醫(yī)學(xué)教程 《乙肝感染孕婦管理和抗病毒治療策略》教案

Thistemplateistheinternalstandardcoursewaretemplateoftheenterprise乙肝感染孕婦管理和抗病毒治療策略

中國HBV感染現(xiàn)狀LiangX,etal.Vaccine2009;27:6550-6557LiangX,etal.JInfectDis2009;200:39-47目前我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%中國是乙型肝炎的中高度流行區(qū)其中，5歲以下兒童HBsAg攜帶率仍有0.96%宮內(nèi)感染胎兒在分娩前在母親的子宮內(nèi)即被HBV所感染產(chǎn)時感染母親生產(chǎn)過程中，嬰兒接觸HBV陽性母親的血液或體液而被感染產(chǎn)后感染出生后母兒日常生活密切接觸中的傳播血液傳播輸血、血制品、微量血液母嬰傳播HBV由母親傳播給其嬰兒性接觸傳播乙肝是性接觸疾病（STD）駱抗先.乙型肝炎：基礎(chǔ)和臨床

乙型肝炎病毒（HBV）傳播方式乙肝疫苗+HBIG聯(lián)合免疫能完全阻斷乙肝母嬰傳播嗎？每年乙肝孕婦約115萬例115萬*10%10%-15%12-17萬例新生兒乙肝母嬰傳播其中，5歲以下兒童HBsAg攜帶率仍有0.96%LiangX,etal.Vaccine2009;27:6550-6557LiangX,etal.JInfectDis2009;200:39-47乙肝母嬰傳播問題仍然值得關(guān)注

影響兩代人、兩個家庭身體、心理兩個方面的問題關(guān)注生殖健康、關(guān)注妊娠期肝病妊娠肝病、二胎妊娠的風(fēng)險因素評估妊娠前、妊娠期、妊娠后管理內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對嬰幼兒的安全性內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對嬰幼兒的安全性

背景乙型肝炎病毒（HBV）感染的孕期管理很復(fù)雜，孕期可誘發(fā)肝炎活動，嬰兒感染HBV常常導(dǎo)致慢性化孕婦篩查和新生兒普遍接受聯(lián)合免疫已大大減少HBV傳播率沒有聯(lián)合免疫，出生于HBeAg陽性母親的嬰兒高達90%將成為慢性HBV感染即使接種HBIG和HBVac，尤其是在高病毒載量和HBeAg陽性的母親，仍然有較高的垂直傳播率HBV感染育齡期女性患者的管理現(xiàn)狀：目前在我國20歲以上的成年人中慢性HBV感染率仍然較高，在這些人群中有相當(dāng)一部分是育齡期婦女慢性HBV感染的育齡期女性是HBV垂直傳播的重要傳染來源管理：妊娠前、妊娠中、妊娠后全程管理，個體化處理抗病毒治療的必要性、藥物選擇、母兒獲益與風(fēng)險評估母嬰阻斷效果評估1.竇曉光.育齡期婦女及孕婦抗乙型肝炎病毒治療策略.中華肝臟病雜志2015年11月第23卷第11期（801-802）。2.陳新月等.重視慢性乙型肝炎病毒感染者妊娠相關(guān)的抗病毒治療問題.中華肝臟病雜志2015年11月第23期（803-805）。HBV感染孕婦管理的主要內(nèi)容HBV感染婦女的生育咨詢孕婦HBV感染的篩查妊娠風(fēng)險及HBV母嬰傳播風(fēng)險評估孕期及產(chǎn)后生化學(xué)、病毒學(xué)監(jiān)測孕期抗病毒治療的方案制定新生兒聯(lián)合免疫嬰幼兒HBVM和HBV-DNA的動態(tài)監(jiān)測，評價阻斷效果評估內(nèi)容：能否妊娠

HBV感染家族史

發(fā)現(xiàn)HBsAg(+)的時間既往有無肝炎活動及程度既往治療情況目前肝功能狀態(tài)、HBV-DNA水平配偶HBV感染狀態(tài)

生育前的咨詢、評估、制定生育計劃

乙肝活動期：做到計劃妊娠HBV-MHBVDNA肝病嚴重程度合并其他病毒感染情況評估其對妊娠的承受能力及母嬰傳播的風(fēng)險基線評估

生育前的咨詢、評估、制定生育計劃

妊娠風(fēng)險評估妊娠的承受能力HBV母嬰傳播風(fēng)險孕期方案的制定保護肝臟維持妊娠母嬰阻斷

嬰兒的動態(tài)管理和隨訪嬰兒HBVm、DNA的動態(tài)解讀及意義HBsAg、HBeAg、HBVDNA、抗-HBs消長嬰兒聯(lián)合免疫治療再干預(yù)免疫失敗兒童的長期隨訪抗病毒治療孕婦及嬰兒的登記和隨訪

最終的目標(biāo)嬰兒避免HBV感染產(chǎn)生保護性抗體安全度過孕期后續(xù)的治療.母親（孕婦）內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對嬰幼兒的安全性

藥物的安全性、有效性治療時機、療程和耐藥監(jiān)測明確治療目的孕期肝功能穩(wěn)定

抗HBV治療和妊娠阻斷HBV母嬰傳播抗病毒治療考慮因素抗HBV藥物的妊娠安全級別分類根據(jù)藥物對妊娠婦女的安全程度，美國FDA將藥物分為5類：A級：對照研究結(jié)果顯示無損害胎兒的風(fēng)險或可能性極小B級：動物研究結(jié)果顯示無損害胎兒的風(fēng)險，但未做人類研究C級：動物實驗研究結(jié)果顯示有胚胎致畸作用，但未做人類對照研究D級：有損害人類胎兒的風(fēng)險，但使用藥物獲益大于風(fēng)險X級：有損害人類胎兒的風(fēng)險，且風(fēng)險大于獲益核苷（酸）類藥物L(fēng)dT/TDFLAM/ETV/ADVFDA妊娠安全級別分類B級C級最近美國NIH將LAM也升級為B級藥物。根據(jù)美國抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物妊娠登記處（ARB）最新發(fā)布的在妊娠期單獨或聯(lián)合使用抗HIV和抗HBV藥物對孕婦及嬰兒風(fēng)險沒有增加，新生兒出生缺陷的發(fā)生與美國監(jiān)測到的總體人群出生缺陷發(fā)生率無明顯差異。

治療方案個體化妊娠期乙肝活動抗病毒治療中妊娠免疫耐受期HBVDNA高載量乙肝活動期妊娠

目的指征治療時間療程降低嬰兒感染HBV風(fēng)險HBVDNA大于2×106IU/mLHBsAg陽性家族史既往小孩感染HBV妊娠24-28周起抗病毒治療(母嬰阻斷）產(chǎn)后停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)觀察隨訪高病毒載量免疫耐受期孕婦

目的指征時間

控制肝炎活動阻斷母嬰傳播

ALT大于兩倍正常值上限（ALT輕度升高者可密切觀察）

妊娠二、三期抗病毒治療（B類藥）妊娠第一期原則上不抗病毒治療（視病情輕重）療程

產(chǎn)后評估療效，產(chǎn)后繼續(xù)抗病毒治療

妊娠期慢性乙肝活動達到抗病毒治療指征者

目的保肝

控制肝炎活動獲得妊娠短期內(nèi)無妊娠計劃：干擾素核苷（酸）類慢性乙肝患者的妊娠

近期要求妊娠：B類藥物妊娠抗病毒妊娠前檢查生殖功能肝炎活動患者妊娠準備妊娠治療中懷孕評估是否達到停藥指征干擾素其他核苷類藥妊娠B類告知風(fēng)險繼續(xù)妊娠不建議終止妊娠終止妊娠停藥半年計劃妊娠

換為B類

妊娠監(jiān)測

慢性乙肝患者抗病毒治療過程中妊娠

妊娠監(jiān)測內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對嬰幼兒的安全性產(chǎn)后管理由感染科或肝病內(nèi)科?？漆t(yī)生評估、隨訪產(chǎn)后評估可停止治療者：停藥后隨訪及監(jiān)測產(chǎn)后評估需繼續(xù)治療者：使用替諾福韋者繼續(xù)使用使用Ldt治療者根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答情況調(diào)整方案（路線圖）評估耐藥發(fā)生可能，可更換為強效低耐藥治療產(chǎn)后監(jiān)測有耐藥者：可參照指南NAs耐藥挽救推薦處理（見下表）妊娠治療藥物種類推薦治療方案Ldt或LAM耐藥加用ADV或換用TDF治療Ldt或LAM耐藥時出現(xiàn)對ADV耐藥ETV+ADV或換用TDF發(fā)生多藥耐藥突變ETV+TDF或ETV+ADV中國慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對嬰幼兒的安全性孕期暴露于抗病毒藥LAM治療方案TDF治療方案所有抗病毒治療方案孕早期出生缺陷數(shù)/活產(chǎn)嬰兒91/308914/606126/4329流行率(95%CI)2.9%(2.4-3.6%)2.3%(1.3-3.9%)2.9%(2.4-3.5)孕中晚期出生缺陷數(shù)/活產(chǎn)嬰兒121/46315/336145/5618流行率(95%CI)2.6%(2.2-3.1%)1.5(0.5-3.4%)2.6%(2.2-3.0)*DatacollectedJanuary1,1989–July31,2008;APRinterimreportissuedDecember2008疾病預(yù)防控制中心登記出生缺陷率=2.72%BrownR,etal.,EASL2009;Oralpresentation#3.

APR*中心注冊的不同孕期暴露于LAM,TDF和其他抗病毒藥治療方案的出生缺陷率發(fā)表時間：2017年研究目的：評估HBV感染母親孕晚期服用LdT的療效以及藥物暴露對嬰幼兒的長期安全性HanGR,etal.JViralHepat2017;1–8國內(nèi)研究結(jié)果分享研究設(shè)計單中心、前瞻性研究性質(zhì)研究方案主要療效終點安全性終點210例HBV感染妊娠女性及其分娩的214例嬰幼兒母親于孕20-32周服用LdT隨訪嬰幼兒1-5年HBV母嬰阻斷率隨訪1-5歲嬰幼兒對乙肝疫苗的應(yīng)答效果嬰幼兒體格發(fā)育水平(頭圍、體重、身高)住院率先天畸形率智力發(fā)育情況（100例*）*研究中隨機選取100例嬰幼兒進行丹佛發(fā)育篩查測試（DDST）研究結(jié)果：基線特征特征值

孕期接受LdT治療的母親(n=210)年齡,歲(中位值;范圍)27(19-39)孕期,周(中位值;范圍)39.3(32.4-41.3)孕期并發(fā)癥(n;%)33(15.71)剖腹產(chǎn)(n;%)108(51.43)早產(chǎn)(n;%)11(5.24)嬰幼兒(n=214)男性(n;%)106(49.53)女性(n;%)108(50.47)出生時體重,g(平均值±SD)3.28±0.50出生時身長,cm(平均值±SD)50.31±1.60低出生體重兒(n;%)11(5.24)畸形(n)0新生兒窒息(n;%)5(2.34)研究結(jié)果、結(jié)論

結(jié)果：

隨訪至1歲時，全部214名嬰兒HBsAg及HBVDNA均為陰性，母嬰阻斷成功率為100%(214/214)先天性畸形率為0.934%（2/214），與既往研究沒有明顯差異5歲齡男性兒童平均頭圍高于中國標(biāo)準值（可能是源于隨訪至5歲的男性兒童樣本量較小，需大樣本量的進一步研究）1歲齡嬰兒的平均體重高于標(biāo)準值，但是隨訪至2-5歲的嬰幼兒體重與標(biāo)準值無差異嬰幼兒DDST測試結(jié)果無異常結(jié)論：LdT阻斷HBV母嬰傳播療效確切，對嬰幼兒生長發(fā)育和智力發(fā)育無影響抗病毒治療者的母乳喂養(yǎng)問題服藥期間母乳喂養(yǎng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不多個案報道：替諾福韋在母乳中含量遠低于治療量中國2015指南：免疫耐受期患者使用抗病毒治療用于阻斷母嬰傳播，產(chǎn)后可停藥觀察，停藥后可以母乳喂養(yǎng)妊娠前或妊娠中肝炎活動者，產(chǎn)后不宜停藥，按普通患者治療隨訪，服藥期間不建議母乳喂養(yǎng)小結(jié)慢性HBV感染者妊娠相關(guān)管理需特殊關(guān)注妊娠全程化管理：妊娠前、妊娠期、產(chǎn)后個體化管理：適當(dāng)時機妊娠適當(dāng)時機、選擇適當(dāng)藥物抗病毒治療適當(dāng)時機停藥母乳喂養(yǎng)問題嬰幼兒管理：阻斷效果、生長發(fā)育等隨訪母乳喂養(yǎng)Thistemplateistheinternalstandardcoursewaretemplateoftheenterprise課程結(jié)束SWOT分析模板SWOT分析是市場營銷管理中經(jīng)常使用的功能強大的分析工具，最早是由美國舊金山大學(xué)的管理學(xué)教授在80年代初提出來的：S代表strength(優(yōu)勢)，W代表weakness(弱勢)，O代表opportunity(機會)，T代表threat(威脅)。市場分析人員經(jīng)常使用這一工具來掃描、分析整個行業(yè)和市場，獲取相關(guān)的市場資訊，為高層提供決策依據(jù)，其中，S、W是內(nèi)部因素，O、T是外部因素。它在制定公司發(fā)展戰(zhàn)略和進行競爭對手分析中也經(jīng)常被使用。SWOT的分析技巧類似于波士頓咨詢（BCG）公司的增長/份額矩陣（TheGrowth/ShareMatrix），什么是SWOT分析內(nèi)部環(huán)境優(yōu)勢Strengths劣勢Weakness機會Opportunities威脅ThreatsSWOT分析傳統(tǒng)矩陣示意圖外部環(huán)境SWOT行業(yè)分析適用范圍業(yè)務(wù)單元及產(chǎn)品線分析競爭對手分析SWOT企業(yè)自身SBUSWOT分析SWOTSWOT企業(yè)自身SBUSWOT分析主要競爭對手SBUSWOT分析企業(yè)的內(nèi)外部環(huán)境與行業(yè)平均水平進行比較當(dāng)選擇行業(yè)領(lǐng)域中只有少數(shù)競爭對手時，可以考慮做SWOT組圖進行比較SWOT分析步驟分析環(huán)境因素構(gòu)造SWOT矩陣制定行動計劃運用各種調(diào)查研究方法，分析出公司所處的各種環(huán)境因素，即外部環(huán)境因素和內(nèi)部能力因素。

將調(diào)查得出的各種因素根據(jù)輕重緩急或影響程度等排序方式，構(gòu)造SWOT矩陣。

在完成環(huán)境因素分析和SWOT矩陣的構(gòu)造后，便可以制定出相應(yīng)的行動計劃。

SW優(yōu)勢與劣勢分析（內(nèi)部環(huán)境分析）提高公司盈利性產(chǎn)品線的寬度產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)品價格產(chǎn)品的可靠性產(chǎn)品的適用性服務(wù)的及時性服務(wù)態(tài)度……競爭優(yōu)勢可以指消費者眼中一個企業(yè)或它的產(chǎn)品有別于其競爭對手的任何優(yōu)越的東西。需要注意的是一定要從消費者的角度出發(fā)，尋找與競爭者或行業(yè)平均水平比較，公司的產(chǎn)品與服務(wù)有什么優(yōu)勢/劣勢；而不是從公司的角度出發(fā)，衡量企業(yè)的競爭優(yōu)勢。通過一定努力，建立自身競爭優(yōu)勢引起競爭者注意，開始作出反應(yīng)直接進攻企業(yè)優(yōu)勢所在，或采取更為有力的策略競爭優(yōu)勢受到削弱，尋找新的策略增強自身競爭優(yōu)勢根據(jù)SW分析，公司建立并維持自身的競爭優(yōu)勢企業(yè)在維持競爭優(yōu)勢過程中，必須深刻認識自身的資源和能力，采取適當(dāng)?shù)拇胧?。因為一個企業(yè)一旦在某一方面具有了競爭優(yōu)勢，勢必會吸引到競爭對手的注意。而影響企業(yè)競爭優(yōu)勢的持續(xù)時間，主要的是三個關(guān)鍵因素：（1）建立這種優(yōu)勢要多長時間?（2）能夠獲得的優(yōu)勢有多大？（3）競爭對手作出有力反應(yīng)需要多長時間？如果企業(yè)分析清楚了這三個因素，就會明確自己在建立和維持競爭優(yōu)勢中的地位了。OT機會與威脅分析（外部環(huán)境分析）環(huán)境發(fā)展趨勢分為兩大類：環(huán)境威脅環(huán)境機會環(huán)境威脅指的是環(huán)境中一種不利的發(fā)展趨勢所形成的挑戰(zhàn)，如果不采取果斷的戰(zhàn)略行為，這種不利趨勢將導(dǎo)致公司的競爭地位受到削弱。環(huán)境機會就是對公司行為富有吸引力的領(lǐng)域，在這一領(lǐng)域中，該公司將擁有競爭優(yōu)勢。OT機會與威脅分析方法一：PEST法PEST法政治／法律:經(jīng)濟社會文化技術(shù)壟斷法律環(huán)境保護法稅法對外貿(mào)易規(guī)定勞動法政府穩(wěn)定性經(jīng)濟周期GNP趨勢利率貨幣供給通貨膨脹失業(yè)率可支配收入能源供給成本人口統(tǒng)比收入分配社會穩(wěn)定生活方式的變化教育水平消費政府對研究的投入政府和行業(yè)對技術(shù)的重視新技術(shù)的發(fā)明和進展技術(shù)傳播的速度折舊和報廢速度OT機會與威脅分析方法一：波特五力模型競爭者供應(yīng)商客戶替代者新進入者進入本行業(yè)有哪些壁壘？它們阻礙新進入者的作用有多大？本企業(yè)怎樣確定自己的地位（自己進入或者阻止對手進入）？購買者轉(zhuǎn)而購買替代品的轉(zhuǎn)移成本；公司可以采取什么措施來降低成本或增加附加值來降低消費者購買替代品的風(fēng)險？供貨商的品牌或價格特色；供貨商的戰(zhàn)略中本企業(yè)的地