阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛常用6種抗血小板藥物一文梳理

阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛......常用6種抗血小板藥物一文梳理抗血小板聚集藥物是腦梗死急性期、二級(jí)預(yù)防的主要治療藥物，它們通過作用于血栓形成的不同階段，達(dá)到抗血小板聚集的作用。本文對(duì)于臨床常用的6種抗血小板藥物的機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、出血等并發(fā)癥處理、低反應(yīng)性人群原因等問題進(jìn)行梳理，以便于臨床醫(yī)生能夠合理選擇用藥。1血小板聚集形成血栓的過程首先，我們來聊聊血小板聚集形成血栓的過程。如下文中的圖片所示，在細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），血小板表面的糖蛋白受體（GPVI，受體GPVI）及GPIb-IX-V與血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管性血友病因子（VMF）等相互作用，導(dǎo)致血小板附著在膠原蛋白（collagen）上形成活化后的血小板。隨后，在整合素αIIbβ3的介導(dǎo)下，纖維蛋白原通過「橋聯(lián)」的方式，兩端與不同的αIIbβ3結(jié)合，最終導(dǎo)致血小板的聚集。激活的血小板還會(huì)釋放內(nèi)源性二磷酸腺苷（ADP）和血栓素A2（TXA2），最終導(dǎo)致更多血小板的活化與聚集。而上述機(jī)制中提到的相關(guān)分子，也就成了抗板藥物的治療靶點(diǎn)。圖1.血小板聚集形成血栓的過程2不同抗血小板聚集藥物作用機(jī)制接下來，我們看一下不同抗血小板聚集藥物的作用靶點(diǎn)及機(jī)制。圖

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不同抗血小板聚集藥物作用靶點(diǎn)及機(jī)制36種抗血小板聚集藥物作用特點(diǎn)01.阿司匹林1）機(jī)制：作為最經(jīng)典的抗血小板藥物，阿司匹林可以不可逆的抑制血小板環(huán)氧化酶（COX-1），導(dǎo)致TXA2生成減少，從而抑制血小板的聚集。2）起效時(shí)間：阿司匹林的達(dá)峰時(shí)間約為0.3～2小時(shí)，清除半衰期與劑量相關(guān)；腸溶片較普通片吸收時(shí)間可延長3～6小時(shí)。因此，快速起效時(shí)可選擇嚼服。3）功能恢復(fù)時(shí)間：由于阿司匹林不可逆的抑制環(huán)氧化酶活性，因此，血小板功能的恢復(fù)需要等待血小板的再生，即完全停藥后7～10天。4）代謝途徑：阿司匹林經(jīng)由腎臟代謝，因此，使用時(shí)需考慮腎功能情況。禁用于合并氨甲蝶呤時(shí)，可能會(huì)減少其腎清除。5）合并用藥：同樣作用于水楊酸的NSAID，如布洛芬等，合并時(shí)也需要謹(jǐn)慎。此外，促進(jìn)尿酸排泄的藥物，如苯磺唑酮等，也可能需要謹(jǐn)慎。6）注意事項(xiàng)：阿司匹林還可能導(dǎo)致支氣管痙攣并引起哮喘發(fā)作，因此，也需要考慮患者是否合并哮喘。7）服用時(shí)間：普通劑型的阿司匹林通常用于退熱止痛，腸溶型的阿司匹林不會(huì)在酸性的胃腸道環(huán)境下溶解，而會(huì)進(jìn)入堿性的環(huán)境，以盡量減少對(duì)胃腸道的刺激，因此，多建議餐前服用。同時(shí)由于阿司匹林可以直接破壞消化道黏膜，其患者消化道出血的發(fā)生率遠(yuǎn)高于氯吡格雷。02.氯吡格雷1）機(jī)制：氯吡格雷經(jīng)過CYP450酶代謝后，生成的活性代謝產(chǎn)物可以不可逆抑制ADP與血小板P2Y12受體的結(jié)合，從而抑制血小板的聚集。2）起效時(shí)間：氯吡格雷的起效時(shí)間為2～8小時(shí)，由肝臟代謝，半衰期為8小時(shí)。3）功能恢復(fù)時(shí)間：同阿司匹林類似，血小板正常功能的恢復(fù)速度與血小板的更新一致，約7～10天。4）代謝途徑：氯吡格雷部分經(jīng)由肝臟代謝，經(jīng)CYP2C19代謝為活性產(chǎn)物。根據(jù)已經(jīng)鑒定的基因型，CYP2C19基因通常被歸類為超強(qiáng)代謝（*1/*17，*17/*17），快代謝（*1/*1），中等代謝（*1/*2，*1/*3）及弱代謝（*2/*2，*2/*3）。因此，對(duì)于攜帶*17等位基因的患者，應(yīng)該注意其出血風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于中等代謝的患者，可以考慮增加劑量或者換用其他藥物；對(duì)于弱代謝的患者，可以考慮直接換用其他藥物。5）合并用藥：由于氯吡格雷經(jīng)由CYP2C19代謝，因此，應(yīng)該避免與CYP2C19抑制劑合用，如：質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑、埃索美拉唑）、抗真菌藥（氟康唑、伏立康唑）、抗癲癇藥（卡馬西平、奧卡西平）、抗抑郁藥（氟西汀、氟伏沙明、嗎氯貝胺）、抗血栓藥（氯芐吡啶）、抗組胺藥（西咪替丁）以及抗生素（環(huán)丙沙星、氯霉素）?；颊呷绻枰褂觅|(zhì)子泵抑制劑，可以使用泮托拉唑、蘭索拉唑，也可使用除西咪替丁以外其他抑制胃酸分泌的藥物。03.替格瑞洛1）機(jī)制：作為非噻吩吡啶活性藥物，替格瑞洛可以可逆結(jié)合P2Y12抑制劑，從而抑制血小板的聚集。2）起效時(shí)間：同氯吡格雷相比，替格瑞洛的起效時(shí)間更短，僅需0.5～4小時(shí)。3）作用消失時(shí)間：作用消失時(shí)間也更短，僅需3～5天。4）代謝途徑：不同于氯吡格雷，替格瑞洛經(jīng)由CYP3A4代謝，不受CYP2C19基因型的影響，因此，根據(jù)最新的CHANCE-2研究，可以作為對(duì)于CYP2C19等位基因缺失患者的替代治療手段?；颊咧兄囟瘸鲅录陌l(fā)生率與氯吡格雷類似，但總出血發(fā)生率高于氯吡格雷。5）合并用藥：與CYP3A4強(qiáng)抑制劑連用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，包括抗真菌藥物（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑）、抗生素（克拉霉素）、抗抑郁藥（奈法唑酮）、抗病毒藥（各種那韋）連用；同時(shí)，也盡量避免與CYP3A誘導(dǎo)，如利福平、地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平及苯巴比妥連用；對(duì)于降脂藥辛伐他汀及洛伐他汀，使用劑量不超過40mg；使用地高辛?xí)r應(yīng)該注意監(jiān)測(cè)；此外，盡量避免與SSRI連用，可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。6）不良反應(yīng)：替格瑞洛具有呼吸困難的副作用，多發(fā)生于安靜狀態(tài)下；此外，替格瑞洛還可能出現(xiàn)室性心律失常，如心動(dòng)過緩等；替格瑞洛可能會(huì)升高尿酸，因此，慎用于痛風(fēng)患者。此外，替格瑞洛的出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高于氯吡格雷患者。7）注意事項(xiàng)：替格瑞洛的使用為首劑180mg，此后90mg，bid，可以鼻飼。如患者漏服，下一次口服正常劑量即可。替格瑞洛換用氯吡格雷時(shí)需要口服負(fù)荷量；反之，起始180mg后，正常90mg，bid。04.替羅非班1）機(jī)制：作為非肽類血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑，替羅非班可以可逆性阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。2）臨床應(yīng)用：非ST段抬高型急性冠脈綜合征：對(duì)于采用早期介入治療策略且不準(zhǔn)備在診斷后4～48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血管造影術(shù)的患者，首先予0.4μg/kg/min靜脈輸注30分鐘，繼以0.1μg/kg/min的速率持續(xù)靜脈滴注。經(jīng)皮冠脈介入術(shù)：對(duì)于計(jì)劃在診斷后4小時(shí)內(nèi)進(jìn)行PCI的NSTE-ACS患者或計(jì)劃進(jìn)行直接PCI的ST段抬高型急性心肌梗死患者，應(yīng)予25μg/kg快速靜脈推注，在3分鐘內(nèi)完成，繼以0.15μg/kg/min的速率維持靜脈滴注12～24小時(shí)，最長可達(dá)48小時(shí)。3）注意事項(xiàng)：目前替羅非班的適應(yīng)證主要為用于心梗的治療。現(xiàn)僅有注射用藥，禁忌證為出血。05.西洛他唑1）機(jī)制：西洛他唑可以通過磷酸二酯酶活性使血小板內(nèi)cAMP濃度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度上升，使血管擴(kuò)張，增加末梢動(dòng)脈血流量。2）注意事項(xiàng)：目前西洛他唑主要用于動(dòng)脈硬化閉塞的治療，現(xiàn)國內(nèi)無注射用藥，禁忌癥為出血及充血性心衰。3）用法：100mg，bid。06.雙嘧達(dá)莫1）機(jī)制：雙嘧達(dá)莫可以通過抑制磷酸二酯酶活性使血小板內(nèi)cAMP濃度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度上升，使血管擴(kuò)張，增加末梢動(dòng)脈血流量。此外，其還可以抑制血小板攝取腺苷、抑制TXA2以及增強(qiáng)內(nèi)源性PG1。2）注意事項(xiàng)：禁忌癥為出血；副作用為頭暈、頭痛、惡心、嘔吐。07.其他抗血小板藥物目前還有多種血栓素合成酶抑制劑奧扎格雷（僅有注射），前列環(huán)素受體激動(dòng)劑貝前列素（多用于慢性閉塞），5-HT受體拮抗劑沙格雷酯（用于慢性閉塞）。近年來，糖蛋白VI抑制劑Revacept、蛋白酶激活受體1（PAR-1）沃拉帕沙、可逆性COX-1抑制劑吲哚布芬也逐漸引起人們的關(guān)注。表1.

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種常用抗血小板聚集藥物特點(diǎn)總結(jié)3抗板藥物的并發(fā)癥及處理在臨床中經(jīng)?？梢杂龅綀?jiān)持抗板治療作為二級(jí)預(yù)防用藥，但是因?yàn)楦鞣N原因或無法耐受，仍反復(fù)發(fā)生血栓事件的情況。01.出血風(fēng)險(xiǎn)及處理出血是使用抗板藥物的患者最常出現(xiàn)的副作用。年齡、高血壓及腎功能不全將增加上述事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林可以直接破壞消化道屏障，同時(shí)，不利于胃粘膜修復(fù)。而同阿司匹林相比，吲哚布芬可以減少胃腸反應(yīng)及出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，可能可以作為對(duì)于阿司匹林不耐受患者的替代用藥。西洛他唑也可以減少消化道出血的發(fā)生率，且聯(lián)合用藥沒有增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但由于其禁用于充血性心力衰竭，因此只能用于非冠心病患者。盡管不會(huì)直接損傷消化道黏膜，P2Y12抑制劑會(huì)阻礙潰瘍愈合，因此，雙聯(lián)抗血小板藥物治療會(huì)嚴(yán)重增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。同氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于服用雙聯(lián)抗血小板藥物同時(shí)有消化道出血病史或具有高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可合并使用質(zhì)子泵抑制劑或者胃粘膜保護(hù)劑加H2受體抑制劑，也可使用吲哚布芬/西洛他唑合并氯吡格雷治療。如果患者已經(jīng)出血，輕度出血無需停用抗血小板聚集藥物；血紅蛋白下降大于30g/L，但尚未引起血流動(dòng)力學(xué)紊亂患者，可先停用阿司匹林；一旦出血停止，應(yīng)該盡快恢復(fù)抗血小板治療，3～5天后恢復(fù)氯吡格雷，5～7天后恢復(fù)阿司匹林，或者換為西洛他唑及吲哚布芬。02.痛風(fēng)小劑量阿司匹林及替格瑞洛可引起血清尿酸水平增加及痛風(fēng)復(fù)發(fā)，因此，慎用相關(guān)藥物治療。03.抗血小板藥物低反應(yīng)性抗血小板藥物治療低反應(yīng)性通常指由于不同患者對(duì)同一種抗血小板藥物的抗血小板作用反應(yīng)不同，某些患者在治療后血小板反應(yīng)性仍較高（血小板功能檢測(cè)提示血小板活性抑制不足），其發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。常見原因：多有遺傳因素（COX-1基因、P2Y12受體基因多態(tài)性）、藥物使用不規(guī)范（依從性差、劑量不足）、藥物相互作用（如NSAID競爭性結(jié)合COX-1）、合并癥（高齡、腎功能不全、高血壓）、血小板更新加速（手術(shù)、感染及出血）等。對(duì)于高危缺血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后較差患者，建議進(jìn)行基因檢測(cè)及血小板功能檢測(cè)，進(jìn)一步明確原因，選擇適合的藥物。今日提問鑒于有些亞洲患者在遺傳上不具備將氯吡格雷轉(zhuǎn)化為其活性代謝物的能力，因此替格瑞洛可能是亞洲患者的更優(yōu)選擇，您對(duì)此怎么看？歡迎留言區(qū)分享您的診療經(jīng)驗(yàn)～首發(fā)|

神經(jīng)時(shí)間策劃|時(shí)間膠囊投稿|wangliya1@參考文獻(xiàn)（上下滑動(dòng)查看）：[1]vanderMeijdenPEJ,HeemskerkJWM.Plateletbiologyandfunctions:newconceptsandclinicalperspectives[J].NatRevCardiol,2019,16(3):166-179.[2]抗血小板治療中國專家共識(shí)[J].中華