醫(yī)學(xué)教程 常見單基因病

常見單基因病分子病(MolecularDisease)由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量的異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病稱為分子病。分子病的種類很多，根據(jù)各種蛋白質(zhì)的功能可以將分子病分為運(yùn)輸性蛋白病、凝血及抗凝血因子缺乏病、免疫缺陷病、膜蛋白病、受體蛋白病等等。

遺傳性酶病(HereditaryEnzymopathy)，又稱為遺傳性代謝性疾病(HereditaryMetabolicDisease)，由于基因突變導(dǎo)致酶活性降低或者增高所引起的疾病，稱為遺傳性酶病。

血紅蛋白病是指由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或者合成數(shù)量異常所引起的疾病。它是人類研究的最深入、最徹底的分子病，是運(yùn)輸?shù)鞍撞〉拇?，是研究人類遺傳病分子機(jī)理的最好模型。據(jù)估計(jì)全世界有一億多人攜帶有血紅蛋白病的基因。我國(guó)南方發(fā)病率較高，因此。血紅蛋白病是最常見的遺傳病之一。一、血紅蛋白病(Hemoglobinpathy)1.人類血紅蛋白的組成和發(fā)育變化每個(gè)紅細(xì)胞含有約28000萬(wàn)個(gè)血紅蛋白分子，每個(gè)分子由四個(gè)亞單位構(gòu)成，每一個(gè)亞單位有一條珠蛋白肽鏈和一個(gè)血紅素輔基組成，即血紅蛋白分子是由兩對(duì)珠蛋白肽鏈構(gòu)成的球形四聚體。

（一）正常血紅蛋白的組成、

結(jié)構(gòu)及其遺傳控制

類鏈（、鏈）：由141個(gè)氨基酸組成類鏈（、、、鏈）：由146個(gè)氨基酸組成

由這六種不同的珠蛋白鏈可以組合成人類的6種不同的血紅蛋白，即：

HbGower1

(

2

2)

HbGower2(

2

2)

HbPortland(

2

2)

HbF

(

2

2)

HbA(

2

2)HbA2(

2

2)其中

鏈有兩種亞型，即G:第136位為甘氨酸

A

,:第136位為丙氨酸所以，HbF有兩種類型：

2G

2、2A

2,

人類珠蛋白基因分為兩類：

（1）類

珠蛋白基因簇：(

-likeglobingene)、、

基因

16p13

（2）類

珠蛋白基因簇：(

-likeglobingene)

、

G、A、

、、

基因

11p152.人類珠蛋白基因

HumanGlobinGene

1313299100141

13031104105146基因：基因：

1.異常血紅蛋白病異常血紅蛋白病是指由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，如果有臨床表現(xiàn)者稱為一些血紅蛋白病，或者稱異常血紅蛋白綜合癥。至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)異常血紅蛋白綜合癥471種。國(guó)內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)60種，其中20種為世界首報(bào)。盡管異常血紅蛋白病種類繁多，但是僅約有40%的異常血紅蛋白對(duì)人體有不同程度的功能障礙。（二）血紅蛋白病的分類和分子基礎(chǔ)鐮形細(xì)胞貧血病是DNA的錯(cuò)義突變所致：

鏈第6位GAG谷氨酸HbA

GTG纈氨酸HbS

HbS

的形成，導(dǎo)致血紅蛋白的電荷改變，在脫氧的情況下HbS

聚合形成長(zhǎng)棒狀聚合物，使紅細(xì)胞鐮形化，引起血液粘度增高，導(dǎo)致血管梗阻性繼發(fā)癥狀，一過(guò)性劇痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面積組織損傷，心肌梗塞可以致死。鐮形紅細(xì)胞的變形性降低可以引起溶血。該病有三種基因型：

HbA

HbA

HbA

HbS

HbS

HbS

鐮形紅細(xì)胞病(sicklecelldisease)

HbS純合子的鐮形紅細(xì)胞

由于珠蛋白基因突變，或者缺失導(dǎo)致某種珠蛋白合成障礙，造成

鏈和

鏈合成失去平衡，從而導(dǎo)致的溶血性貧血，稱為地中海貧血。根據(jù)合成障礙的肽鏈不同，可以把地中海貧血分為兩類，即-地中海貧血和-地中海貧血。2.地中海貧血Thalassemia-地貧是由于珠蛋白基因缺失或者缺陷使珠蛋白鏈（簡(jiǎn)稱鏈）的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。人類基因組中共有4個(gè)基因，基因位于16p13，每條染色體有兩個(gè)基因。（1）-地中海貧血(-Thalassemia,簡(jiǎn)稱-地貧)如果一條16號(hào)染色體上缺失一個(gè)基因者稱為+地貧（也稱為地2），缺失兩個(gè)基因者稱為0地貧（也稱為地1）。

0地貧（也稱為地1）的基因型可以寫作––/。

+地貧（也稱為地2）的基因型可以寫作

–/

根據(jù)臨床表現(xiàn)程度和受累的基因的數(shù)量，基本上可以分為四種類型。

HbBart’s胎兒水腫綜合癥血紅蛋白H病輕型（標(biāo)準(zhǔn)型）地中海貧血靜止型地中海貧血地貧的臨床類型

這種類型的

地貧是兩條16號(hào)染色體的四個(gè)

基因全部缺失或者缺陷所致。基因型為

0地貧的純合子（––/––），完全不能合成鏈，不能形成胎兒HbF，相對(duì)過(guò)多的

鏈形成四聚體（4），稱為HbBart’s（

4）。

HbBart’s對(duì)氧的親和力非常高，因而釋放給組織的氧減少，造成組織嚴(yán)重缺氧導(dǎo)致胎兒水腫綜合癥，引起胎兒或者新生兒死亡?；純貉t蛋白60%以上為HbBart’s，其余為Hb

Portlant

HbBart’s胎兒水腫綜合癥

(HbBart’sHydrops

Fetalis

Sydrome

)

––/

×

––/

父母及胎兒基因型

/

––/––––/

1/4正常1/4患者1/2攜帶者

血紅蛋白H病是

0地貧和

+地貧的雙重雜合子，即有三個(gè)基因的缺失或者缺陷。基因型為：

–/––、–

/––也可以為：

T/––（

T

代表有突變的基因）因缺失三個(gè)

基因，只能合成少量的

鏈，

鏈相對(duì)過(guò)多，形成四聚體（

4），易被氧化，導(dǎo)致

4解離成游離的單鏈，游離的

鏈沉淀聚集形成包涵體附著于紅細(xì)胞膜上，使紅細(xì)胞膜受損，失去柔韌性以致脾臟破壞，導(dǎo)致中度或重度溶血性貧血。稱為血紅蛋白HbH

病。

血紅蛋白H病

/––×

–/

?

/

正常人?

/

–

+雜合子?––/

–

HbH病?––/

0雜合子

/––×

T/

?

/

正常人?

/

T非缺失

+雜合子?––/

0雜合子

?––/

T非缺失HbH

+地貧純合子：–/

–

0地貧雜合子：––/

由于缺失兩個(gè)

基因，間或有輕度貧血。我國(guó)主要是

0地貧雜合子：––/

輕型（標(biāo)準(zhǔn)型）

地中海貧血

靜止型

地中海貧血僅缺失一個(gè)

基因，為

+地平的雜合子，即/–，沒(méi)有癥狀

/–

×

––/

婚配可以?的機(jī)會(huì)生育HbH

病患兒

靜止型

地中海貧血

從基因的缺陷程度來(lái)看，可以把地平分為缺失型和非缺失型（點(diǎn)突變）。缺失型：左側(cè)缺失(LeftwardDeletion)：缺失包括2基因在內(nèi)的

DNA片斷。右側(cè)缺失(RightDeletion)：缺失范圍包括

2基因的3’端和

1基因的5’端，結(jié)果形成了有

1的3’端和

2的5’端形成的融合基因。其發(fā)生機(jī)理是類基因發(fā)生不等交換的結(jié)果。地中海貧血的分子基礎(chǔ)

2

1圖4—15類基因簇缺失類型種族或地區(qū)類型中國(guó)人、+

黑人融合基因地中海人右缺失+

中國(guó)人

2缺失左缺失地中海人（罕見）0地中海區(qū)人（罕見）

0東南亞人（常見）0地中海區(qū)人（常見）

0北歐人0菲律賓人0

地中海貧血是由于

珠蛋白基因的缺失或者缺陷使

珠蛋白鏈合成受到抑制而引起的溶血性貧血。完全不能合

成鏈的稱為

0地貧；能夠部分合成

鏈者（約為正常的5~30%）稱為

+

地貧。此外，還有

0地貧，它們又不同的組合，即：

0地貧的純合子（

0/

0）

0地貧的雙重雜合子（

0/

+）

0地貧的雜合子（

0/

A）

+地貧的純合子（

+/

+）

+地貧的雜合子（

+/

A）3.地中海貧血（-thalassemia，簡(jiǎn)稱地貧）地中海貧血可以分為四種主要類型：重型地中海貧血輕型地中海貧血中間型地中海貧血遺傳性胎兒紅細(xì)胞增多癥

地中海貧血的臨床分類：

患者是

+地貧、

0地貧或

0地貧的純合子，基因分別是：

+/

+

0/

0

0/

0

或者是

+地貧和

0的雙重雜合子

0/

+重型

地中海貧血

這些患者的

鏈幾乎不能合成，或者合成非常少，以致沒(méi)有HbA，或者HbA

的量很低，

鏈的合成相對(duì)增加，使HbF

(2

2)、HbA2(2

2)

的比率升高。由于HbF

較HbA

的氧親和力高，在組織中不容易釋放出氧，所以地貧患者有組織缺氧癥狀→紅細(xì)胞生成素大量分泌→刺激骨髓的造血功能→紅骨髓大量增生→骨質(zhì)疏松→地中海貧血面容。由于鏈的合成受到抑制，過(guò)剩的鏈形成

鏈包涵體，引起溶血性貧血，靠輸血維持生命。

患者是

+地貧、

0地貧、

0地貧的雜合子，基因型為：

+

/

A、

0

/

A

、

0

/

A

。

這類患者由于還能夠合成相當(dāng)量的

鏈，所以癥狀較輕，貧血不明顯或者輕度貧血。本病的特點(diǎn)是HbA2(2

2)升高（可達(dá)4~8%）或（和）HbF(2

2)升高。

輕型

地中海貧血

中間型

地中海貧血通常是某些

地貧的變異型的純合子：如地貧

+（高F）/

+（高F）,血紅蛋白多為HBF(

2

2)。或者是兩種不同變異型地貧的雜合子，如

+/

它們的癥狀介于重型與輕型之間，故稱為中間型

地中海貧血。中間型

地中海貧血

患者由于

基因簇中某些DNA片斷的缺失或者點(diǎn)突變，使

和

鏈的合成受到抑制，而

鏈的合成明顯增加，使成人紅細(xì)胞類HbF

(

2

2)含量持續(xù)增多，故稱為遺傳性紅胎兒紅細(xì)胞增多癥(HPFH)。HPFH的特點(diǎn)是HbF在成人仍然持續(xù)較高水平，無(wú)明顯的臨床癥狀。遺傳性胎兒紅細(xì)胞增多癥地中海貧血至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多種突變類型，其中10多種為缺失型，其余均為點(diǎn)突變。我國(guó)已經(jīng)報(bào)道17中點(diǎn)突變。

地中海貧血的分子基礎(chǔ)點(diǎn)突變

絕大多數(shù)地中海貧血是由于基因點(diǎn)突變所致，突變涉及基因內(nèi)及旁側(cè)表達(dá)順序的各個(gè)環(huán)節(jié)。主要有五種類型，即：

1.編碼區(qū)的突變2.非編碼區(qū)的突變3.影響轉(zhuǎn)錄的突變4.

RNA裂解部位的缺陷5.編碼區(qū)的外顯子突變引起剪切作用的改變附著于肌膜上的抗肌萎縮蛋白(Dystrophin，又稱為肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白)遺傳缺陷引起的疾病稱為肌膜蛋白病。假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（又稱為Duchenne

型肌營(yíng)養(yǎng)不良；MDM——Duchenne

Dystrophin)和表現(xiàn)較輕的良性假非大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥；又稱為Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，BMD——BeckerDystrophin）均屬于此類疾病。二、肌膜蛋白病DMD

又稱為慢性進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良。遺傳方式為X-連鎖的隱性遺傳，發(fā)病率為1/3500活嬰。肌肉進(jìn)行性萎縮、無(wú)力為其主要特征?；颊叽蠖嘣?~5歲時(shí)發(fā)病，肌肉無(wú)力，走路困難，呈鴨步，大部分患者腓腸肌假性肥大、不同程度的心肌損害，約由30%伴有智力障礙。肌纖維萎縮變性，被脂肪及結(jié)締組織替代。血清磷酸肌酸激酶等活性升高。患者多在12歲便不能行走，一般20歲前死亡。DMD——Duchenne

Dystrophin

臨床癥狀：Gowersign

人群中DMD的病例約2/3有家族史，呈現(xiàn)X-鎖隱性遺傳；有1/3的病例是散發(fā)的，由基因突變所致。DMD基因定位于Xp21，全長(zhǎng)約2300kb，為迄今人類認(rèn)識(shí)的最大基因。有79個(gè)外顯子、78個(gè)內(nèi)含子，內(nèi)含子的長(zhǎng)度差異非常大，可以從1kb~180kb。cDNA

全長(zhǎng)13947bp，編碼3685個(gè)氨基酸，分子量為427kd。經(jīng)計(jì)算機(jī)分析該基因產(chǎn)物是一個(gè)棒狀結(jié)構(gòu)的細(xì)胞骨架蛋白遺傳基因DMD基因缺陷主要有：缺失，約占病例總數(shù)的50%~60%。重復(fù)，約占6%。外顯子有兩個(gè)缺失熱區(qū)：5‘’端的第4~21外顯子（約占缺失的20%）；另一個(gè)為45~52外顯子（約占54%~60%）。內(nèi)含子4約160~180kb，斷裂頻率最高。無(wú)論缺失或者重復(fù)，都有可能導(dǎo)致突變區(qū)域的兩個(gè)殘端形成連接片斷。缺失導(dǎo)致移碼突變者，多數(shù)會(huì)引起DMD，未導(dǎo)致移碼突變者多位BMD。基因缺陷DMD基因上還有一些短的串聯(lián)重復(fù)順序(ShortTrandomRepeats，STR)已經(jīng)知道有13個(gè)STR。DMD的STR多表現(xiàn)為兩個(gè)核苷酸亞單元的串聯(lián)重復(fù)，如CA串聯(lián)(CARepeats)。重復(fù)頻率在個(gè)體有非常大的差異，雜合子頻率可以達(dá)到25%~93%，為非缺失型的產(chǎn)前診斷、攜帶者的檢出提供了一種有效的遺傳標(biāo)記。DMD、BMD目前尚沒(méi)有有效的治療方法，唯一有效的是預(yù)防——對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。三、凝血及抗凝血因子缺乏癥遺傳性凝血障礙高凝——抗凝血因子缺乏低凝——凝血因子活性降低1.凝血因子缺乏癥

除Ca2+

與凝血活素外，所有凝血因子都有遺傳性缺乏的報(bào)告，其中血友病、特別是甲型血友病較為常見。

血友病除甲、乙、丙三型外，加上后來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種vWF

因子(vomwillibrandfactor)缺乏的血管性假血友病，構(gòu)成血友病的四種類型。我國(guó)人群中患病率大約為2.73/10萬(wàn)（男性5.21/10萬(wàn)；女性0.06/10萬(wàn)）與歐美相比是較低的。這四種的發(fā)病率分別是（占總病例數(shù)的百分比）：甲型：79.8%；乙型：14.1%

丙型：2.8%；血管假性：3.3%病名病因基因定位基因組成遺傳缺陷外顯子內(nèi)含子總長(zhǎng)度血友病A第VIII因子缺乏Xq28XR26個(gè)9kb25個(gè)177kb186kb2351aa缺失、突變46種血友病B第IX因子缺乏Xq27?1XR8個(gè)7個(gè)34kb缺失30種；突變70種血友病C第XI因子缺乏15q11AR15個(gè)14個(gè)625aa點(diǎn)突變

3種血管性假血友病vWF

因子缺乏12pter-p1252個(gè)51個(gè)2813aa突變20多種四、受體蛋白病1.家族性高膽固醇血癥臨床表現(xiàn)：

出生時(shí)即存在高膽固醇血癥，增高的膽固醇主要是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和極低密度脂蛋白(-LDLC)，黃色瘤(Xanthomia)——即增高的膽固醇在組織中廣泛沉積。其最嚴(yán)重的后果是早年發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。純合子在5—30歲即表現(xiàn)心絞痛和心肌梗塞癥狀，可猝死；雜合子發(fā)生冠心病稍遲，而且發(fā)生率較低。遺傳基礎(chǔ)：

本病為常染色體顯性遺傳病。人群中的雜合子的頻率為1：500，雜合子臨床表現(xiàn)較輕，故屬于不完全顯性遺傳，外顯率高，可以達(dá)到90%~100%。

LDL受體的遺傳性缺乏四本病的主要病因。

LDLR的編碼基因位于19p13.1~p13.3，總長(zhǎng)度為45kb，有18個(gè)外顯子組成。

2.睪丸女性化綜合征

睪丸女性化綜合征

(TesticularFeminizationSyndrome)，又稱為雄性激素全不敏感綜合征(CompleteAndrogenInsensitivitySyndromne

，CAIS)，為最常見的男性假兩性畸形?；颊叩暮诵臑?6，XY，有睪丸，能分泌雄性激素，但是缺乏雄性激素的受體，雄性激素不能發(fā)揮效應(yīng)。五、酶蛋白?。ㄒ唬┟富钚越档鸵鸬倪z傳性酶?。ǘ┟富钚栽龈咭鸬倪z傳性酶病遺傳性酶病(HereditaryEnzymopathy)，由于基因突變導(dǎo)致酶活性異常：降低、增高、缺乏所引起的疾病

，又稱為遺傳性代謝性疾病

(HereditaryMetabolicDisease)

遺傳性酶病是由于酶蛋白的基因突變后導(dǎo)致合成的酶蛋白結(jié)構(gòu)異常，或者調(diào)控系統(tǒng)突變后導(dǎo)致酶蛋白合成的數(shù)量減少或增多，通過(guò)酶的催化作用間接地導(dǎo)致代謝紊亂所引起的機(jī)體功能障礙

分子病是由于基因突變后導(dǎo)致合成的蛋白質(zhì)的質(zhì)與量的改變，機(jī)體功能障礙是由于蛋白質(zhì)分子變異的直接后果。遺傳性酶病與分子病的區(qū)別

據(jù)估計(jì)人類的酶有10000種左右，但是目前已經(jīng)明確的遺傳性酶病僅200多種，只占酶總數(shù)的2%左右，以常染色體隱性遺傳(AR)多見。雜合子所產(chǎn)生的酶量往往等于正常純合子的一半，這種現(xiàn)象稱為劑量補(bǔ)償作用

(genedosageeffect)。（1）

結(jié)構(gòu)基因突變：致使酶動(dòng)力學(xué)特征的改變和酶的穩(wěn)定性降低，表現(xiàn)為：與底物的親和力降低；與抑制物的親和力增高。（2）調(diào)節(jié)基因突變：酶合成速率減慢、或增高。（3）

影響翻譯后加工和修飾。

酶活性降低的原因

酶活性降低引起疾病的機(jī)理1、酶缺乏致代謝中間產(chǎn)物堆積

如果中間產(chǎn)物是無(wú)毒的，可經(jīng)腎臟排出和經(jīng)過(guò)其它發(fā)式降解，這不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生危害。例如：尿黑酸尿癥患者，因酪氨酸代謝的中間產(chǎn)物—尿黑酸—堆積，可經(jīng)過(guò)尿液大量排出，對(duì)人體無(wú)害。但是如果中間產(chǎn)物有毒性，則會(huì)引起相應(yīng)的癥狀。（一）酶活性降低引起的遺傳性酶病臨床癥狀

本病表現(xiàn)為嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、對(duì)乳類不能耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化，白內(nèi)障、智力發(fā)育障礙等癥狀。產(chǎn)生原因如下。（1）半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（galactose-1-phospateuridyltransferase，簡(jiǎn)稱轉(zhuǎn)移酶）缺乏，導(dǎo)致半乳糖-磷酸（Gal-1-P）、半乳糖積聚在血，部分隨尿排出。

肝臟中肝臟的損害，甚至肝硬化；腦組織中智力障礙Gal-1-P半乳糖

半乳糖醇改變晶狀體的滲透壓白內(nèi)障水分滲入晶狀體

（2）半乳糖激酶

(Galactokinase)缺乏癥狀較輕，主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障。血中半乳糖增高，但是沒(méi)有肝臟、腦的損害。為什么？轉(zhuǎn)移酶基因（GALT）：9p13半乳糖激酶基因（GALK）：17q21~q22二者均為常染色體隱性遺傳遺傳基礎(chǔ)白化?。╝lbinism）

白化病為酪氨酸酶缺乏導(dǎo)黑色素不能形成而引起的一種疾病。發(fā)病率為1/10000~1/20000。該病分為兩種類型，全身型及局部型。全身型：患者皮膚呈白色，毛發(fā)銀白或者淡黃色，虹摸及瞳孔呈淡紅色。視網(wǎng)膜無(wú)色，羞明，眼球鎮(zhèn)顫等癥狀。2、酶缺乏致代謝終產(chǎn)物缺乏引起的疾病

當(dāng)一系列生物化學(xué)反應(yīng)是可逆的時(shí)候，某一處的阻斷常導(dǎo)致代謝底物貯集。貯集物如果溶解度高，則在血液和尿液中濃度增高；若溶解度低時(shí)，則在組織中堆積引起疾病。3、酶缺乏導(dǎo)致代謝底物堆積引起的疾病糖原貯集癥

(glycogenstoragedisease)

本病是一組由糖原合成和分解酶缺陷引起的疾病，至少有12中類型。

主要癥狀：主要累及肝或者肌肉，也可以累及心、腎、神經(jīng)系統(tǒng)。合成過(guò)多的肝糖原，引起患兒肝臟腫大。不進(jìn)食時(shí)極易發(fā)生低血糖。由于動(dòng)用脂肪可以出現(xiàn)酮血癥。G6P通過(guò)無(wú)氧酵解，生成大量乳酸導(dǎo)致乳