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文檔簡介

第三講

放射生物學中的輻射化學

Radiationchemistryinradiobiology)概

述(overview)電離輻射的生物效應是輻射粒子穿過介質的過程中發(fā)生的一系列現(xiàn)象的最終結果。輻射初始事件是指介質的原子和分子沿電離粒子徑跡產(chǎn)生的電離和激發(fā)。

事件的次序及時間表Timescaleofradiation一、輻射作用的時間進程1、直接作用和間接作用2、電離輻射的原初作用過程射線直接將能量傳遞給生物分子,引起電離和激發(fā),導致分子結構的改變和生物活性的喪失。射線對生物分子的作用是隨機的,但生物分子在吸收輻射能量后所形成的損傷往往局限于分子的一定部位或者較弱的化學鍵上。這是由于在特定的分子結構中能量傳遞有一定的趨向和能量沉積不均勻所致。1)直接作用(directeffect)射線首先直接作用于水,引起水分子的活化和自由基的生成,然后通過自由基再作用于生物分子,造成它們損傷-間接作用早期階段,直接作用占重要位置,但水自由基的間接作用引起的損傷不容忽視。2)間接作用(indirecteffect)Figure2.2.

DirectandindirecteffectsofX-andγ-rays.TheeffectonamoleculeofDNA

shownschematicallyontheleft,hasbeenchosenasanexample.TheindirecteffectisdominantforradiationsoflowLET.

Forhigh-LETradiation,directactionisthepredominantmechanismofDNAdamage.Whichoneismoredamaging?Bows&arrows原初作用過程包括物理、物理化學、化學、生物化學和早期生物學五個階段。此過程中輻射能量的吸收和傳遞、分子的激發(fā)和電離、自由基的產(chǎn)生、化學鍵的斷裂等,都是在生物體內進行的。2、電離輻射的原初作用過程3、電離輻射作用的時間進程大致分為:物理階段:10-24S~10-12S化學階段:10-12S~103生物學階段:數(shù)小時~若干年4、早期輻射效應及其

修飾的可能性物理階段(≤10-14S)

這個階段的輻射效應主要是細胞中的水分子,無機和有機組分被激發(fā),形成激發(fā)態(tài)和超激發(fā)態(tài),或發(fā)生電離。只能事先從外部實行物理屏障,才能防止輻射生物效應的發(fā)生,化學預防無效。物理化學階段(10-14~

10-12S)

此階段化學損傷開始發(fā)生;正常代謝產(chǎn)生的自由基和酶的活性形式開始與輻射產(chǎn)生的活潑基團起反應。

生物系統(tǒng)→→Rn·(代謝)

生物系統(tǒng)→→Rr·(照射)

Rn·+Rr·→→異常產(chǎn)物

這時生物大分子中被破壞的S-H、N-H、O-H和C-H健可被細胞內已存在的巰基化合物部分修復,故照前引入外源性巰基化合物,可取得一定程度的防護效果?;瘜W階段(10-12~

10-3S)

DNA和RNA的損傷開始;酶的激活和滅活發(fā)生;細胞內巰基含量下降;脂質過氧化開始;因輻射損傷而產(chǎn)生的穩(wěn)定和亞穩(wěn)定的異常產(chǎn)物的毒性開始出現(xiàn)。細胞內正常存在的或于照射前給予的自由基清除劑或抗氧化劑可有部分防護作用.生物化學階段(10-3~

10S)

許多正常生化反應受到干擾;DNA修復開始。此時許多輻射變化都可以用適當方法防止,照后治療可以開始.早期生物階段(數(shù)秒至數(shù)小時)

輻射次級反應生成的O2ˉ.的反應繼續(xù)進行;照射細胞的有絲分裂延遲;生物大分子的損傷引起能量供應紊亂;生物合成的前體物質供應不足;細胞質膜、核膜被破壞;細胞的輻射生物效應開始出現(xiàn)。

輻射效應的防止或糾正措施同生物化學階段

二、水的輻解

(Waterradiolysis)

1、水的原初輻解產(chǎn)物電離輻射作用于機體的水分子,使水分子發(fā)生電離和激發(fā),產(chǎn)生自由基和分子。這種反應稱水的輻解反應(radiolysisofwater)

各種自由基和分子統(tǒng)稱水的原初輻解產(chǎn)物2、水輻解生成自由基的兩種機理其一是水分子的電離其二水分子的激發(fā)。電離大致分為兩個步驟:

1、水分子電離生成帶正電荷的自由基H2O+和電子e-

H2O→H2O·++e-

H2O·+→H++·OH

2、水合電子的繼發(fā)反應:與水合電子接近的水分子受其影響可分解為·OH和H·2e-水合+H2O→·OH+H·H2O激發(fā)H2O*H*+·OHH2OH2O·++e-+H2OH2O-H·+OH-H++·OH+H+H·+H2Oe-水合H2O

H·+·OH+e-水合+H2+H2O2+H3O+電離輻射電離

因此,水輻解的最初三種產(chǎn)物為:

H2O*,H2O·+

and

eˉ,

進一步發(fā)生化學反應產(chǎn)生:

HO·,H·,and水分子的輻解反應(a)與自發(fā)性電離(b)水分子在電離輻射作用下分解為*OH和*H自由基;水分子自發(fā)性電離成OH-和H+離子

游離的電子在碰撞過程中喪失其大部分能量,當其能量水平降至100eV以下而未被捕獲時,可吸收若干水分子而形成水合電子

水合電子

(aqueouselectrons,eaq-)Schematic

diagramofaqueouselectrons刺團或團(spurorblob)水的原初輻射反應并非平均分布于空間,一般是在小的體積內成簇發(fā)生的,這種小的反應體積稱為刺團(spur)或團(blob)。刺團(spur)平均半徑為2nm,每個刺團內含有6個自由基(或3個離子對),能量100eV。反應時間10-12~10-10s。團(blob)在x、γ射線照射時出現(xiàn)頻率低。平均半徑為3.5nm,每個刺團內含有12個自由基(或6個離子對),能量100~500eV。三、自由基

(Freeradical)一)自由基的定義能獨立存在的,核外帶有一個或一個以上未配對電子的任何原子、分子、離子或原子團。表示方法:在原有原子或分子等符號的上角標以圓點“·”未配對電子:

即單獨占據(jù)原子或分子軌道的電子。不同于帶電荷的離子-可以帶電荷,又可以是不帶電荷的原子或分子1、高反應性哺乳動物由X-ray引起的DNA損傷中2/3是由OH·引起的。2、不穩(wěn)定性3、順磁性二)自由基的特點自由基的物理性質---順磁性

順磁性是自由基獨特物理性質,也是采用順磁技術對自由基進行檢測和分類的基礎。當電子成對存在于同一軌道,由于兩個電子的自旋方向相反,各自的相應磁矩相互抵消,對外不顯示磁性。如加以外磁場,單電子的磁矩取向就將順應外加磁場的作用,采取與外加磁場向平行或反平行的方向,即具有順磁性。

三)活性氧與氧自由基1、活性氧(activeoxygenspecies;reactiveoxygenintermediates,ROIs)

氧在生物體不斷為生命活動提供能量,同時也產(chǎn)生一些次級產(chǎn)物,如HO·(羥自由基),這些

次級產(chǎn)物又可進一步衍生出一些活性物質,如脂質過氧化產(chǎn)物,這些氧的次級產(chǎn)物或衍生物具有較氧更活躍的化學性質,并可對機體造成損傷效應。

因此,從強調氧對機體不利一面的角度出發(fā),將那些較氧的化學性質更為活躍的氧的代謝產(chǎn)物或由其衍生的含氧物質通稱ROIsROIs包括1)氧的單電子還原物,如(超氧陰離子)和氧自由基,以及它們的質子型HO2·和·OH;2)氧的雙電子還原物H2O23)烷烴過氧化物ROOH及其均裂產(chǎn)物RO·,ROO·4)處于激發(fā)態(tài)的氧、單線態(tài)氧和羥基化合物活性氧的相互轉化、H2O2、HO·

是生物體內活性氧最主要的三種類型?;瘜W性質的活躍程度依次為HO·>H2O2>,在生物體內三者可以通過金屬離子介導或酶的催化反應而相互轉變。由此,、H2O2

的性質雖然相對較弱,但都可產(chǎn)生出損傷能力較強的HO·

,因此對活性氧的防護,、H2O2的清除不容忽視。Figure1.Electronstructuresofcommonreactiveoxygenspecies.

四)自由基對生物分子的作用自由基化學反應的主要類型:

1)抽氫反應:自由基將有機分子中的H轉移至自身,形成有機自由基。

HO·+RH→R·+H2OH·+RH→R·+H2

2)加成反應:自由基加入至不飽和有機分子中雙鍵部位的反應

R·+A-CH=CH2→A-CH-CH2·R

3)電子俘獲反應:e-aq被有機分子俘獲引起后者的損傷。

e-水合+RS*SR→RSSR-RSSR-→RS·+RS-

4)歧化反應:發(fā)生在自由基或自由基與有機分子之間的單電子轉移反應。

O2-·+O2-·+2H+→H2O2+O2O2-·+H2O2→O2+·OH+OH-

5)還原反應:

O2-·在水溶液中主要起還原劑作用,如使細胞色素C還原

6)(過)氧化反應:自由基在有氧條件下使有機分子逐步氧化為過氧化物的反應。

A-H+HO·

→A·+HA·+O2

→AO2AO2+AH→A-OOH+A·

自由基對DNA的損傷

構成DNA的所有組件:堿基、戊糖和磷酸二酯鍵均可損傷。主要是·OH和H·。3N1N2456嘧啶環(huán)

(pyrimidinering)1N3N2654嘌呤環(huán)(

purinering)7N8NH2小結:

自由基化學反應性主要來自未配對電子,但也與自由基分子的其它結構部分有關。

大部分自由基化學性質異常活躍,但也有一些自由基由于結構上的特殊性所產(chǎn)生的空間效應或共振效應,掩蓋了未配對電子,而使其反應性很低-穩(wěn)定性自由基。自由基反應同樣受溫度、濃度、PH值等條件影響,如檢測自由基,常采用超低溫冰凍方法來抑制自由基的反應活性,使其保留時間延長。四、氧效應與氧增強比

(oxygeneffect&oxygenenhancementratio)一)氧效應(oxygeneffect)

概念

受照射的組織、細胞或生物大分子的輻射效應隨周圍介質中氧的濃度升高而增加它是放射生物學和放射腫瘤學的一個重要問題二)氧增強比

(oxygenenhancementratio,OER)1、概念

缺氧條件下引起一定效應所需輻射劑量與有氧條件下引起同樣效應所需輻射劑量的比值。衡量氧效應的大小(OER)

1)CultureCells(3)Countcellsinhemocytometer4)irradiateunderoxicorhypoxicconditions0Gy2Gy4Gy6Gy5)Platecellsandgrowforabout12days........6)CountcoloniesDose(Gy)S.F.0246810

1.00.10.01oxichypoxic2)SuspendCellstrysinization)1)CultureCells1)CultureCells2)SuspendCellstrysinization)1)CultureCells3)Countcellsinhemocytometer2)SuspendCellstrysinization)1)CultureCells4)irradiateunderoxicorhypoxicconditions3)Countcellsinhemocytometer2)SuspendCellstrysinization)1)CultureCells5)Platecellsandgrowforabout12days4)irradiateunderoxicorhypoxicconditions3)Countcellsinhemocytometer2)SuspendCellstrysinization)1)CultureCellsPhysicalDose≠BiologicalDose6)Countcolonies5)Platecellsandgrowforabout12days4)irradiateunderoxicorhypoxicconditions3)Countcellsinhemocytometer2)SuspendCellstrysinization)1)CultureCells502、OER&LETOER的值在2~3之間,隨劑量的增加而增加。低-LET輻射氧效應很明顯高-LET輻射無氧效應(OER=1)為什么?51Low-LETradiationLowDoseAssay,OER=2.5HighDoseAssay,OER=3.50.010.10.70.90.81.01.0501.51.030102015252.000.53.02.5Dose(Gy)Dose(Gy)AeratedAeratedHypoxicHypoxicSurvivingFraction52OtherRadiationsandtheOER0.0010.01Dose,Gy0.10.011.01.02.003.0Dose,Gy

particles0.001OER=1.00.11.00624OER=1.615MeVNeutronsHypoxicAeratedHigh-LETradiationOERLET(keV/

m)RBE100010010102468RBE0.101234OER三)氧濃度對氧效應的影響有氧條件下細胞放射敏感性增高氧分壓從0上升至1%,放射敏感性迅速增加增至21%或至100%時,敏感性處于坪值55RadiosensitivityandO2ConcentrationO2levels20%normal16%dizziness10%immediateunconsciousness2-4%is~plateau~0.5%oxygendoubleseffectDoesn’ttakemuchforimpact56O2ConcentrationEffectsBacteriaandmammaliansystemsshowsimilareffectsA:210,000ppm(air)B:2200ppmO2C:355ppmO2D:100ppmO2E:10ppmO20.11000624Dose(krad)0.011010.001ABCDESurvivingFractionChinesehamstercellsPhotons四)照射時間對氧效應的影響照射前引入氧,表現(xiàn)出氧效應照射后引入氧,無效照后充氧,在一定條件下有一定保護作用Oxygenwasfoundtobemosteffectivewhenadministeredsimultaneouslywiththeradiation;oxygenadministeredeitherbeforeorafterdidnotproducedthesameresponse.五)氧效應的發(fā)生機制1、氧固定假說

這個假說認為電離輻射在靶分子中誘發(fā)了自由基。如果在照射的當時靶分子附近存在著氧,那么,這些輻射引起的自由基將迅速與氧結合,形成一個妨礙靶分子生物功能的基團。R?R輻射O2ROO?

許多由·0H、H·、e-aq等誘導的靶分子自由基的壽命是極為短促的,在照射前或照射當時就必須有氧存在以便有效地與自由基起反應,使輻射損傷固定下來。據(jù)估計,氧固定往往發(fā)生在照射后10-9~10-8內。如果那時氧不存在,靶分子的自由基即可能迅速通過“化學修復”,轉變?yōu)榫哂姓I锘钚缘姆肿印T谘豕潭?、自由基衰變和內源性化學修復之間存在著競爭。2、電子轉移假說

輻射→靶分子→游離電子(兩種可能)

回到靶分子原位→自愈轉移到一個電子陷阱部位→靶損傷第二種情況:氧能與這些游離電子反應,防止其重新回到原位而是靶分子的損傷固定和加重。五、生物抗氧化防御功能—機體自身清除自由基系統(tǒng)

抗氧化酶(antioxygenenzymes)為著自身保護的需要,生物在進化中形成了一系列清除自由基的酶類。由于提到自由基總是聯(lián)系到氧,以及自由基損傷主要表現(xiàn)為氧化作用,故清除自由基的酶類統(tǒng)稱抗氧化酶。種類超氧化物歧化酶(SOD),過氧化氫酶和非特異性過氧化物酶(CAT),硒谷胱甘肽過氧化物酶(SeGSHPx),磷脂氫過氧化物谷胱甘肽過氧化物酶(PHGSHPx),谷胱甘肽轉硫酶

脂溶性抗氧化劑維生素E、類胡蘿卜素、泛醌

水溶性小分子抗氧化劑維生素C(抗壞血酸)、谷胱甘肽

蛋白性抗氧化劑銅藍蛋白六、電離輻射生物效應及其影響的主要因素

一、輻射生物效應和放射敏感性輻射生物效應(radiationbiologicaleffects)電離輻射作用于機體后,其能量傳遞給機體的分子、細胞、組織和器官所造成的形態(tài)結構和功能的變化。包括確定性效應(deterministiceffect)和隨機效應(stochasticeffect)確定性效應(deterministiceffect)電離輻射作用后,若某一組織中損失的細胞數(shù)足夠多,而且這些細胞又相當重要,將會造成可觀察到的損傷,主要表現(xiàn)為組織或器官功能不同程度的喪失。劑量很小時,產(chǎn)生的損傷概率為零。超高閾值以后,損傷程度隨劑量的增加而加重。隨機性效應(stochasticeffect)

當機體受到輻射后,一些細胞受損死亡,另一些細胞發(fā)生了變異而不死亡,有可能形成一個變異的子細胞克隆。當機體防御功能不健全時,經(jīng)過不同的潛伏期,由一個變異的但仍存活的體細胞生成的這個細胞克隆可能導致惡性病變---癌。這種發(fā)生概率隨照射劑量增加而增加,而嚴重程度與照射劑量無關,不存在閾劑量效應。確定性效應(deterministiceffects)隨機性效應(stochasticeffects)

確定性效應與隨機性效應的比較有劑量閾值(Dosethresholdvalue)無劑量閾值效應的嚴重程度與劑量成正比發(fā)生幾率與劑量成正比嚴重程度與劑量無關確定性效應與隨機性效應劑量劑量幾率嚴重程度閾值隨機性效應確定性效應?遺傳效應(hereditaryeffects)---發(fā)生在受照者后代身上的效應輻射導致細胞變異,若這種變異發(fā)生在生殖細胞(精子或卵子),其基因突變的信息會傳給后代,產(chǎn)生的損傷效應即遺傳效應軀體效應(somaticeffects)輻射對受照個體身上的損傷效應。1.)軀體效應(somaticeffects)

軀體細胞死亡,損傷細胞消失,不會遺傳到下一代。對細胞的滅活作用電離輻射對機體的損傷2)遺傳效應(geneticeffect)由生殖細胞的變異引起輻射照射引起的遺傳效應沒有特異性迄今沒有人類資料肯定輻射所致遺傳效應的發(fā)生放射敏感性(radiationsensitivity)細胞對輻射的反應靈敏與否。細胞輻射敏感性高意味著細胞反應性靈敏,產(chǎn)生生物效應大;反之,意味著細胞對輻射抗性大,靈敏性差,產(chǎn)生的生物效應低或損傷小。FromZeman,2000一)輻射增敏劑(radiosensitizer)(1)定義:能夠增加機體或細胞的放射敏感性,在與射線合并應用時能增加照射致死效應的化學物質(2)幾類輻射增敏劑1、DNA前體堿基類似物2、乏氧細胞增敏劑;如:硝基咪唑類3、巰基抑制劑4、類氧化合物其他甲氧甲基硝基咪唑乙醇(misonidazole)或米索硝唑米索硝唑米索硝唑PimonidazolestainingofhumanCRCtumorPimonidazolestainingofhumanCRCtumor二)輻射防護(radioprotectors)

1、定義機體或某一生物系統(tǒng)受電離輻射照射前后,早期給予某種化學物質能減輕其輻射損傷,促進其恢復,具有這種功能的化合物稱為輻射防護劑

2、常見的防護劑巰基類化合物、雌激素類、中藥等Over4000compoundstested-thesethreeareprominent:WR-638,orcystaphos:DRF=1.6over7d,2.1over30dWR-2721,oramifostine:DRF=1.8over7d,2.7over30dWR-1607,ord-CON.Marketedasratpoison.LD50(半致死劑量):

將引起被照射機體死亡50%時的劑量稱LD50衡量機體放射敏感性的參數(shù)LD50數(shù)值越小,放射敏感性愈高如LD50/30:代表30日內引起50%死亡的照射劑量;下標的數(shù)值表示死亡發(fā)生的平均日數(shù)十日法則

除了醫(yī)療指征絕對必須以外,對育齡婦女下腹部的X射線檢查都應當在月經(jīng)期第一天算起的10天內進行,這樣可避免對妊娠子宮的照射,即使是小劑量的輻射作用也應完全避免。Question:1. Thelifetimeofradicalsintargetmoleculesisabout10-3secs10-6secs10-9secs10-12secs#2–freeradicalsarehighlyunstableandreactive2. Whichofthefollowingi

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