醫(yī)學(xué)教程 《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(生產(chǎn)管理)

《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

----生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理的內(nèi)涵藥品生產(chǎn)企業(yè)的核心工作是產(chǎn)品的生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)。藥品生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵要素是：符合法規(guī)（法規(guī)的符合性和有效性）提高效率（精益生產(chǎn)方式，藥品生產(chǎn)計(jì)劃與庫(kù)存管理）生產(chǎn)管理的內(nèi)涵每一條款的的落腳點(diǎn)都是：防污染、防差錯(cuò)。防止污染和差錯(cuò)的的手段和措施主要包括兩個(gè)方面：一、風(fēng)險(xiǎn)管理二、過程控制

生產(chǎn)管理的內(nèi)涵每一個(gè)條款的要求，都是風(fēng)險(xiǎn)的控制方法。工藝規(guī)程的每一個(gè)參數(shù)也是風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的控制方法。所以法規(guī)明確的不用自己去分析，照著做；重要的是對(duì)變更、偏差以及一些不確定的因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估生產(chǎn)管理的內(nèi)涵

正文所設(shè)各項(xiàng)規(guī)定是針對(duì)符合《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的產(chǎn)品而言。任何違反GMP或有未經(jīng)批準(zhǔn)添加物質(zhì)所生產(chǎn)的藥品，即使符合《中國(guó)獸藥藥典》或按照《中國(guó)獸藥藥典》沒有檢出相關(guān)物質(zhì)或相關(guān)雜質(zhì)，亦不能認(rèn)為其符合規(guī)定。檢驗(yàn)是不可靠的，檢驗(yàn)合格的前期是由符合GMP要求的制造過程；任何一個(gè)條款的不符合應(yīng)該與檢驗(yàn)不合格的分量等同第一節(jié)生產(chǎn)管理的原則（第178~189條，共12條）第二節(jié)防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染（第190~191條，共2條）第三節(jié)生產(chǎn)操作（第192~209條，共17條）《生產(chǎn)管理》主要內(nèi)容

生產(chǎn)管理（2020年新版）生產(chǎn)管理原則（基本要求）防止污染生產(chǎn)操作包裝操作生產(chǎn)管理中的術(shù)語(yǔ)(一)包裝材料,是指獸藥包裝所用的材料,包括與獸藥直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料,但不包括運(yùn)輸用的外包裝材料。(二)操作規(guī)程,是指經(jīng)批準(zhǔn)用來(lái)指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗(yàn)證、環(huán)境控制、生產(chǎn)操作、取樣和檢驗(yàn)等獸藥生產(chǎn)活動(dòng)的通用性文件,也稱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。(三)產(chǎn)品生命周期,是指產(chǎn)品從最初的研發(fā)、上市直至退市的所有階段。(四)成品,是指已完成所有生產(chǎn)操作步驟和最終包裝的產(chǎn)品。(五)重新加工,是指將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品的一部分或全部,采用不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工,以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(六)待驗(yàn),是指原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品或成品,采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區(qū)分,在允許用于投料生產(chǎn)或上市銷售之前貯存、等待作出放行決定的狀態(tài)。生產(chǎn)管理中的術(shù)語(yǔ)(七)發(fā)放,是指生產(chǎn)過程中物料、中間產(chǎn)品、文件、生產(chǎn)用模具等在企業(yè)內(nèi)部流轉(zhuǎn)的一系列操作。(八)復(fù)驗(yàn)期,是指原輔料、包裝材料貯存一定時(shí)間后,為確保其仍適用于預(yù)定用途,由企業(yè)確定的需重新檢驗(yàn)的日期。(九)返工,是指將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序,采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工,以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(十)放行,是指對(duì)一批物料或產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),作出批準(zhǔn)使用或投放市場(chǎng)或其他決定的操作。生產(chǎn)管理中的術(shù)語(yǔ)（十一)工藝規(guī)程,是指為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個(gè)或一套文件,包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求,規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說(shuō)明(包括中間控制)、注意事項(xiàng)等內(nèi)容(十二)回收,是指在某一特定的生產(chǎn)階段,將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應(yīng)質(zhì)量要求的產(chǎn)品的一部分或全部,加入到另一批次中的操作。(十三)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng),是指用于報(bào)告或自動(dòng)控制的集成系統(tǒng),包括數(shù)據(jù)輸入、電子處理和信息輸出。(十四)交叉污染,是指不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。(十五)校準(zhǔn),是指在規(guī)定條件下,確定測(cè)量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值(尤指稱量)或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐?與對(duì)應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)量值之間關(guān)系的一系列活動(dòng)。(十六)階段性生產(chǎn)方式,是指在共用生產(chǎn)區(qū)內(nèi),在一段時(shí)間內(nèi)集中生產(chǎn)某一產(chǎn)品,再對(duì)相應(yīng)的共用生產(chǎn)區(qū)、設(shè)施、設(shè)備、工器具等進(jìn)行徹底清潔,更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式。(十七)潔凈區(qū),是指需要對(duì)環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進(jìn)行控制的房間(區(qū)域),其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)當(dāng)能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。生產(chǎn)管理中的術(shù)語(yǔ)(十八)警戒限度,是指系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍,但未達(dá)到糾偏限度,需要引起警覺,可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。(十九)糾偏限度,是指系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn),需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。(二十)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo),是指檢驗(yàn)結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情形。(二十一)批,是指經(jīng)一個(gè)或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟,可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批,最終合并成為一個(gè)均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下,批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng),批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。例如:口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批;口服或外用的液體制劑以灌裝(封)前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(二十二)批號(hào),是指用于識(shí)別一個(gè)特定批的具有唯一性的數(shù)字和(或)字母的組合。生產(chǎn)管理中的術(shù)語(yǔ)(二十三)批記錄,是指用于記述每批獸藥生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)和放行審核的所有文件和記錄,可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。(二十四)物料平衡,是指產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較,并考慮可允許的偏差范圍。(二十五)污染,是指在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程中,原輔料、中間產(chǎn)品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。(二十六)印刷包裝材料,是指具有特定式樣和印刷內(nèi)容的包裝材料,如印字鋁箔、標(biāo)簽、說(shuō)明書、紙盒等。(二十七)原輔料,是指除包裝材料之外,獸藥生產(chǎn)中使用的任何物料。(二十八)中間控制,也稱過程控制,是指為確保產(chǎn)品符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn),生產(chǎn)中對(duì)工藝過程加以監(jiān)控,以便在必要時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)而做的各項(xiàng)檢查?？蓪?duì)環(huán)境或設(shè)備控制視作中間控制的一部分。第一百七十八條獸藥生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄,確保獸藥達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并符合獸藥生產(chǎn)許可和注冊(cè)批準(zhǔn)的要求。。第九章生產(chǎn)管理

第一節(jié)原則解讀新增條款對(duì)藥品生產(chǎn)管理提出總的管理要求，強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)工藝的法規(guī)符合性要求。工藝規(guī)程操作規(guī)程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)許可注冊(cè)批件生產(chǎn)記錄·檢查時(shí)需注意:—是否存在超出許可生產(chǎn)范圍的嚴(yán)重情況?！獙?shí)際包裝形式與規(guī)格是否與工藝規(guī)程要求一致。第178條問題問題：原輔料在投料時(shí)，是否要折干、折純，這樣每批（同批量產(chǎn)品）原輔料投料量不同，這樣做是否合理、合法？對(duì)于原料標(biāo)準(zhǔn)中含量要求已經(jīng)較低且成品未規(guī)定上限的物料是否要折純？物料處方，若在注冊(cè)文件中，沒提及主藥投料要折純折干。在實(shí)際生產(chǎn)中原料本身含量在99％以上，我們需要折純、折干嗎？第178條問題答案答：不需要?；蛘吒鶕?jù)報(bào)批的工藝確定。點(diǎn)評(píng)：除有特殊規(guī)定外，投料時(shí)無(wú)需折干、折純，按批準(zhǔn)的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，物料和工藝過程能得到合理控制，應(yīng)能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度范圍的確立也考慮到了原輔料含量等指標(biāo)的波動(dòng)。第一百七十九條應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程,生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。解讀完善條款此條款在原規(guī)范76條“同一連續(xù)周期中生產(chǎn)出來(lái)的一定數(shù)量的藥品為一批”的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提煉，明確批次合理劃分的原則。實(shí)施要點(diǎn)建立文件：《產(chǎn)品批次劃分操作規(guī)程》產(chǎn)品范圍：中間體、成品批量確定：需要驗(yàn)證檢查時(shí)需注意—是否誦過文件明確“批”的概念?！芭备拍畹脑O(shè)置是否合理，能否保證批內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性?！赏ㄟ^查閱批生產(chǎn)記錄確認(rèn)實(shí)際生產(chǎn)過程中對(duì)“批“概念的執(zhí)行是否符合要求?！欠翊嬖趤喤墓芾砬樽?，是否按產(chǎn)品特性要求對(duì)“批”進(jìn)行管理，例如:注射劑滅菌按批次進(jìn)行取樣?！欠翊嬖诙鄠€(gè)小批混合成大批的情況，是否具有大批質(zhì)量均一性的證明資料。第179條問題問題：生產(chǎn)過程因受總混鍋量的限制，批量受限制。如果采取驗(yàn)證方法，證明產(chǎn)品是均一的，操作步驟是：先總混兩鍋，再分別從兩鍋中各取一半進(jìn)行總混，可以嗎？答：此方法不足以證明產(chǎn)品是均一的。2020年版GMP第二百八十六條明確規(guī)定口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批，此方法不符合規(guī)定。點(diǎn)評(píng)：一般對(duì)最終混合的要求是在同一容器內(nèi)、同一時(shí)間內(nèi)完成的混合，并經(jīng)確認(rèn)證實(shí)物料的均一性。第一百八十條應(yīng)當(dāng)建立編制獸藥批號(hào)和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批獸藥均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號(hào)。除另有法定要求外,生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝(封)前經(jīng)最后混合的操作開始日期,不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。解讀完善條款完善批號(hào)編制原則，強(qiáng)調(diào)唯一性。增加確定每批藥品生產(chǎn)日期的要求，并明確生產(chǎn)日期確定的原則，從而能合理確定有效期，防止變相延長(zhǎng)有效期的行為，確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。實(shí)施要點(diǎn)建立文件：《產(chǎn)品批號(hào)編制操作規(guī)程》、《產(chǎn)品生產(chǎn)日期編制操作規(guī)程》產(chǎn)品范圍：中間體（返工、重新加工、回收）、成品（返工、重新加工、回收）驗(yàn)收檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)中為關(guān)鍵項(xiàng)第180條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否通過文件確定批號(hào)(包括亞批)偏碼原則，批號(hào)編碼能否保證唯一性和產(chǎn)品可追溯性，—是否通過文件確定生產(chǎn)日期設(shè)置原則，生產(chǎn)日期的設(shè)置不能遲于產(chǎn)品成型或灌裝(封)前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。—可通過查閱批生產(chǎn)記錄確認(rèn)實(shí)際生產(chǎn)過程中批號(hào)和生產(chǎn)日期設(shè)置是否符合文件要求，特別是中間產(chǎn)品批號(hào)和生產(chǎn)日期的設(shè)置情況?！舸嬖诖b產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存的情況，需特別關(guān)注其成品生產(chǎn)日期的設(shè)置情況，是否存在以內(nèi)包日期為生產(chǎn)日期的情況。第180條問題問題：—個(gè)配液罐的同一批產(chǎn)品，供兩個(gè)灌裝機(jī)分別生產(chǎn)不同規(guī)格的產(chǎn)品，是否可以？答：可以，但要編制兩個(gè)批號(hào)。點(diǎn)評(píng)：一個(gè)配液罐的同一批產(chǎn)品，供兩個(gè)灌裝機(jī)分別生產(chǎn)不同規(guī)格的產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)按灌裝機(jī)分別分配批號(hào)，防止混淆,批號(hào)應(yīng)可追溯到配液罐的生產(chǎn)信息。注意合理計(jì)算、控制批平衡。第一百八十一條每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡,確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異,必須查明原因,確認(rèn)無(wú)潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后,方可按照正常產(chǎn)品處理。解讀完善條款對(duì)原規(guī)范中第74條物料平衡管理的要求進(jìn)行了完善，增強(qiáng)了可操作性。物料平衡是質(zhì)量指標(biāo)！正確觀念：關(guān)于物料平衡和收率：物料平衡的設(shè)置，其目的是防止混淆或差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)，是質(zhì)量控制的有效手段；收率也稱成品率，其目的是反映批生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)指標(biāo)；物料平衡和收率的計(jì)算差異，在于物料平衡包括了可收集的廢品及生產(chǎn)過程、成品取樣的數(shù)量等，物料平衡可以準(zhǔn)確的反映物料的使用情況和去向；收率由于受計(jì)算方式、設(shè)備裝備水平、生產(chǎn)管理水平、生產(chǎn)作業(yè)方式不同的干擾，難以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的混淆和差錯(cuò)。物料平衡的意義：物料平衡是重要的監(jiān)管手段，是控制產(chǎn)品質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的異常的重要手段。可以有效地防止物料、不合格批、印字包材的流失失控以及混淆。當(dāng)出現(xiàn)物料平衡超限說(shuō)明了生產(chǎn)過程出現(xiàn)異常情況，根據(jù)批生產(chǎn)記錄確定超限的工藝區(qū)間。應(yīng)重點(diǎn)調(diào)查物料數(shù)量的多少，包括供應(yīng)商供應(yīng)的數(shù)量、稱量的準(zhǔn)確性；生產(chǎn)稱量過程是否有拋灑、殘留、揮發(fā)，是否由于其他產(chǎn)品（批號(hào)）混淆等因素第181條檢查要點(diǎn)

·檢查時(shí)需注意:—是否通過文件(一般為工藝規(guī)程)確定每個(gè)品種的產(chǎn)量、物料平衡的計(jì)算方法和限度。—是否通過文件規(guī)定超出物料平衡限度的處理流程及異常批產(chǎn)品的處理流程?！欠駥?duì)異常批產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?！欠癖４娌町惢蚱钐幚碛涗?、異常批評(píng)價(jià)及特殊處理或放行記錄。第181條檢查要點(diǎn)—是否正確理解“收率”與“物料平衡”的概念及管理目的，“物

·料平衡”為所有可見產(chǎn)出與投入的比值，物料平衡的計(jì)算是為了防止物料誤用和非正常流失;“收率”為合格產(chǎn)品與投入的比值。收率計(jì)算是為控制生產(chǎn)成本?！欠駥?duì)包裝崗位進(jìn)行了物料平衡計(jì)算?！獙?duì)物料平衡的確認(rèn)，有無(wú)質(zhì)量管理部門或車間主管人員的審核。第181條問題問題：每批產(chǎn)品必須要做物料平衡計(jì)算嗎？能否僅做產(chǎn)量（成品率），只有當(dāng)超過某個(gè)限度后再做平衡計(jì)算？因?yàn)槌善仿室部梢苑从郴煜秊橘|(zhì)量問題？依據(jù)第一百六十九條。批記錄上僅在“必要時(shí)”的平衡計(jì)算，能否理解為不是每批產(chǎn)品都要做平衡計(jì)算？第181條問題答：收率不能代替物料平衡，所以每批不同的主要生產(chǎn)工序必須做物料平衡。點(diǎn)評(píng)：物料平衡的設(shè)置，其目的是防止混淆或差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)事后進(jìn)行控制的有效手段。產(chǎn)量（成品率）也稱收率，其目的是反映批生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。物料平衡與收率的計(jì)算的差異，在于物料平衡是否包括可收集的廢品及生產(chǎn)過程、成品取樣的數(shù)量，物料平衡可以準(zhǔn)確反映物料的使用情況和去向。而收率因計(jì)算方式、設(shè)備裝備水平、生產(chǎn)管理水平，生產(chǎn)作業(yè)方式不同受到干擾影響，難以發(fā)現(xiàn)混淆差錯(cuò)缺陷的出現(xiàn)第181條問題問題：條款中指出“確保物料平衡符合設(shè)定的限度，如有差異，必須查明原因”。這種物料平衡差異調(diào)查，是否按照偏差對(duì)待，并且展開偏差調(diào)查？第181條問題答：超出物料平衡限度范圍的物料平衡差異屬于偏差，當(dāng)出現(xiàn)偏差后，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行偏差處理。點(diǎn)評(píng)：物料平衡是產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)異常情況時(shí)控制質(zhì)量的重要手段，也可以有效地預(yù)防物料、不合格品、印字包材的流失失控以及混淆。當(dāng)出現(xiàn)物料平衡超限，說(shuō)明生產(chǎn)過程出現(xiàn)了異常狀況，根據(jù)批生產(chǎn)記錄確定超限的工藝區(qū)間。應(yīng)重點(diǎn)調(diào)查物料數(shù)量的多少，包括供應(yīng)商供應(yīng)的數(shù)量、稱量（計(jì)量）的準(zhǔn)確性；生產(chǎn)過程、稱量過程是否有拋撒、殘留、揮發(fā)，是否有與其他產(chǎn)品的混淆等因素。第一百八十二條不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格獸藥的生產(chǎn)操作,除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。解讀完善條款強(qiáng)調(diào)了企業(yè)應(yīng)合理安排生產(chǎn)操作，避免發(fā)生混淆或交叉污染。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)封閉式、全自動(dòng)化生產(chǎn)；合理工序流程設(shè)計(jì)；有效隔離。第182條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否存在同一操作間同時(shí)生產(chǎn)不同品種、不同規(guī)格或不同批號(hào)產(chǎn)品的情況。—生產(chǎn)過程防護(hù)措施能否有效避免混淆、差借、污染和交叉污染的發(fā)生?！髽I(yè)有無(wú)文件明確規(guī)定，不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一操作間同時(shí)進(jìn)行。—現(xiàn)場(chǎng)檢查制劑生產(chǎn)是否能做到單機(jī)單間，一室內(nèi)有多臺(tái)設(shè)備的查批生產(chǎn)記錄，是否存在差錯(cuò)可能?！幉牡膾x、洗滌、浸潤(rùn)、切制、干燥、粉碎等是否分時(shí)、分室操作，或采取有效措施防止污染和混淆。第182條問題問題：“不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作”，口服制劑：如一個(gè)操作間有多臺(tái)熱風(fēng)循環(huán)干燥箱，在同一天分不同時(shí)段對(duì)不同產(chǎn)品分別上料和收料生產(chǎn)，行不行？第182條問題答：對(duì)于口服制劑。交叉污染是藥品生產(chǎn)的主要風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于同一操作間多臺(tái)熱風(fēng)循環(huán)干燥箱同時(shí)進(jìn)行多品種生產(chǎn)，有交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，僅上料和收料時(shí)分時(shí)段，不可行。點(diǎn)評(píng)：對(duì)于固體制劑生產(chǎn)，熱風(fēng)循環(huán)干燥箱難以做到密閉生產(chǎn)所以在同一天、不同時(shí)段，不得對(duì)不同產(chǎn)品分別上料和收料生產(chǎn)。第182條問題問題：同一品種、同一規(guī)格產(chǎn)品的不同生產(chǎn)工序（物料狀態(tài)不同）可否在同一操作間內(nèi)進(jìn)行？第182條問題答：可以在同一操作間內(nèi)進(jìn)行。點(diǎn)評(píng)：在同一品種、同一規(guī)格產(chǎn)品的不同生產(chǎn)工序，在同一操作時(shí)間內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)應(yīng)進(jìn)行必要的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，針對(duì)可能的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行必要的控制，防止不同工序間的交叉污染和混淆。如工序高API（活性成分）含量的物料交叉污染低API含量的工序，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、工藝過程產(chǎn)生影響。第182條問題問題：不得在同一生產(chǎn)操作間內(nèi)同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作；對(duì)于同一品種、同一規(guī)格但不同批號(hào)的藥品是否可以？答：不可以第182條問題問題;中藥口服制劑車間與化學(xué)藥口服制劑車間可否共用車間？答：經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，決定是否可以。點(diǎn)評(píng)：應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)產(chǎn)品間無(wú)相互影響，驗(yàn)證時(shí)至少應(yīng)考慮物料、原料、微生物、生產(chǎn)環(huán)境不相互影響，清潔后的殘留符合規(guī)定。第一百八十三條在生產(chǎn)的每一階段,應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。。解讀新增條款增加對(duì)生產(chǎn)過程中控制微生物污染或其它污染的原則，強(qiáng)調(diào)控制污染的理念?？刂粕a(chǎn)中污染的手段可有環(huán)境控制、采用封閉設(shè)備生產(chǎn)、規(guī)范人員操作等。注意事項(xiàng)人員管理：培訓(xùn)、藥品生產(chǎn)常識(shí)、崗位定員、操作規(guī)范、……衛(wèi)生管理：設(shè)備設(shè)施、容器、器具、環(huán)境、……定置管理：物料（固、液、氣、合格、不合格）、衛(wèi)生器具、……狀態(tài)標(biāo)識(shí)：清潔、設(shè)備、清場(chǎng)、……流程設(shè)計(jì)：可驗(yàn)證、合理性、……第183條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否通過文件對(duì)產(chǎn)品和物料的微生物防護(hù)措施進(jìn)行明確規(guī)定并執(zhí)行?！欠駥?duì)生產(chǎn)過程中的微生物情況進(jìn)行評(píng)估并規(guī)定有針對(duì)性的避免微生物污染的措施，特別是無(wú)菌制劑生產(chǎn)過程?！欠窬哂忻鞔_的生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、器具等消毒或滅菌程序并執(zhí)行。—是否規(guī)定有防止產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧物或微生物等引起交叉污染的有效措施?！欠衩鞔_規(guī)定了無(wú)菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用?！欠裼心芰?duì)無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的菌種進(jìn)行初步鑒定?！欠裰贫顺^濾器的滅菌、無(wú)菌安裝及完整性檢測(cè)程序。—是否針對(duì)稱量、制粒、壓片、充填等易產(chǎn)塵工序制定了防止塵粒擴(kuò)散的有效措施。第一百八十四條在干燥物料或產(chǎn)品,尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中,應(yīng)當(dāng)采取特殊措施,防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散。。——防污染防混淆解讀完善條款根據(jù)藥品生產(chǎn)過程中的實(shí)際情況，明確了需重點(diǎn)控制的工序，并提出了控制的要求，防止交叉污染。特殊措施在第五十條、第一百九十條中均有具體描述。操作規(guī)程要點(diǎn)：1、實(shí)施人員確定2、所借助設(shè)施設(shè)備3、實(shí)施時(shí)間4、實(shí)施地點(diǎn)5、物料類別密閉或隔離第184條檢查要點(diǎn)檢查時(shí)需注意:—是否具有高活性、高毒性或離致敏性產(chǎn)品生產(chǎn)活動(dòng)，是否針對(duì)特殊產(chǎn)品制定了有效地防止污染和交叉污染的措施?！欠窬邆浞乐狗蹓m產(chǎn)生和擴(kuò)散的設(shè)備或設(shè)施?！桩a(chǎn)塵房間是否采取負(fù)壓措施?！兴幹苿┥a(chǎn)中，是否存在毒性藥材與普通藥材共線生產(chǎn)的情況，是否制定并采取了經(jīng)確認(rèn)的有效防護(hù)措施。—是否對(duì)特殊產(chǎn)品生產(chǎn)過程控制措施進(jìn)行了確認(rèn)或驗(yàn)證?！欠裼泻緩U氣、廢水、廢棄包裝物處理設(shè)施。第一百八十五條生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)粘貼標(biāo)簽標(biāo)識(shí),或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號(hào),如有必要,還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。解讀完善條款在原基礎(chǔ)上進(jìn)行了完善，增加了標(biāo)識(shí)方法和標(biāo)識(shí)信息的內(nèi)容。采用貼簽標(biāo)識(shí)的好處是防止標(biāo)識(shí)脫落。·檢查時(shí)需注意:—是否通過文件對(duì)物料和產(chǎn)品狀態(tài)標(biāo)識(shí)以及生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)進(jìn)行明確規(guī)定?！募惺欠衩鞔_規(guī)定了狀態(tài)標(biāo)志的種類、對(duì)象、內(nèi)容、色標(biāo)、文字、符號(hào)等內(nèi)容。—是否在操作間、生產(chǎn)設(shè)備、容器的醒目位置掛有狀態(tài)標(biāo)志?！a(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的狀態(tài)標(biāo)識(shí)是否正確，是否具有物料、產(chǎn)品及相關(guān)生產(chǎn)信息?！锪腺|(zhì)量狀態(tài)標(biāo)志是否醒目?！槲锪稀⒅虚g體容器、主要生產(chǎn)設(shè)備是否有適當(dāng)標(biāo)志標(biāo)明被加工產(chǎn)品或物料的名稱批量及批號(hào)。第一百八十六條容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識(shí)應(yīng)當(dāng)清晰明了,標(biāo)識(shí)的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。除在標(biāo)識(shí)上使用文字說(shuō)明外,還可采用不同顏色區(qū)分被標(biāo)識(shí)物的狀態(tài)(如待驗(yàn)、合格、不合格或已清潔等)。解讀完善條款增加了對(duì)標(biāo)識(shí)用顏色區(qū)分的方法，并提出標(biāo)識(shí)應(yīng)參照文件管理的要求控制，標(biāo)識(shí)管理規(guī)范化。實(shí)施要點(diǎn)建立文件：《設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)操作規(guī)程》、《生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)操作規(guī)程》、《物料狀態(tài)標(biāo)識(shí)操作規(guī)程》、《清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)操作規(guī)程》、《質(zhì)量狀態(tài)標(biāo)識(shí)操作規(guī)程》產(chǎn)品范圍：操作間、主要設(shè)備、物料、器具標(biāo)識(shí)案例：設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)質(zhì)量狀態(tài)標(biāo)識(shí)已清潔/滅菌日期：有效期：待清潔/滅菌清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)合格待檢驗(yàn)不合格生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)物料狀態(tài)標(biāo)識(shí)正面?zhèn)让鏍顟B(tài)牌固定架第186條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否有“狀態(tài)標(biāo)志管理規(guī)程”文件，文件是否經(jīng)過質(zhì)量管理部門審核或批準(zhǔn)?！獦?biāo)識(shí)的設(shè)計(jì)能夠正確體現(xiàn)設(shè)備、物料、產(chǎn)品及生產(chǎn)狀態(tài)?！话闱闆r下，物料及產(chǎn)品狀態(tài)標(biāo)識(shí)分為“特驗(yàn)、合格、不合格”等?！话闱闆r下，設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)可分為“運(yùn)行、清潔待用、停用”—生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)應(yīng)包含“產(chǎn)品(中間產(chǎn)品)名稱、批號(hào)、數(shù)量、規(guī)格、生產(chǎn)日期、負(fù)責(zé)人”等?！鍧崰顟B(tài)標(biāo)識(shí)應(yīng)包含*器具或設(shè)備名稱、清潔日期、負(fù)責(zé)人、清潔有效期”等。第一百八十七條應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品從一個(gè)區(qū)域輸送至另一個(gè)區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接,確保連接正確無(wú)誤。（防差錯(cuò)）解讀新增條款根據(jù)管道輸送方式生產(chǎn)的特點(diǎn)，增加防止人為差錯(cuò)的控制要求。·檢查時(shí)需注意:—現(xiàn)場(chǎng)檢查藥品生產(chǎn)用管道連接情況，是否有相關(guān)文件描述管道布局圖?！次锪狭飨虼_認(rèn)管道連接是否正確，連接點(diǎn)是否緊密?！杼貏e關(guān)注“配液中心”即一臺(tái)配液裝備連接多個(gè)灌裝裝備的情況，是否有防止管道連接錯(cuò)誤的措施?！鄠€(gè)原料藥共線生產(chǎn)時(shí)，是否存在管道連接錯(cuò)誤的可能。第一百八十八條每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng),確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前,應(yīng)當(dāng)對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。解讀完善條款增加了生產(chǎn)開始階段再次檢查清場(chǎng)情況的要求，防止發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。清場(chǎng)記錄清場(chǎng)合格證本批生產(chǎn)記錄下批生產(chǎn)記錄第188條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:--是否建立“清場(chǎng)管理規(guī)程”，不同產(chǎn)品、不同工序是否有不同的清場(chǎng)SOP?！鍒?chǎng)有效期是否經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)，是否規(guī)定了超過有效期后再生產(chǎn)前必須重新清潔和清場(chǎng)。—清場(chǎng)記錄是否納入批生產(chǎn)記錄?！鍒?chǎng)后現(xiàn)場(chǎng)的清潔衛(wèi)生是否符合要求?！F(xiàn)場(chǎng)是否存在與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)產(chǎn)品無(wú)關(guān)的物料、包裝、標(biāo)志、容器具、文件、記錄等?！亚鍧嵾^的操作間、設(shè)備、容器具等是否都有清潔合格標(biāo)志?！a(chǎn)操作現(xiàn)場(chǎng)比較復(fù)雜時(shí)，可設(shè)清場(chǎng)合格證并由清場(chǎng)人員及復(fù)查人簽名。第188條問題問題：清場(chǎng)確認(rèn)與生產(chǎn)前確認(rèn)應(yīng)由哪個(gè)部門或人員來(lái)進(jìn)行？本部門指定人員？還是質(zhì)量部人員？第188條問題答：清場(chǎng)檢查屬于藥品生產(chǎn)過程控制中的一部分，此項(xiàng)工作一般由生產(chǎn)部門人員進(jìn)行。點(diǎn)評(píng)：清場(chǎng)檢查，需建立以下工作：1）建立清場(chǎng)控制程序，規(guī)定清場(chǎng)檢查的項(xiàng)目、方法、檢查時(shí)機(jī)、檢查可接收標(biāo)準(zhǔn)、檢查結(jié)果現(xiàn)場(chǎng)控制要求、檢查結(jié)果記錄等內(nèi)容；2）從事清場(chǎng)檢查人員應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)與評(píng)價(jià)，予以崗位資格確認(rèn)；3）質(zhì)量管理部門應(yīng)對(duì)清場(chǎng)檢查人員的檢查進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)檢查結(jié)果的相關(guān)記錄進(jìn)行審核。第188條問題問題：第一百八十八條和第一百九十五條的區(qū)別；“每次”“每批”企業(yè)要做到在每批生產(chǎn)結(jié)束后要清場(chǎng)設(shè)備和場(chǎng)所與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料，那是否每批壓片結(jié)束后要把所有的模具和沖頭都折下來(lái)清場(chǎng)使之符合要求？第188條問題答：“每次”“每批”的表述沒有本質(zhì)的區(qū)別。第第一百八十八條和第一百九十五條都要求每個(gè)生產(chǎn)階段生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行清場(chǎng)，第一百八十八條的內(nèi)容是講清場(chǎng)的原則要求，主要是生產(chǎn)后的清場(chǎng)要求和生產(chǎn)前的清場(chǎng)確認(rèn)的要求，第一百九十五條主要是清場(chǎng)記錄的具體要求。藥品生產(chǎn)根據(jù)劑型、生產(chǎn)工藝要求、生產(chǎn)作業(yè)方式等不同，清場(chǎng)可采用單批次生產(chǎn)或多批次連續(xù)生產(chǎn)兩種方式。對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)，經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以采用大清場(chǎng)或小清場(chǎng)兩種方式。第188條問題點(diǎn)評(píng)：?jiǎn)闻紊a(chǎn)的產(chǎn)品每次結(jié)批后需要把所有與物料接觸的部分進(jìn)行徹底的清潔、清場(chǎng)，所有與上批相關(guān)的生產(chǎn)物料、文件等清離現(xiàn)場(chǎng)，使之符合下次生產(chǎn)的要求，即所謂的“大清場(chǎng)”，即包括把所有的模具和沖頭都折下來(lái)清潔。多批次連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品可以在批與批間進(jìn)行所謂的“小清場(chǎng)”即僅需將標(biāo)識(shí)有上一批批號(hào)的產(chǎn)品、文件等與下批生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物料進(jìn)行清場(chǎng)。不必把所有的模具和沖頭都折下來(lái)清潔，對(duì)設(shè)備外表面及環(huán)境進(jìn)行清潔。第一百八十九條應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差,應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。解讀新增條款強(qiáng)調(diào)企業(yè)首先應(yīng)采取措施避免偏差的發(fā)生。明確生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差也應(yīng)按偏差處理操作規(guī)程的要求進(jìn)行處理。正確認(rèn)識(shí)外資或合資企業(yè)記錄有1000余次偏差事件，而國(guó)內(nèi)企業(yè)則沒有；存在偏差不可怕，關(guān)鍵是建立有效的偏差管理機(jī)制；發(fā)現(xiàn)問題分析問題解決問題提高質(zhì)量第189條檢查重點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否建立了“偏差確定、上報(bào)與處理規(guī)程”?！欠癖４媪讼鄳?yīng)的偏差處理記錄?！a(chǎn)記錄中是否對(duì)生產(chǎn)中出現(xiàn)的偏差況進(jìn)行了描述和記錄。—是否規(guī)定了明確的“偏差”概念，一線操作工人能夠?qū)Α捌睢边M(jìn)行及時(shí)、正確地識(shí)別?！欠翊_定了清晰的偏差上報(bào)和處理規(guī)程，避免隱瞞偏差的隱患。—整個(gè)偏差處理過程應(yīng)有完整的記錄，以便必要時(shí)進(jìn)行追溯調(diào)查。第二節(jié)防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染第一百九十條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：(一)在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的獸藥;(二)采用階段性生產(chǎn)方式;(三)設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng);空氣潔凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制;(四)應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn);(五)在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi),操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服;(六)采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔;必要時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè);(七)采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn);(八)干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器,且過濾后的空氣潔凈度應(yīng)當(dāng)與所干燥產(chǎn)品要求的潔凈度相匹配,排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置;（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。解讀完善條款匯總了規(guī)范及相關(guān)附錄中有關(guān)防止生產(chǎn)過中污染和交叉污染的措施，并增加了新的措施，要求企業(yè)務(wù)必從生產(chǎn)的各個(gè)方面考慮污染和交污染的風(fēng)險(xiǎn)，盡可能加以預(yù)防。企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況參照條款采用數(shù)種或其它防止污染和交叉污染的措施。第一百九十一條應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。解讀新增條款增加了對(duì)污染和交叉污染控制效果的評(píng)估要求，促使企業(yè)不斷自我完善。評(píng)估的對(duì)象可以是：

—監(jiān)控程序；

—清潔程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；

—清潔驗(yàn)證結(jié)果；

—產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；

—偏差處理的回顧分析等。第191條檢查重點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否通過確認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)對(duì)防止污染和交叉污染的措施進(jìn)行周期性再評(píng)價(jià)?！芊癖３脂F(xiàn)有防止污染和交叉污染措施的持續(xù)有效狀態(tài)?！欠駥?duì)評(píng)估活動(dòng)進(jìn)行了明確規(guī)定，并保存相關(guān)記錄?！卮笞兏?例如，工藝變更、關(guān)鍵人員變更、質(zhì)量保證體系變更等)后是否對(duì)防止污染和交叉污染的措施進(jìn)行重新評(píng)價(jià)?！?dāng)現(xiàn)有措施不能滿足防止污染和交叉污染的要求時(shí)(例如，B級(jí)區(qū)消毒方法不能殺滅新發(fā)現(xiàn)的微生物等)，能否通過評(píng)價(jià)及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行變更。第191條問題問題：原料藥要求包裝環(huán)境D級(jí)（約10萬(wàn)級(jí)），外裝（復(fù)合塑料編織袋）能夠進(jìn)入D級(jí)環(huán)境嗎？答：復(fù)合塑料編織袋應(yīng)不脫落纖維，并進(jìn)行有效地清潔處理后，可以進(jìn)入。第191條問題問題：—個(gè)房間中有兩個(gè)罐子，一個(gè)用于溶解原料，另一個(gè)用于中間產(chǎn)品貯存，有可能溶解的與中間貯存的是不同批次的，允許嗎？答：允許，應(yīng)有防止差錯(cuò)和防止交叉污染的措施。點(diǎn)評(píng)：儲(chǔ)罐有良好的密封性，可以保證罐與罐之間不相互影響，操作中如果使用揮發(fā)性強(qiáng)的溶劑，應(yīng)避免兩罐同時(shí)暴露操作造成影響。第三節(jié)生產(chǎn)操作第一百九十二條

生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。

生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對(duì)物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號(hào)和標(biāo)識(shí)，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。

解讀完善條款對(duì)規(guī)范第七十條有關(guān)生產(chǎn)前檢查要求的條款進(jìn)行了補(bǔ)充，增加了檢查的項(xiàng)目、對(duì)物料或中間產(chǎn)品檢查的要求，并增加了檢查結(jié)果的記錄。檢查目的是為了保證物料或中間產(chǎn)品的正確性，防止不正確的物料用于生產(chǎn)。

第192條檢查重點(diǎn)—生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對(duì)物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號(hào)和標(biāo)識(shí)，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求?！a(chǎn)記錄中應(yīng)對(duì)生產(chǎn)開始前的確認(rèn)內(nèi)容進(jìn)行規(guī)定，便于操作人員對(duì)確認(rèn)活動(dòng)的實(shí)施、保證確認(rèn)的效果。—檢查記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄中管理。·檢查時(shí)需注意:—現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)關(guān)注生產(chǎn)操作間是否留有與本次生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物料、產(chǎn)品、文件等?！O(shè)備是否存在清潔不徹底的情況。—批生產(chǎn)記錄上是否及時(shí)對(duì)確認(rèn)情況進(jìn)行了記錄。第一百九十三條應(yīng)當(dāng)由配料崗位人員按照操作規(guī)程進(jìn)行配料,核對(duì)物料后,精確稱量或計(jì)量,并作好標(biāo)識(shí)。解讀新增條款：稱量操作是藥品生產(chǎn)一個(gè)關(guān)鍵控制環(huán)節(jié)，其風(fēng)險(xiǎn)主要為交叉污染、污染和差錯(cuò)，增設(shè)對(duì)稱量操作的規(guī)范要求，提出原則性的要求，有助于企業(yè)建立完善的稱量操作程序。指定人員應(yīng)為經(jīng)過相應(yīng)稱量崗位操作的培訓(xùn)和考核的人員。實(shí)施要點(diǎn)建立文件：《配料崗位操作規(guī)程》第193條檢查重點(diǎn)檢查時(shí)需注意:—配料相關(guān)操作規(guī)程制定是否合理?！淞蠎?yīng)由指定人員操作進(jìn)行?！Q量好的物料標(biāo)識(shí)是否真實(shí)準(zhǔn)確。第193條問題問題：稱量間是否可放置多個(gè)物料？答：原則是只可以放置一種物料。問題：處方中某一物料所占比重較大。比如總共配了2噸物料，其中1噸是同一種物料，是否可以通過評(píng)價(jià)，不需要每包稱量？答：不可以。點(diǎn)評(píng)：外購(gòu)物料的重量可能會(huì)出現(xiàn)與標(biāo)簽不一致的現(xiàn)象，需要每包稱量。第一百九十四條配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人進(jìn)行復(fù)核,并有復(fù)核記錄。解讀新增條款：稱量操作是藥品生產(chǎn)的一個(gè)關(guān)鍵控制環(huán)節(jié)，其風(fēng)險(xiǎn)主要為交叉污染、污染和差錯(cuò)。“他人獨(dú)立復(fù)核”是指稱量操作過程及以外，其他有稱量操作資格的人員來(lái)進(jìn)行復(fù)核?！z查時(shí)需注意:—物料稱量必須由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核?！欠裼袕?fù)核記錄?！獜?fù)核記錄是否有相關(guān)責(zé)任人員簽名。第一百九十五條每批產(chǎn)品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng),并填寫清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括:操作間名稱或編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場(chǎng)記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄。解讀完善條款對(duì)生產(chǎn)清場(chǎng)的條款進(jìn)行了完善。清場(chǎng)記錄內(nèi)容增加了“操作間編號(hào)”，并使記錄有可追溯性。第195條檢查重點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括:操作間編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名?！鍒?chǎng)記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄?！欠裼形募?duì)清場(chǎng)活動(dòng)進(jìn)行了明確的規(guī)定?！F(xiàn)場(chǎng)關(guān)注清場(chǎng)情況?！髽I(yè)規(guī)定的措施能否保證清場(chǎng)的有效性，一般情況下，由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，質(zhì)量管理部門人員對(duì)清場(chǎng)情況進(jìn)行復(fù)核?！鍒?chǎng)所用器具、潔具等的存放和安置是否有造成二次污染的可能。第195條問題問題：（1）在通常的連續(xù)生產(chǎn)狀態(tài)下，兩批產(chǎn)品通常會(huì)連續(xù)進(jìn)行，按照第195條，生產(chǎn)后應(yīng)做清場(chǎng)，緊接著接照第192條，又需要再次進(jìn)行清場(chǎng)確認(rèn)檢查，可否在連續(xù)生產(chǎn)狀態(tài)下把兩個(gè)步驟合為一步，在生產(chǎn)前進(jìn)行？（2）目前歐盟、美國(guó)均強(qiáng)調(diào)在生產(chǎn)前進(jìn)行清場(chǎng)，通常在生產(chǎn)后就不再做清場(chǎng)了。請(qǐng)問我國(guó)要求在生產(chǎn)后清場(chǎng)的主要目的是什么？（如果清場(chǎng)的目的是防止污染，在生產(chǎn)前進(jìn)行就應(yīng)該可以了。）。第195條問題答：藥品生產(chǎn)的清場(chǎng)包括設(shè)備、容器清洗和現(xiàn)場(chǎng)淸理。不同的生產(chǎn)方式。其清場(chǎng)的內(nèi)容有所不同，如采用連續(xù)生產(chǎn)方式的生產(chǎn)清場(chǎng)，在連續(xù)生產(chǎn)換批時(shí)，清場(chǎng)僅做現(xiàn)場(chǎng)清理，設(shè)備外表面及環(huán)境的清潔，不做設(shè)備內(nèi)表面清洗，但必須進(jìn)行淸場(chǎng)；如換產(chǎn)品或生產(chǎn)到一段時(shí)間后進(jìn)行設(shè)備清洗，清場(chǎng)不僅要做現(xiàn)場(chǎng)清理，而且還要對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗第195條問題點(diǎn)評(píng)：生產(chǎn)后清場(chǎng)確認(rèn)的目的是避免上批物料的遺留，避免對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的污染。生產(chǎn)前的清場(chǎng)其目的是對(duì)上批生產(chǎn)清場(chǎng)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。并確認(rèn)與藥品直接接觸的設(shè)備部件、器具的清潔狀態(tài)，避免產(chǎn)品污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)方式清場(chǎng)檢查，換批生產(chǎn)時(shí)的檢查目的是檢查上批物料、產(chǎn)品、文件的清理完成結(jié)果，檢查合格后，方可轉(zhuǎn)換為下批號(hào)產(chǎn)品生產(chǎn)。生產(chǎn)結(jié)束應(yīng)及時(shí)清場(chǎng)，避免微生物的滋生或產(chǎn)品的降解。歐盟、美國(guó)并沒講生產(chǎn)后就不再做清場(chǎng)，在生產(chǎn)前進(jìn)行。不能把生產(chǎn)后的清場(chǎng)和生產(chǎn)前的清場(chǎng)確認(rèn)混為一談。下批次生產(chǎn)前的清場(chǎng)檢查，其目的是檢查上批清場(chǎng)結(jié)果是否達(dá)到本批生產(chǎn)過程的要求。第一百九十六條包裝操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)的措施。新增條款強(qiáng)調(diào)企業(yè)應(yīng)重視包裝操作中發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)降低風(fēng)險(xiǎn)的措施應(yīng)有書面規(guī)定?！z查時(shí)需注意:—應(yīng)有文件對(duì)包裝過程中所采取的防止污染、交叉污染、混淆或差錯(cuò)的措施進(jìn)行明確規(guī)定。—是否對(duì)防止污染、交叉污染、混淆或差錯(cuò)所采取措施的適用性和有效性進(jìn)行評(píng)估。—現(xiàn)場(chǎng)關(guān)注包裝生產(chǎn)過程管理，是否存在污染、交叉污染、混淆或差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)?！创蛴∨?hào)的產(chǎn)品是否每個(gè)周轉(zhuǎn)箱內(nèi)均有包含品名、規(guī)格、批號(hào)等內(nèi)容的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，能否有效防止差錯(cuò)和混淆的發(fā)生?！b操作前應(yīng)對(duì)產(chǎn)品、物料、容器及設(shè)備進(jìn)行檢查，對(duì)包裝過程進(jìn)行嚴(yán)格控制，對(duì)包裝中產(chǎn)品進(jìn)行密閉保護(hù)或確認(rèn)其密閉狀態(tài)。第一百九十七條包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查,確保工作場(chǎng)所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài),無(wú)上批遺留的產(chǎn)品和物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。解讀完善條款對(duì)生產(chǎn)前檢查的條款進(jìn)行細(xì)化，根據(jù)包裝操作的特點(diǎn)，提出包裝前需檢查的項(xiàng)目并有檢查結(jié)果的記錄的要求。包裝現(xiàn)場(chǎng)管理要點(diǎn)定置明確流水線流程設(shè)計(jì)禁止產(chǎn)品返回第197條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否有文件對(duì)包裝開始前的檢查及其確認(rèn)內(nèi)容進(jìn)行明確規(guī)定。—檢查記錄是否納入批包裝記錄中管理?！按伟b操作結(jié)束后是否對(duì)包裝現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行清場(chǎng)，是否存有清場(chǎng)記錄或其副本?！F(xiàn)場(chǎng)關(guān)注包裝生產(chǎn)線上是否存留與當(dāng)前包裝活動(dòng)無(wú)關(guān)的產(chǎn)品、物料及文件?！欠駥?duì)前次清場(chǎng)記錄或副本進(jìn)行確認(rèn)，是否處于清場(chǎng)有效期內(nèi)?！按吻鍒?chǎng)記錄或副本是否納入本批批包裝記錄中。。第一百九十八條包裝操作前,還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無(wú)誤,核對(duì)待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài),且與工藝規(guī)程相符。解讀完善要求根據(jù)包裝操作的特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)企業(yè)應(yīng)保證待包裝產(chǎn)品和包裝材料的正確性。建議指定專人生產(chǎn)前檢查、包材核對(duì)、……嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)簽計(jì)數(shù)發(fā)放（件數(shù)、最小包裝單元）第198條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否有文件對(duì)包裝操作前的檢查和確認(rèn)內(nèi)容進(jìn)行明確規(guī)定?！欠駥?duì)領(lǐng)用的包裝材料進(jìn)行確認(rèn)，核對(duì)待包裝產(chǎn)品以及包裝材料的相關(guān)信息，有效避免差錯(cuò)和混淆?！欠駥?duì)待包裝產(chǎn)品周轉(zhuǎn)容器進(jìn)行逐個(gè)檢查和確認(rèn)?！b產(chǎn)品、包裝材料領(lǐng)用單或交接單是否納入批包裝記錄中管理，是否有責(zé)任人和負(fù)責(zé)人的簽名。第一百九十九條每一包裝操作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線,應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。解讀完善條款對(duì)生產(chǎn)前檢查條款進(jìn)行了完善，根據(jù)包裝操作的特點(diǎn)，提出包裝操作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線的標(biāo)識(shí)的管理要求，以防止混淆和差錯(cuò)。生產(chǎn)標(biāo)識(shí)第199條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否有文件對(duì)包裝狀態(tài)標(biāo)識(shí)進(jìn)行明確規(guī)定?！b現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有清晰、明確的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)、批量、生產(chǎn)日期等相關(guān)信息?！?dāng)多條包裝生產(chǎn)線同處一個(gè)包裝場(chǎng)所時(shí)，應(yīng)在每條生產(chǎn)線上懸掛明確標(biāo)識(shí)?！F(xiàn)場(chǎng)關(guān)注包裝狀態(tài)標(biāo)識(shí)與包裝生產(chǎn)情況是否相符。第二百條有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí),應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施解讀完善條款特別強(qiáng)調(diào)有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)，要求企業(yè)應(yīng)采取相應(yīng)的控制措施。防止污染、交叉污染或混淆的措施可以有：

一隔離。

一其它措施，如：

--包裝前產(chǎn)品和物料的檢查；

--包裝過程的控制；

--狀態(tài)標(biāo)識(shí)；

--產(chǎn)品的密閉保護(hù)等。隔離有效性！！第200條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)有物理隔離措施，防止人為差錯(cuò)的發(fā)生。—外包裝車間有數(shù)條包裝線同時(shí)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)采取有效的隔離措施，防止包裝材料的誤使用?！话闱闆r下，不允許同一包裝場(chǎng)所同時(shí)進(jìn)行多條內(nèi)包裝生產(chǎn)線生產(chǎn)的情況。—關(guān)注待包裝產(chǎn)品的接收是否存在差錯(cuò)、污染、交叉污染和混淆的可能?！鄺l包裝線同時(shí)進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，包裝材料的接收和分發(fā)是否存在差錯(cuò)、混淆的可能。第二百零一條產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時(shí)貼簽。解讀新增條款突出了未貼簽產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)及時(shí)貼簽的重要性。

第201條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否有文件對(duì)產(chǎn)品分裝、封口后的保存狀態(tài)及期限進(jìn)行規(guī)定。—待貼簽產(chǎn)品是否有明確的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，能否有效防止混淆和差錯(cuò)的發(fā)生。—現(xiàn)場(chǎng)關(guān)注待貼簽產(chǎn)品的暫存條件，能否避免混淆和差錯(cuò)?！b有待貼簽產(chǎn)品的每個(gè)周轉(zhuǎn)容器(箱、盒)內(nèi)均應(yīng)有包含產(chǎn)品信息的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，防止產(chǎn)品的貼簽錯(cuò)誤。第二百零二條單獨(dú)打印或包裝過程中在線打印、賦碼的信息(如產(chǎn)品批號(hào)或有效期)均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查,確保其準(zhǔn)確無(wú)誤,并予以記錄。如手工打印,應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次。解讀新增條款增加對(duì)確保包裝打印信息正確性的要求，糾防止差錯(cuò)的發(fā)生。特別強(qiáng)調(diào)了手工打印容易發(fā)生差錯(cuò)，應(yīng)加強(qiáng)檢查。建議專人對(duì)，賦碼信息，二期格式、內(nèi)容正確性復(fù)核第202條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否有文件對(duì)包裝過程中的打印信息檢查進(jìn)行明確規(guī)定?！獧z查記錄應(yīng)納入批包裝記錄中管理，批包裝記錄中還應(yīng)貼附打印樣品?！蛴⌒畔?yīng)包括“產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期”。第二百零三條使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽,應(yīng)當(dāng)采取專門措施,防止混淆。解讀新增條款強(qiáng)調(diào)了使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽的風(fēng)險(xiǎn)，提醒企業(yè)要有專門防止混淆的措施。實(shí)施注意建立文件：《標(biāo)簽打印操作規(guī)程》嚴(yán)格執(zhí)行定置管理第203條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否有文件對(duì)切割式標(biāo)簽的使用、單獨(dú)打印標(biāo)簽過程進(jìn)行明確規(guī)定?！懈钍綐?biāo)簽的接收與發(fā)放過程是否有必要的防護(hù)措施，能否防止混淆?！b記錄中對(duì)切割式標(biāo)簽使用和單獨(dú)打印標(biāo)簽前的確認(rèn)內(nèi)容是否進(jìn)行明確規(guī)定，并保存記錄?！b過程中，應(yīng)對(duì)切割式標(biāo)簽內(nèi)容進(jìn)行定期檢查，防止使用差錯(cuò)。第二百零四條應(yīng)當(dāng)對(duì)電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)器或其他類似裝置的功能進(jìn)行檢查,確保其準(zhǔn)確運(yùn)行。檢查應(yīng)當(dāng)有記錄。解讀新增條款對(duì)包裝過程中采用的自動(dòng)檢測(cè)設(shè)備提出功能檢查要求，確保其運(yùn)行的可靠性，從而保證包裝材料的正確性，或防止混淆或差錯(cuò)，或保證產(chǎn)品包裝的完整性和包裝質(zhì)量。常見的自動(dòng)檢測(cè)設(shè)備：一電子讀碼機(jī)（如印刷包裝材料條形碼或特殊標(biāo)記的識(shí)別）一標(biāo)簽計(jì)數(shù)器一標(biāo)簽缺失檢測(cè)一漏片檢測(cè)一在線稱重檢測(cè)一包裝缺盒檢測(cè)樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染第204條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—包裝操作前對(duì)電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)器或其他裝置進(jìn)行檢查，確認(rèn)其功能能夠滿足生產(chǎn)要求?！４嫦鄳?yīng)的檢查記錄，并能通過批生產(chǎn)記錄進(jìn)行追溯?！獞?yīng)定期對(duì)電于讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)器或其他裝置進(jìn)行確認(rèn)或校準(zhǔn)(必要時(shí))，保證其處于適用狀態(tài)?！獞?yīng)保存相應(yīng)的確認(rèn)或校準(zhǔn)資料。第二百零五條包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)清晰,不易褪色和擦除。解讀新增條款增加對(duì)包裝材料上印刷或模壓的質(zhì)量控制要求，確保產(chǎn)品信息的完整性和可追溯性。第205條檢查要點(diǎn)·檢查時(shí)需注意:—是否有文件明確規(guī)定包裝材料材質(zhì)、印刷或模壓方式及內(nèi)容?！欠裼袠?biāo)簽設(shè)計(jì)模板的管理規(guī)定，標(biāo)簽樣式及內(nèi)容是否與注冊(cè)批準(zhǔn)的一致?！獦?biāo)簽改版或更換包裝材料時(shí)，舊模板能否及時(shí)銷毀，防止發(fā)生印刷誤差?！b材料入廠時(shí)，是否按操作規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)樣品對(duì)其進(jìn)行確認(rèn)，是否存在劣質(zhì)包裝材料入庫(kù)的可能。第二百零六條包裝期間,產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容:(一)包裝外觀;(二)包裝是否完整;(三)產(chǎn)品和包裝材料是否正確;(四)打印、賦碼信息是否正確;(五)在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。

解讀新增條款根據(jù)包裝操作特有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，明確包裝過程中中間控制