)同作用，放大決定糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展的級聯(lián)反應(yīng)GSSG（氧化）多元醇通路生長因子↑葡萄糖微血管和大血管并發(fā)癥AGE通路PKC通路己糖胺通路高血糖↑氧化應(yīng)激細(xì)胞因子GSH（減少）↑葡萄糖↑葡萄糖↑葡萄糖醛糖還原酶滲透壓細(xì)胞損傷UDPN-乙酰氨基葡萄糖↑山梨醇山梨醇脫氫酶果糖蛋白質(zhì)的氨基Amadori產(chǎn)物（AGE）與RAGE相互作用激活PKC通路細(xì)胞骨架蛋白磷酸化基底膜增厚6-磷酸果糖與轉(zhuǎn)錄因子-β相互作用OGT（O-連接修飾）蛋白-O-GIcNAc↑氧化應(yīng)激↑氧化應(yīng)激慢性高血糖會通過多條途徑引發(fā)持續(xù)的氧化還原失衡，最終促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展餐后高血糖、血糖變異性、低血糖和低血糖后高血糖會激活相同的途徑和機制，放大并發(fā)癥的級聯(lián)反應(yīng)活性氧的持久產(chǎn)生、表觀遺傳變化的誘發(fā)以及慢性促炎狀態(tài)的發(fā)展可能代表了慢性高血糖、急性高血糖（餐后高血糖）、血糖變異性、低血糖，以及這些情況產(chǎn)生的潛在遺留影響

↓GSH↑PG↑DAG↓NAD+NAD+NADH↓NADPHNADP↑ADMA↑ET1↑PKC↑DAGGFATeNOSNF-?B升維思考，四維穩(wěn)糖——應(yīng)聚焦血糖穩(wěn)態(tài)“四維指標(biāo)”管理生物化學(xué)與分子生物學(xué)第9版DerekLeRoith,etal.DiabetesObesMetab.2003Sep;5(5):285-94.MaryCourtneyMoore,etal.AdvancesinNutrition.2012;3(3):286-294.JeeHeeYoo,etal.DiabetesMetabJ.2020Dec;44(6):828-839.注：評估血糖穩(wěn)態(tài)應(yīng)基于包括長期、中期和短期指標(biāo)在內(nèi)的最新擴展指標(biāo)。周圍高血糖，AmbientHyperglycaemia周圍高血糖，對周圍高血糖的評估不應(yīng)局限于每季度測量HbA1c，而應(yīng)包括中期指標(biāo)，如TIR、TAR和GMI，這些指標(biāo)整合了數(shù)天或數(shù)周的慢性葡萄糖暴露；TIR，葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)[70-180mg/dL(3.9-10.0mmol/L)]的時間；TAR，葡萄糖高于目標(biāo)范圍[>180mg/dL]的時間；TBR，葡萄糖低于目標(biāo)范圍[<70或<54mg/dL(<3.9或<3.0mmol/L)]的時間；GMI，血糖管理指標(biāo)，來源于CGM測量的平均血糖濃度，GMI(%)=3.31+0.02392*[平均血糖(mg/dL)]；%CV，血糖變異系數(shù)；PPG，餐后血糖PPG<180mg/dL持續(xù)高血糖長期指標(biāo)：HbA1c<7%中和/或長期：TIR>70%；餐后血糖血糖變異性低血糖短期：%CV<36%中期：一段時間內(nèi)平均%CVTBR<70mg/dL（3.89mmol/L）或TBR<54mg/dL（3.0mmol/L）3.DerekLeRoith,etal.DiabetesObesMetab.2003Sep;5(5):285-94.4.LMonnier,etal.DiabetesMetab.2020Jun16;S1262-3636(20)30092-6.T2DM復(fù)雜機制的共同特征：血糖失穩(wěn)態(tài)健康人的血糖水平（mg/dL）時間5004003002001000810Noon2468246810Mid臨床指標(biāo)四維指標(biāo)血糖穩(wěn)態(tài)管理是糖尿病控糖治療一直以來的目標(biāo)，但知易行難1.LMonnier,etal.DiabetesMetab.2021Mar;47(2):101173.;2.2020ADA.DavidJ.Herrick,etal.DiabetesCare2020;43(Suppl.1):S1–S212;3.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志.2021;13(4):315-409.一篇綜述引用2020年ADA指南并總結(jié)道：Indeed,theobjectivesofanytherapeuticapproacharetomaintainthesecomponentswithinthresholdsideallyselectedfortheindividualpatient.

任何治療方法的目標(biāo)都是將血糖穩(wěn)態(tài)“四維指標(biāo)”維持在為患者個體化理想的閾值之內(nèi)。1,2T2DM的治療策略應(yīng)該是綜合性的對于新診斷、年輕、無嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥的T2DM患者，建議及早嚴(yán)格控制血糖，以降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。T2DM非空腹血糖（包括PPG）控制目標(biāo)應(yīng)＜10mmol/LTIR應(yīng)納入血糖控制目標(biāo)（B）；T1DM及T2DM患者的TIR控制目標(biāo)為>70%，但應(yīng)高度個體化，同時關(guān)注低血糖以及血糖波動低血糖可導(dǎo)致不適甚至生命危險，也是血糖達(dá)標(biāo)的主要障礙，應(yīng)該引起特別注意2020年《中國2型糖尿病防治指南》強調(diào)：從穩(wěn)態(tài)角度出發(fā)，如何更好地實現(xiàn)多維血糖管理？21升級思考：從穩(wěn)態(tài)角度優(yōu)化T2DM多維血糖管理創(chuàng)新機制：多格列艾汀啟動三循環(huán)協(xié)同，重塑血糖穩(wěn)態(tài)3堅實循證：多格列艾汀改善靶器官作用，助力四維達(dá)標(biāo)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)回路血糖穩(wěn)態(tài)的維持依賴于機體穩(wěn)態(tài)器官間的系統(tǒng)性調(diào)節(jié)MayaEKotas,etal.Cell.2015;160(5)816-827.不同器官在血糖調(diào)控作用層次和角色不同：控制器和調(diào)節(jié)器腸道啟動餐后調(diào)節(jié)后，葡萄糖循環(huán)水平的變化影響外周器官和神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)此外，GLP-1等腸道激素通過循環(huán)直接作用于靶組織等來發(fā)揮作用控制器（胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞）監(jiān)測調(diào)節(jié)的生理變量與其設(shè)定點的偏差，并生成信號（胰島素或胰高血糖素），以增加或減少血糖調(diào)控器官或組織產(chǎn)生的流量胰島素作用于骨骼肌、脂肪組織和肝臟（Plant），增加肌肉和脂肪中的葡萄糖攝取和利用（流出），并抑制肝臟中的糖異生（流入），從而降低血漿葡萄糖水平穩(wěn)態(tài)的動態(tài)平衡過程“肝-胰-腸”三循環(huán)相互影響、相互協(xié)作，共同維持血糖穩(wěn)態(tài)MatschinskyFM.TrendsPharmacolSci.2013;34(2):90-9.PiaVR?der,etal.ExpMolMed.2016Mar11;48(3):e219.李小英.中華糖尿病雜志.2019;11(7):500-502.腸-胰JDiabetesInvestig.2010Apr22;1(1-2)8-23；MichaelJTheodorakis.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2006Mar;290(3)E550-9.EurJClinInvest.2023Apr;53(4)e13934；AbdelfattahElOuaamari.CellRep2013;3401–410；NatRevEndocrinol.2023Jun;19(6)321-335；肝腸軸JClinMed.2020Aug14;9(8)2648葡萄糖可以強效刺激腸道K細(xì)胞和L細(xì)胞分泌葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）和GLP‐1，機體通過GIP和GLP‐1進(jìn)一步生理性調(diào)節(jié)胰島素分泌在胰島功能的下降和胰島素抵抗的不斷發(fā)展過程中，糖尿病患者肌肉和肝臟的葡萄糖攝取能力下降，糖原的生成能力不斷受損，餐后血糖升高而機體儲糖和供糖能力下降肝臟將初級膽汁酸和抗菌分子分泌到膽道中，有助于維持腸道生態(tài)平衡（同時抑制腸道細(xì)菌過度生長）。腸道產(chǎn)物通過門靜脈轉(zhuǎn)移到肝臟，并影響肝功能GK是適時調(diào)動“肝-胰-腸”三循環(huán)作用的“開關(guān)”GK同時存在于肝臟、胰腺及腸道，

是細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝第一個關(guān)鍵酶，被稱為細(xì)胞內(nèi)糖代謝“開關(guān)”生物化學(xué)與分子生物學(xué)第9版；李小英.葡萄糖激酶在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的核心作用[J].中華糖尿病雜志,2019,11(7)：500-502;PiaVR?der,etal.ExpMolMed.2016Mar11;48(3):e219；KonstantinosAToulis,etal.Drugs.2020Apr;80(5):467-475；FranzMMatschinsky.NatRevDrugDiscov.2009May;8(5):399-416;周愛儒等.生物化學(xué).人民衛(wèi)生出版社(第6版）葡萄糖激酶（GK）作為重要的葡萄糖傳感器，是人體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的核心元件

GK感知胰腺、肝臟、腸道血糖濃度變化，

開啟調(diào)糖機制，維持血糖穩(wěn)態(tài)血糖調(diào)控核心器官的GK能夠感知葡萄糖濃度變化，將葡萄糖信號轉(zhuǎn)換為各器官的協(xié)同響應(yīng)，啟動三大核心調(diào)糖器官的“自主調(diào)節(jié)”，開啟降糖或升糖機制，維持血糖穩(wěn)態(tài)肝臟細(xì)胞感知濃度變化啟動分泌GLP?1促進(jìn)胰島素分泌葡萄糖濃度≈5.5mM腸道L細(xì)胞GK被激活啟動胰島素分泌葡萄糖濃度>5mM胰腺β細(xì)胞GK被激活葡萄糖濃度>10mM啟動肝糖原合成抑制肝糖原分解肝臟細(xì)胞GK與GK調(diào)控蛋白解離高低4mM5mM10mM葡萄糖濃度水平5.5mMGKGKGKGK?胰島素可直接抑制胰高糖素分泌，除了受胰島素直接影響外，GK也參與胰高糖素分泌的調(diào)節(jié)，即血糖濃度<4mM時，胰島α細(xì)胞的GK活性迅速下降，對胰高糖素的抑制作用減弱，啟動胰高糖素釋放機制MatschinskyFM,etal.2019Mar6;10:148.陳力.藥學(xué)進(jìn)展.2016;40(3):161-7.《多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見》專家組.多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見[J].中華糖尿病雜志.2023;15(8):703-706GKGKGK葡萄糖濃度<4mMα細(xì)胞胰高糖素釋放增加β細(xì)胞調(diào)控的胰島素分泌維持在基礎(chǔ)水平GK活性迅速下降，對葡萄糖親和力降低肝臟內(nèi)肝糖原分解轉(zhuǎn)化成葡萄糖增加早相胰島素作用于肝臟細(xì)胞激活肝臟細(xì)胞做后續(xù)調(diào)糖準(zhǔn)備降糖升糖葡萄糖激酶激活劑（GKA）——多格列艾汀

修復(fù)調(diào)定點，啟動“肝-胰-腸”三循環(huán)協(xié)同作用，重塑血糖穩(wěn)態(tài)HadiAl-Hasani,etal.MolInterv.2003Oct;3(7):367-70；.FranzMMatschinsky.NatRevDrugDiscov.2009May;8(5):399-416.多格列艾汀是異位變構(gòu)葡萄糖激酶(GK)全激活劑：作用于胰島、肝臟以及腸道內(nèi)分泌細(xì)胞等葡萄糖儲存與輸出器官中的GK靶點改善T2DM患者受損的GK功能，增加機體對血糖變化的感知能力，改善受損的葡萄糖刺激的胰島素和GLP?1分泌能力以及肝糖原合成，重塑T2DM患者血糖穩(wěn)態(tài)GKGK血糖穩(wěn)態(tài)GK多格列艾汀胰島素分泌葡萄糖敏感性GLP-1分泌肝糖原合成GK不同于既往任何口服降糖藥，多格列艾汀全新機制，一靶三循環(huán)ChengHetal.AdvDrugDelivRev.2019Jan15;139:3-15;HadiAl-Hasani,etal.MolInterv.2003Oct;3(7):367-70;FranzMMatschinsky.NatRevDrugDiscov.2009May;8(5):399-416;KahnSE,etal.Lancet2014;383:1068–83胰腺胃腸道肝臟肌肉組織脂肪組織大腦腎臟二甲雙胍

TZDs

α-糖苷酶抑制劑

磺脲類

格列奈類

DPP-4抑制劑

GLP-1受體激動劑

胰島素

SGLT-2抑制劑

多格列艾汀

不同種類的降糖藥物作用于不同的靶器官，多格列艾汀同時作用于胰島、肝臟、腸道的GK靶點，重塑血糖穩(wěn)態(tài)31升級思考：從穩(wěn)態(tài)角度優(yōu)化T2DM多維血糖管理創(chuàng)新機制：多格列艾汀啟動三循環(huán)協(xié)同，重塑血糖穩(wěn)態(tài)2堅實循證：多格列艾汀改善靶器官作用，助力四維達(dá)標(biāo)胰島素免疫陽性細(xì)胞數(shù)（%）*Pvs.對照組<0.01；#Pvs.糖尿病組<0.01；$Pvs.多格列艾汀低劑量組<0.01各組胰島素免疫陽性細(xì)胞數(shù)75%正常值**#*#$多格列艾汀組vs.糖尿病或?qū)φ战MP<0.01GLP-1組化切片（小腸）多格列艾汀組vs糖尿病組P<0.01用抗GK抗體染色的肝臟組織切片（x200）對照組糖尿病低劑量組高劑量組多格列艾汀顯著增加糖尿病大鼠腸道GLP-1分泌多格列艾汀提高糖尿病大鼠肝臟GK表達(dá)至正常值80%多格列艾汀提升糖尿病大鼠β細(xì)胞數(shù)量至75%正常值多格列艾汀顯著提升胰島素陽性細(xì)胞數(shù)量，

提升肝臟GK表達(dá)、促進(jìn)GLP-1分泌WangP,etal.JDiabetesRes,2017,2017:5812607.DOI:10.1155/2017/5812607.2021ADAposter117-LBA：對照組（n=6）；B：2型糖尿病模型組（n=6）；C：多格列艾汀10mg/kg治療組（n=6，治療1個月）低劑量(多格列艾汀10mg/kg)，高劑量(多格列艾汀30mg/kg)在由高脂飲食和鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型研究中，24只大鼠分為對照組（n=6）、糖尿病組（n=6）、低劑量組（n=6；T2DM大鼠，10mg/kg多格列艾汀治療）和高劑量組（n=6，T2DM大鼠，30mg/kg多格列艾汀治療）四組，共治療28天在由高脂/高糖飲食和鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型研究中，30只大鼠分為對照組（n=6）、糖尿病組（n=6）、多格列艾汀組（n=6，多格列艾汀10mg/kg）等，共治療1個月低劑量(多格列艾汀10mg/kg)，高劑量(多格列艾汀30mg/kg)

多格列艾汀有效改善T2DM患者的胰島素早相分泌功能DLZhu,Y.Zhang,LChenetalADA75thScientificSession,June5-9,2015,Boston針對T2DM人群開展Ib期多次給藥劑量遞增研究，共納入53例患者，使用多格列艾?。?5、50、100mg，BID）或安慰劑治療7天。T2DM患者接受多格列艾汀治療7天后，胰島素早相分泌得以改善，分泌時相前移胰島素（ug/L）安慰劑25mgBID100mgBID胰島素（ug/L）50mgBID時間（小時）時間（小時）進(jìn)食進(jìn)食進(jìn)食進(jìn)食1期臨床試驗HMM0102：多格列艾汀治療7天后，胰島素分泌時相左移，提示其改善胰島對血糖變化的敏感性注：T2DM，2型糖尿?。籅ID，一天兩次

多格列艾汀可改善高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠GSIS功能缺陷2023ADAePoster297-LBHFD，高脂飲食；ND，正常飲食一項動物實驗，通過5~7個月的HFD誘導(dǎo)糖尿病小鼠模型，給予口服多格列艾汀或安慰劑治療19天（30mg/kg治療8天，15mg/kg治療11天）。之后停藥，一組小鼠繼續(xù)HFD，而另一組小鼠改為正常飲食。在停藥之后的不同時間點分離胰島，收集血清和肝臟標(biāo)本。評估胰島對動態(tài)葡萄糖刺激的胰島素分泌反應(yīng)（GSIS）。與正常小鼠相比，HFD誘導(dǎo)的糖尿病小鼠（安慰劑治療）胰島GSIS受損，最大胰島素分泌降低約40%接受多格列艾汀治療的糖尿病小鼠在停藥后第10、18和38天，GSIS可改善至正常胰島水平HFD-對照組（n=5）多格列艾汀-10/18/38天組合（n=11）多格列艾汀-45天（n=4）灌注時間（min）胰島素分泌（ng/120胰島/min）葡萄糖濃度爬坡（0-25mM）灌注時間（min）胰島素分泌（ng/120胰島/min）葡萄糖濃度爬坡（0-25mM）灌注時間（min）胰島素分泌（ng/120胰島/min）葡萄糖濃度爬坡（0-25mM）

胰島灌注試驗證實，多格列艾汀治療30天可完全恢復(fù)胰島功能(GSIS)多格列艾汀暴露4h后分離胰島并培養(yǎng)過夜，暴露24小時后進(jìn)行灌注多格列艾汀可增加肝臟GK基因表達(dá)，改善肝糖原代謝HFD誘導(dǎo)的糖尿病小鼠GK基因表達(dá)降低，肝糖原代謝受損，而多格列艾汀可增加GK基因表達(dá)，恢復(fù)肝臟對胰島素的敏感性，改善肝糖原代謝。2023ADAePoster297-LB肝臟特異性糖原合成酶2（GYS2）葡萄糖激酶（GK）尿苷酰二磷酸葡萄糖焦磷化酶2（UGP2）糖原磷酸化酶L（PYGL）HFD，高脂飲食；ND，正常飲食；gapdh，qPCR中的內(nèi)參基因多格列艾汀可增加GK基因表達(dá)，改善肝糖原代謝肝糖原多格列艾汀單藥或聯(lián)合二甲雙胍治療24周，改善HOMA2-β中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2022年6月發(fā)布《2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能評估與保護(hù)臨床專家共識》:除了降糖作用外，動物實驗還顯示多格列艾汀可以顯著提升胰島素陽性細(xì)胞數(shù)量，修復(fù)胰島β細(xì)胞功能2項注冊3期試驗顯示，對于初治T2DM患者或二甲雙胍足量穩(wěn)定治療仍血糖控制不佳的T2DM患者，多格列艾汀可顯著改善新的穩(wěn)態(tài)模型評估胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA2?β）SEED多格列艾汀治療24周，HOMA2-β*較安慰劑組顯著增加3.28多格列艾汀安慰劑HOMA2-??較基線變化組間差異：3.28(95%CI0.44,6.11)注：*HOMA2-??，穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA）中用于評價胰島β細(xì)胞功能的指標(biāo)DAWN二甲雙胍控制不佳聯(lián)合多格列艾汀治療24周，HOMA2-β*較安慰劑組顯著增加2.43HOMA2-??較基線變化組間差異：

2.43(95%CI0.59,4.26)馬建華,等.中華糖尿病雜志.2022;14(6):533-43；DalongZhu,etal.NatMed.2022May;28(5):965-73；WenyingYang,etal.NatMed.2022May;28(5):974-81.

多格列艾汀單藥或聯(lián)合二甲雙胍，顯著降低HbA1cDalongZhu,etal.NatMed.2022May;28(5):965-973；WenyingYang,etal.NatMed.2022May;28(5):974-981注：*vs基線，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；T2DM，2型糖尿?。籅ID，每天兩次組間差異：-0.57

P＜0.001HbA1c

較基線的變化（%）*組間差異：-0.66P＜0.0001HbA1c

較基線的變化（%）*DAWN：多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療24周，HbA1c較基線顯著降低1.02%SEED：多格列艾汀單藥治療24周，HbA1c較基線顯著降低1.07%一項多中心、隨機、雙盲安慰劑對照的III期研究，納入463例新診斷T2DM患者，按2:1的比例隨機分配至多格列艾汀75mgBID單藥治療組或安慰劑組，接受24周隨機雙盲治療，隨后所有患者接受多格列艾汀75mgBID為期28周開放標(biāo)簽治療一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，納入767例二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DM患者，以1:1比例隨機接受75mgBID多格列艾汀+二甲雙胍或安慰劑+二甲雙胍治療24周，隨后所有受試者均接受75mgBID多格列艾汀及1500mg二甲雙胍治療安慰劑+二甲雙胍多格列艾汀+二甲雙胍

DAWN：多格列艾汀聯(lián)合治療24周，顯著降低2h-PPG5.45mmol/LSEED：多格列艾汀單藥治療24周，2h-PPG較基線顯著降低2.83mmol/L多格列艾汀單藥或聯(lián)合二甲雙胍，顯著降低餐后血糖WenyingYang,etal.NatMed.2022May;28(5):974-981;ZhuD,etal.LancetDiabetesEndocrinol2018,6(8):627-636注：2h-PPG，餐后2小時血糖；*vs基線，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義2h-PPG較基線變化(mmol/L)組間差異：-2.48mmol/LP<0.0001安慰劑+二甲雙胍多格列艾汀+二甲雙胍*2h-PPG較基線變化（mmol/L）*組間差異：-2.33mmol/LP＜0.001

Jiao'eZeng，etal.DiabetesObesMetab.2023Jun29.doi:10.1111/dom.15179.DREAM研究中有16例受試者在SEED研究期間接受多格列艾汀單藥治療，且采用CGM監(jiān)測動態(tài)血糖結(jié)果顯示，在SEED階段單藥治療46周期間，多格列艾汀顯著改善24小時血糖波動，并提升葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR）至83.7%單藥治療顯著改善24小時血糖波動單藥治療顯著改善TIR基線20周46周MBG，平均血糖；TIR，葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間ETD(95%CI)：23.8（7.3,40.2）P=0.0084ETD(95%CI)：11.7（-10.8,34.2）P=0.2828多格列艾汀顯著改善血糖波動，提升TIR注：*有臨床意義的低血糖（<3.0mmol/L）；兩組的不良事件的類型和程度無統(tǒng)計學(xué)差異；嚴(yán)重低血糖被定義為嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，需要他人幫助恢復(fù)多格列艾汀耐受性良好，低血糖發(fā)生率低SEED：單藥治療24周低血糖*發(fā)生率僅0.3%無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生DAWN：聯(lián)合二甲雙胍治療24周低血糖*發(fā)生率僅無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生DalongZhu,etal.NatMed.2022May;28(5):965-973；WenyingYang,etal.NatMed.2022May