兒童噬血細胞綜合征研究進展2020年版

兒童噬血細胞綜合征研究進展2020.12.10是一組由于細胞因子風(fēng)暴引起的淋巴細胞、巨噬細胞增生和活化，伴隨吞噬血細胞現(xiàn)象的一類綜合征。依據(jù)病因又分為原發(fā)性HLH（primaryHLH,pHLH）和繼發(fā)性HLH（secondaryHLH,sHLH）兩種類型。pHLH為常染色體或X連鎖隱性遺傳，伴有相關(guān)基因異常；sHLH可繼發(fā)于各種病毒（如EBV）、細菌、寄生蟲所引起的感染、風(fēng)濕免疫性疾病、代謝性疾病及腫瘤等。

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH）

又稱噬血細胞綜合征概述3發(fā)病機制細胞毒作用缺陷(穿孔素缺乏,SAP,XIAP,分泌溶解顆粒)不能殺傷靶細胞淋巴細胞持續(xù)被激活巨噬細胞被激活炎性細胞因子4發(fā)病機制“細胞因子風(fēng)暴”-“導(dǎo)致所有臨床表現(xiàn)的主因”

干擾素-γ（IFN-γ）白介素-6，-10，-12，-16，-18sIL-2R（sCD25）腫瘤壞死因子-α(TFN-α)這些細胞因子源自過度活化的T細胞和巨噬細胞，又進一步促進巨噬細胞的持續(xù)性激活、增殖、侵潤、吞噬現(xiàn)象，同時進一步造成殺傷T細胞和NK細胞功能缺陷；受感染的細胞（靶細胞）不能溶解和清除而持續(xù)存在，導(dǎo)致多臟器功能損害，產(chǎn)生一系列臨床癥狀

5臨床表現(xiàn)最常見，間斷或持續(xù)發(fā)熱，體溫常＞38.5℃發(fā)熱01020304脾腫大更有臨床意義肝、脾、淋巴結(jié)腫大多樣性皮疹多見于pHLH、EBV-HLH等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)6臨床表現(xiàn)包括皮膚黏膜、穿刺部位以及消化道、肺、中樞等內(nèi)臟出血出血050607由出血以及細胞因子抑制骨髓造血所致貧血可表現(xiàn)為咳嗽、氣促、呼吸困難，嚴重時可出現(xiàn)漿膜腔積液呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)7實驗室檢查可有一系至三系減低，以血小板減少和貧血最多見。血常規(guī)01020304早期噬血細胞并不常見，晚期噬血現(xiàn)象陽性率高骨髓象低白蛋白血癥，血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度升高或膽紅素升高肝功能低纖維蛋白原血癥，APTT延長，PT延長凝血功能實驗室檢查8實驗室檢查早期即可出現(xiàn)高甘油三酯血癥脂類代謝05060708可溶性CD25（sCD25）即可溶性IL-2受體α鏈明顯升高是診斷HLH的重要標準之一，IFN-γ、IL-10或IL-6等也可明顯升高細胞因子濃度明顯升高，該項檢查與疾病的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)鐵蛋白NK細胞功能、CD107a、穿孔素、顆粒酶、Munc13-4等，持續(xù)性NK細胞功能明顯下降，和（或）流式細胞學(xué)檢查NK/CTL細胞表面上述蛋白表達水平下降，應(yīng)注意FHLH的可能性細胞毒功能學(xué)檢查實驗室檢查9實驗室檢查明確肝、脾、腹腔淋巴結(jié)腫大情況，同時探查有無臟器實質(zhì)異常及各種占位性病變腹部B超09101112肺部受累的患兒可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，重者也可有斑片狀或大片影等肺實質(zhì)受累改變及胸腔積液等表現(xiàn)。胸部CT中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個部位均可受累頭部MRI如病人病情允許，HLH患兒均應(yīng)進行腦脊液檢查，腦脊液異常改變是HLH預(yù)后不良的重要因素腦脊液（CSF）檢查實驗室檢查10實驗室檢查用于鑒別感染因素導(dǎo)致的HLH，包括EBV、CMV、微小病毒B19等抗體及DNA的檢測，以及支原體、結(jié)核、黑熱病等相關(guān)檢測病原學(xué)檢查13141516已發(fā)現(xiàn)約20余種基因缺陷與原發(fā)性HLH的發(fā)病密切相關(guān)，可通過基因測序的方法予以精確測定（eg：WES）HLH相關(guān)性基因檢查多數(shù)患者LDH明顯增高，此外腎臟受累可有血尿、蛋白尿，重者可有氮質(zhì)血癥其他腦實質(zhì)受累時腦電圖檢測可有異常改變其他實驗室檢查診斷策略11Challengesinthediagnosisofhemophagocyticlymphohistiocytosis:RecommendationsfromtheNorthAmericanConsortiumforHistiocytosis(NACHO)Publishedin:PediatrBloodCancer.2019November;66(11）這些檢查是有幫助的，因為它們可以通過確定HLH潛在的免疫/遺傳病因來快速確認臨床診斷這些檢查可能有助于排除鑒別診斷和/或確定HLH可被治療的潛在觸發(fā)因素符合2004年國際組織細胞協(xié)會制定的診斷標準12臨床表現(xiàn)實驗室檢查鑒別病因診斷標準診斷研究進展13GeneticandmechanisticdiversityinpediatrichemophagocyticlymphohistiocytosisPublishedin:Blood2018Jul5;132(1):89-100

這些數(shù)據(jù)揭示了導(dǎo)致HLH的多種潛在治病機制分子途徑。早期發(fā)現(xiàn)這些途徑可能提供替代治療的機會，例如靶向生物治療。WES可以確認是否存在fHLH或潛在的PIDD，而這些疾病是行HSCT治療的指征。WES可以識別潛在的同種異體移植供者可能共享的未預(yù)料到的遺傳基因缺陷。小結(jié)：應(yīng)用WES檢測手段擴大了潛在的HLH相關(guān)基因，包括與免疫功能和調(diào)節(jié)相關(guān)的其他基因，隨著將來進一步研究進一步明確其治病因果關(guān)系，WES可以確定特定的治療機會并影響這些患者是否需要選擇造血干細胞移植。FamilialHLH：家族性HLHPIDD：原發(fā)性免疫缺陷疾病DIAP：免疫激活或增殖失調(diào)其他入組病人14S-HLH風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLHS-HLH腫瘤相關(guān)HLHS-HLH感染相關(guān)HLHP-HLH多繼發(fā)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在兒童常見繼發(fā)于淋巴瘤，白血病，LCH等，病理診斷是鑒別的關(guān)鍵又稱巨噬細胞活化綜合征（macrophageactivationsyndrome,MAS）主要因風(fēng)濕免疫性疾病的相關(guān)臨床表現(xiàn)以鑒別鑒別病因pHLH主要通過基因?qū)W檢測與sHLH相區(qū)別以病毒感染最常見，主要見于皰疹病毒中的EBV感染，結(jié)核桿菌、杜氏利什曼原蟲等均可導(dǎo)致HLH發(fā)生。感染相關(guān)HLH主要靠病原學(xué)診斷以鑒別。HLH特殊表現(xiàn)型15急性肝功能衰竭F-HLH患者可出現(xiàn)急性肝衰竭（ALF），有時需要肝移植與病因不明的ALF患者相比，HLH患者更容易出現(xiàn)發(fā)熱、脾腫大、鐵蛋白升高、噬血表現(xiàn)、低纖維蛋白原和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥sCD25似乎對HLH并不特異，因為大約三分之一的ALF患者（大多數(shù)沒有HLH）有升高，盡管較高的水平與死亡率增加相關(guān)這些病人中鐵蛋白升高可能不是一個診斷HLH特異性高的標志物，因為破壞了的肝細胞可能會釋放它免疫靶向治療背景下的HLHHLH發(fā)生在一些接受免疫靶向治療的患者中，如CAR-T細胞治療血液腫瘤疾病在這種治療背景下通常被稱為細胞因子釋放綜合征（CRS）盡管其病理生理學(xué)與F-HLH非常相似，應(yīng)該被認為是HLH的一種特殊類型，我們稱之為Rx-HLH。CRS的診斷和治療已得到廣泛的應(yīng)用。0201?（一）早期治療：HLH病情兇險，進展迅速。不及時治療其生存時間很少超過2個月，所以早期、恰當和有效的治療非常重要。疑診HLH，需盡快（24～48小時內(nèi)）完成所有HLH確診檢查及相關(guān)病因?qū)W檢查，一旦符合診斷標準，應(yīng)立即開始治療。

（二）分層治療：HLH是一類綜合征，可由多種原因引起，治療應(yīng)相對個體化，并非所有患者均嚴格按照改良HLH-1994方案完成全部療程，對一些較輕的HLH患者（包括pHLH）單用激素可能控制病情。治療化療方案17目前廣泛應(yīng)用的標準治療方案是HLH-1994或HLH-2004方案，由國際組織細胞協(xié)會分別于1994年制定，2004年修訂。依據(jù)兒童噬血細胞綜合征診療規(guī)范(2019版)，化療方案以國際組織細胞協(xié)會的HLH-1994方案為基礎(chǔ)，主要包括足葉乙甙、糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素。甲潑尼龍（MP）：靜脈滴注，10mg/(kg·d)×3d，5mg/(kg·d)×3d，2mg/(kg·d)×8d，1mg/(kg·d)×2周，0.5mg/(kg·d)×2周，0.25mg/(kg·d)×1周，繼于1周內(nèi)減停，療程共8周。CSA：口服，5mg/(kg·d)，q12h，口服，自化療第15天起。123VP-16：靜脈滴注，100mg/(m2·次)，2次/周×1周，1次/周×7周。鞘注：化療前（患兒出凝血功能允許的情況下）和化療2周時（化療前CSF異常）行腰穿，如2周后中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重或CSF異常無改善（包括細胞數(shù)和蛋白），開始鞘注治療，每周1次，共4周，誘導(dǎo)治療過程中需每1～2周評估病情及HLH診斷相關(guān)指標18疾病無活動或完全緩解（Non-activediseaseorresolution）用于判斷8周誘導(dǎo)治療后是否需要維持治療1.無發(fā)熱；2.無脾腫大（部分病人可單獨存在中度脾腫大）；3.沒有血細胞減低（血紅蛋白＞90g/L，血小板＞100×109/L，中性粒細胞＞1×109/L）；4.甘油三酯正常；5.鐵蛋白＜500μg/L；6.腦脊液正常（對于病初腦脊液不正常的患兒）；7.可溶性CD25正常。疾病活動（Activedisease）治療后未達到上述疾病無活動條件的病人。疾病再激活（Reactivationofdisease）已達到完全緩解，又出現(xiàn)以下8條中的3條及以上的病人。1.發(fā)熱；2.脾腫大；3.血小板＜100×109/L；4.甘油三酯＞3mmol/L；5.纖維蛋白原＜1.5g/L；6.骨髓發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；7.鐵蛋白＞500μg/L；8.可溶性CD25＞2400U/L注：如果出現(xiàn)新的CNS癥狀（除外其他疾病）便可診斷再激活12319CombinationchemotherapywithDEPJAK1/AK2抑制劑(Ruxolitinib)INF-γ單克隆抗體(Emapalumab)01020304PD-1單抗(Nivolumab)治療研究進展05IL-1受體拮抗劑（Anakinra）L-DEP方案20L‐DEPregimensalvagetherapyforpaediatricpatientswithrefractoryEpstein‐Barrvirus‐associatedhaemophagocyticlymphohistiocytosisBrJHaematol

2020Nov;1913(3)1總緩解率61.5%

3一年生存率61.5%2CR：19.2%PR：42.3%4兩年生存率50%甲強龍培門冬VP-16多柔比星21Apilotstudyofruxolitinibasafront-linetherapyfor12childrenwithsecondaryhemophagocyticlymphohistiocytosisHaematologica

2020Jul301總緩解率83.3%

3CR持續(xù)大于6個月87.5%2CR：66.7%PR：8.3%4無出現(xiàn)嚴重副反應(yīng)病例JAK1/AK2抑制劑(Ruxolitinib)在這項研究中，患者口服ruxolitinib

，一個周期為28天劑量為2.5mg、5mg或10mg，每日兩次，取決于體重（≤10kg，≤20kg或>20kg）。22INF-γ單克隆抗體(Emapalumab)所有患者每3-4天靜脈滴注1mg/kgemapalumab，同時每日5-10mg/m2地塞米松。根據(jù)實驗室檢查所示對藥物的反應(yīng)情況，emapalumab