醫(yī)學教程 常見分子靶向藥物治療

腫瘤的分子靶向治療樓海舟浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科1精選課件一，分子靶向藥物與腫瘤相關(guān)概論：2精選課件靶向藥物的優(yōu)點對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用3精選課件傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細胞的非特異性殺傷腫瘤細胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯4精選課件靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞清除微小殘留病5精選課件從分子水平對疾病的重新認識不斷提高的診斷技術(shù)和不斷積累的臨床實踐將來的腫瘤治療模式：以分子生物學診斷為基礎(chǔ)的綜合性靶向治療對疾病的進一步認識:分子生物學的創(chuàng)立引起腫瘤治療模式的變化腫瘤部位（實體）腫瘤組織分子生物學腫瘤的基因類型6精選課件TARGETSANDINHIBITORS7精選課件HERtyrosine-

kinaseinhibitorsTargetingDysregulatedPathways

WithNovelAgentsApoptosisRassignalingVEGFsignallingHERsignalingTPApoptoticagentsFarnesyl-transferaseinhibitors

Anti-HER1/2MAbs

Tumor-activated

chemotherapy

Anti-VEGFMAbsVEGF-Rtyrosinekinaseinhibitors8精選課件TheAngiogenesisHypothesis1-2mmAngiogenicSwitchSmalltumorNonvascular“Dormant”LargertumorVascular

Metastaticpotential9精選課件TumorCellSolubleFactorsVEGFPDGFFGFEtc.GrowthFactorsEGFCOX2Etc.HIF1aRECMIntegrinsMMPsRegulationofAngiogenesis

10精選課件AdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在腫瘤發(fā)展過程的不同階段所扮演的角色惡變前期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵襲微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)明顯的轉(zhuǎn)移(腫瘤無血管)(血管新生開始)(腫瘤形成血管)(腫瘤細胞進入血管內(nèi))(遠道種植)(再次形成新生血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程11精選課件TumourangiogenesisTumour4.Appearance

ofnew

tumour

vasculature1.Secretionofangiogenicfactors3.Endothelial

cellproliferation

andmigration2.Proteolyticdestructionof

extracellularmatrixSproutingcapillary12精選課件各種靶向治療藥物在中國的上市時間20002001200220032004200520062007美羅華

MabThera

希羅達

Xeloda

赫賽汀

Herceptin

格列衛(wèi)

Glivec

易瑞沙

Iressa

特羅凱

Tarceva

愛必妥

Erbitux

恩度EndostatinAvastin13精選課件Molecular-targetedagentsunder

investigationinlungcancerPhaseIPhaseIIPhaseIIIApprovedGefitinibTarcevaAZD2171BortezomibVandetanibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244TipifarnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGF

TRAPLapatinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitumumabAngiogenesisinhibitorsEGFR/HERinhibitorsOthermolecular-targetedtherapiesHKI-27214精選課件腫瘤治療中新的細胞/分子靶向及藥物TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活希羅達

(Xeloda

,Capecitabine)抗血管生成抑制劑endostatin，沙利度胺抗血管生成RNA構(gòu)成酶(Angiozyme?)抗體：bevacizumab(Avastin

)，IMC-1121bVEGF酪氨酸激酶抑制劑：vatalanib,，ZD6474，CP-547，632，SU6668，SU011248EGFR抑制劑抗體：cetuximab(Erbitux

)，ABX-EGF酪氨酸激酶抑制劑：geftinib(Iressa?)，erlotinib(Tarceva

)，EKB-569，PD169414法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑L-778，123，R115777Anti-HER2/neu赫賽汀

(Herceptin

)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑蛋白酶體抑制劑

Bortezomib(Velcade

)Anti-CD20美羅華

(Rituxan?)PDGF-R抑制劑格列衛(wèi)?(Glivec?)SRC激酶抑制劑Aurora激酶抑制劑MEK(信號傳導(dǎo))抑制劑CI-104015精選課件靶向藥物的分類1、抗體免疫偶聯(lián)物由抗體和特異的效應(yīng)分子連接形成作用靶點

分化抗原癌胚胎性抗原偶聯(lián)物的種類化療藥物放射性核素毒素16精選課件單克隆抗體及其偶聯(lián)技術(shù)以單抗介導(dǎo)的靶向性抗腫瘤藥物正成為腫瘤生物治療產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的熱點。1997年美國上市的利妥昔單抗（rituximab）為重組嵌合抗CD20單克隆抗體，用于治療淋巴瘤，標志著單抗已進入臨床應(yīng)用階段。17精選課件

18精選課件單克隆抗體的性質(zhì)鼠源性抗體：應(yīng)用于人體后會產(chǎn)生強烈的HAMA反應(yīng)，限制了鼠源抗體的臨床應(yīng)用嵌合抗體：為鼠源抗體的可變區(qū)與人源抗體恒定區(qū)融合構(gòu)成，完全保留了鼠源抗體的親和力，同時去除了產(chǎn)生免疫原性的主要片段Fc，并增強了抗體Fc段的效應(yīng)功能。人源化抗體:利用點突變技術(shù)將鼠源抗體中決定抗體特異性的高變區(qū)或互補決定簇區(qū)移入人源抗體的框架區(qū)，構(gòu)建成人源化抗體全人源抗體：利用人源抗體庫、轉(zhuǎn)基因鼠及利用抗體工程技術(shù)去除導(dǎo)致T細胞反應(yīng)的肽段等技術(shù)制備的全人抗體，100%為人源序列

19精選課件單克隆抗體的性質(zhì)鼠嵌合性人源性全人源%鼠蛋白100%25%<5%0%HAMA誘導(dǎo)+++++-半衰期shortlonglonglongADCC有效性++

+++

+++ND鼠源性單抗

“momab”人源性單抗

“zumab”

BevacizumabTrastuzumabNimotuzumab

人鼠嵌合單抗“ximab”

Cetuximab全人源單抗“

tumumab”

Panitumumab(Vectibix)EGFRIgG2單抗20精選課件靶向藥物的分類2、封閉類抗體藥物作用機理應(yīng)用抗體特異的封閉在腫瘤發(fā)生過程中起重要作用的蛋白使腫瘤細胞凋亡或生長抑制作用靶點

可溶性蛋白膜蛋白可溶性因子功能性蛋白代表性藥物：AVASTIN；愛必妥21精選課件靶向藥物的分類3、作用于信號傳導(dǎo)類藥物作用機理通過阻斷腫瘤細胞內(nèi)與腫瘤發(fā)生有關(guān)的信號傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細胞的生長作用靶點蛋白酪氨酸激酶蛋白激酶C

絲裂原活化蛋白激酶核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB代表藥物：格列衛(wèi)，吉菲替尼；厄羅替尼；范德他尼。22精選課件靶向藥物的分類4、效應(yīng)子殺傷類藥物作用機理這類藥物含有抗體的Fc片斷，在與腫瘤細胞特異結(jié)合后，由Fc介導(dǎo)CDC、ADCC作用以及巨噬細胞吞噬作用作用靶點細胞表面的分化抗原23精選課件靶向藥物的分類5、抗獨特性疫苗類抗體藥物作用機理該藥物即是可以與特定抗原特異結(jié)合的抗體，又是可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗抗體的抗原作用靶點

CEA

神經(jīng)節(jié)苷酯GD3或GD224精選課件6,納米技術(shù)改造的藥物靶向藥物的分類25精選課件二，臨床常用的幾種靶向藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用26精選課件1,Rituximab－抗CD20單克隆抗體（美羅華）在惡性淋巴瘤中的應(yīng)用可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷27精選課件單克隆抗體技術(shù)的基本原理

單抗的制備先獲得能合成專一性抗體的單克隆B淋巴細胞，應(yīng)用細胞雜交技術(shù)與骨髓瘤細胞合二為一。這種雜種細胞既具有B淋巴細胞合成專一抗體的特性，也有骨髓瘤細胞能在體外培養(yǎng)增殖永存的特性。雜交瘤細胞就能在細胞培養(yǎng)中產(chǎn)生大量單一類型的高純度“單克隆抗體”。28精選課件Rituximab的作用機制利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細胞。該抗原表達于95%以上的B淋巴細胞型的非何杰氏淋巴瘤。

ADCC－激活細胞毒T細胞，引起T細胞釋放穿孔素，或通過Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號引起細胞死亡CDC－抗體IgG的Fc片斷可以通過經(jīng)典途徑激活補體，在細胞表面形成孔道，導(dǎo)致細胞死亡與具有Fc受體的巨噬細胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用29精選課件用法推薦劑量為每平方米體表面積375mg，靜脈給入，并適合門診用藥。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如對乙酰氨基酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。推薦首次滴入速度為50mg/hr，隨后可每30分鐘增加50mg/hr，最大可達400mg/hr。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100mg/hr，每30分鐘增加100mg/hr，最大可達到400mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈推注或快速滴注。30精選課件注意事項在與本藥治療的相關(guān)癥候中，曾發(fā)生過暫時性低血壓和支氣管痙攣。以前曾患有肺部疾病的病人發(fā)生支氣管痙攣的危險性可能會增高。此時應(yīng)當暫時停止使用本藥滴注，并給予抗過敏藥，或必要時靜脈輸入生理鹽水或支氣管擴張藥，癥狀均可減輕。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對有心臟病病史的病人(如心絞痛，心律不齊或心衰)應(yīng)密切監(jiān)護。

31精選課件Rituximab聯(lián)合CHOP治療初治的低度惡性/濾泡淋巴瘤研究方案N有效率%中位持續(xù)時間

CRPRRR隨訪時間有效時間TTPJaegeretalCHOP+Riruximab鞏固41901010024.3NRNRSWOG9800同上84541872NRNRNRM39023MCP/R-MCP106404181NRNRNRGregoryetalFM+Rituximab31455297NRNRNRM39005HDT+PBSCT285545100NRNRNR32精選課件Rituximab用于侵襲性淋巴瘤的治療單藥治療有效率31～37％有效病人中位緩解時間8個月與CHOP聯(lián)合有效率86～94％不良事件、進展和死亡風險分別下降41％、46％和30％33精選課件聯(lián)合Rituximab治療侵襲性NHL研究方案N有效率%中位持續(xù)時間

CRPROS隨訪時間有效時間TTP102-10/U0715s聯(lián)合CHOP3376189431NRNRLNH98-5聯(lián)合CHOP202821193NRNRNRNCI/MGH/UM聯(lián)合EPOCH208508512NRNRNCI/MGH/UM聯(lián)合EPOCH14642185UHZ聯(lián)合EPOCH3923466912NRNR初治復(fù)發(fā)難治34精選課件淋巴瘤靶向治療途徑CD52CD22CD30CD25CD20CD80CD40HLA-DR以細胞表面抗原及受體為靶點的單抗以細胞間微環(huán)境為新靶點

Avastin

Thalidomi以細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白及信號通路為新靶點

G3139CCI-77935精選課件治療性單抗的臨床應(yīng)用抗CD20單抗：Rituximab(創(chuàng)多項第一)

（FDA1998SDA2000）抗CD22單抗：Epratzumab抗CD52單抗：Campath-1H（2001）抗CD25單抗Ontak（1999）抗CD30單抗5F11SGN31抗CD4單抗Zanolimumab

36精選課件標記單抗偶聯(lián)同位素90YIbritumomabtiuxetanZevalin2002-12131ITositumabBexxar2003-6FDA批準用于美羅華或化療后復(fù)發(fā)CD20陽性低惡NHL偶聯(lián)毒素

Ontak（白喉毒素酶-抗CD25單抗，1999年FDA批準用于難治CTCL）單藥治療25例復(fù)發(fā)難治T-NHL-2005ASCOORR48%CR20%，中位PFS6個月71例既往接受過治療CTCL-2003OslenORR21例CR2例37精選課件2,AVASTIN－抗VEGF單克隆抗體可與VEGF特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源IgG1的Fc片斷38精選課件作用機制阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日獲得FDA的批準，是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥?？贵w能與人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合并阻斷其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合VEGF的鼠源單抗的互補決定區(qū)。39精選課件用法按5mg/kg的劑量抽取所需的阿瓦斯汀，稀釋到總體積為100ml的0.9%氯化鈉注射液。阿瓦斯汀不應(yīng)使用糖溶液配制或與糖溶液混合。輸液速度

首次應(yīng)用阿瓦斯汀應(yīng)靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。穩(wěn)定性和保存

Avastin必須儲存在原包裝內(nèi)，冷藏于2～8℃，避光保存。不能冷凍，不能搖動。

稀釋后的阿瓦斯汀溶液應(yīng)在2-8°環(huán)境中保存，最長可達8小時。40精選課件不良反應(yīng)最嚴重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。Avastin應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。常見不良反應(yīng)為：乏力、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困難、靜脈血栓、蛋白尿。41精選課件AVASTIN一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的雙盲隨機對照研究N＝813CPT-11125mg/m2d1、8、155-FU500mg/m2d1、8、15LV20mg/m2d1、8、15安慰劑每6周為一周期CPT-11125mg/m2d1、8、155-FU500mg/m2d1、8、15LV20mg/m2d1、8、15AVASTIN5mg/kg每兩周一次每6周為一周期42精選課件結(jié)果安慰劑組AVASTIN組P病例數(shù)中位生存（月）風險比中位無進展生存（月）風險比總有效率 中位有效時間（月）41115.66.435％7.140220.3.6610.6.5445％10.4<0.001<0.001<0.0143精選課件生存時間曲線44精選課件AVASTIN聯(lián)合5-FU/LV一線治療轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌N=1045-FU500mg/m2LV500mg/m2每周一次連用6周每8周重復(fù)5-FU500mg/m2LV500mg/m2AVASTIN5mg/kg/2w5-FU500mg/m2LV500mg/m2AVASTIN10mg/kg/2w45精選課件結(jié)果5-FU/LVAVASTIN5mg/kg10mg/kg病例數(shù)中位總生存（月）中位無進展生存（月）總有效率％3613.65.2173517.79.0403315.27.22446精選課件Anti-VEGFApproachesandAgents:SummaryModifiedfrom:KowanetzandFerrara.ClinCancerRes.2006;12:5018-5022.EPCRecruitmentMigrationInvasionProliferationSurvivalMigrationPermeabilityLymphangiogenesisVasculogenesisVEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1MAPKMEKPKCAkt/PKBAkteNOSPI3-KSrcIMC-18F1BevacizumabVEGF-TrapIMC-1121bSunitinibVatalanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibVatalanibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibmTORTemsirolimusEverolimus47精選課件MonoclonalAntibody

單克隆抗體

Herceptin(Trastuzumab)3.Herceptin在乳腺癌治療中的應(yīng)用48精選課件ThehumanFcdomainandkappaconstantregionsmaycontributetotheinfrequencyofhostantibodiestoRituxan

49精選課件曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER-2結(jié)合的鼠抗-p185

HER2抗體的互補決定區(qū)HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達。HER2基因擴增的結(jié)果是這些腫瘤細胞表面HER2蛋白表達增加，導(dǎo)致HER2受體活化。

50精選課件用法輸液準備

應(yīng)采用正確的無菌操作。每瓶赫賽汀應(yīng)由同時配送的20

mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠單抗的濃度為21

mg/mL，pH

值約6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。根據(jù)曲妥珠單抗初次負荷量4

mg/kg或維持量2

mg/kg計算所需溶液的體積

：

所需溶液的體積=體重（Kg）x

劑量（4

mg/Kg負荷量或2

mg/Kg維持量）/

21（mg/mL，配置好溶液的濃度）所需的溶液量從小瓶中吸出后加250

mL

0.9%

NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。51精選課件在使用本藥治療的患者中觀察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發(fā)性呼吸困難，周圍性水腫，S3奔馬律或射血分數(shù)減低。特別在赫賽汀與蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素）和環(huán)磷酰胺合用治療轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學會（NYHA）分級的III/IV）。在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。選擇使用本藥治療的患者應(yīng)進行全面的基礎(chǔ)心臟評價，包括病史，物理檢查和以下一或多項檢查：EKG，超聲心動圖，MUGA掃描。目前尚無數(shù)據(jù)顯示有合適的評價方法可確定病人有發(fā)生心臟毒性危險。在本藥治療過程中，左室功能應(yīng)經(jīng)常評估。若患者出現(xiàn)臨床顯著的左室功能減退應(yīng)考慮停用赫賽汀。監(jiān)測并不能全部發(fā)現(xiàn)將發(fā)生心功能減退的患者。52精選課件

化療化療+Herceptinp

中位生存時間20.325.10.046

1年生存率68%79%0.008

TTP4.6m7.4m<0.001

RR%3250<0.001化療與Herceptin的療效比較53精選課件TrastuzumabAdministrationⅠAdministeredweeklyintheoutpatientsettingInitialtreatmentDose:4mg/kgIVInfusion:90minObservation:60minRequiresnopremedicationordoseadjustmentsHerceptininfusionsshouldnotbe:AdministeredormixedwithdextrosesolutionsMixedordilutedwithotherdrugsGivenasanIVpushorbolus54精選課件TrastuzumabadministrationⅡSubsequenttreatmentsDose:2mg/kgInfusion:30min(iffirstdosewelltolerated)FollowinginfusionsyndromeGivesecondandallsubsequentdose(s)as90mininfusionObservefor60minGoto30mininfusiononcewelltoleratedInfusionsyndromerareafterfirstdose55精選課件4,西妥昔單抗(C-225)是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗,可以阻斷EGF和TGFα與EGFR的結(jié)合。這一競爭性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長。結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌(Mediansurvival54mvs.28m,P=0.02)有效56精選課件

EGFVEGFVEGFMabCetuximab

Mabagainst

EGF-R:

Active

inColorectal

and

Head&Neck

Cancer57精選課件InhibitorsofthreetargetsVEGFEGF

andtheir…CombinationsEU6!!,KHAvastinMabIressaTarcevaAZDTKinhibitor

Cetuximab58精選課件作用機制本品可與表達于正常細胞和多種癌細胞表面的EGF受體特異性結(jié)合，并競爭性阻斷EGF和其他配體，如α轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-α）的結(jié)合。本品是針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細胞的增殖，誘導(dǎo)癌細胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。59精選課件CunninghamD,etal.NEnglJMed.2004;351:337-345.

西妥昔單抗+

西妥昔單抗

依立替康

（n=111） （n=218） P

值PR 10.8% 22.9% .0074TTP 1.5個月 4.1個月 <.0001總生存期 6.9個月 8.6個月 NSBOND結(jié)果60精選課件皮膚毒性與療效的相關(guān)性皮膚反應(yīng)的等級患者數(shù)(%)有效率(%)mTTP(months)mOS

(months)032(14.7%)6.31.43.0158(26.6%)8.61.56.5299(45.4%)27.34.210.3329(13.3%)55.28.213.7

BOND研究:愛必妥?+伊立替康(n=218)CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed200461精選課件Cetuximab—臨床研究NSCLC研究正在進行。一線轉(zhuǎn)移性NSCLC中，研究了cetuximab聯(lián)合PC,GCb,andVC.二線治療中,報道了docetaxel(75mg/m2I.V.every3weeks)聯(lián)合cetuximab(400mg/m2I.V.week1,then250mg/m2weeklythereafter)治療EGFR-positive腫瘤.化療失敗的病人中仍有25%-30%的RR.一個PhaseIIItrial正在比較docetaxel或pemetrexed±cetuximab的療效62精選課件OPUSstudydesignCetuximab+FOLFOX-4400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksFOLFOX-4oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksEGFR-expressing

metastaticCRCStratificationfactors:ECOGPS0-1,2RTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicity63精選課件Bestoverallconfirmedresponses(IRC)FOLFOX-4(n=168)Cetuximab+FOLFOX-4(n=169)CR0.6%1.2%PR35.1%44.4%*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)testOddsratio=1.516,p=0.064*

FOLFOX-4

Cetuximab+FOLFOX-464精選課件Efficacy:responserateallpatientsandECOG0-1stratum**Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)test65精選課件AssociationbetweenskinreactionsandresponserateCetuximab+FOLFOX-4,n=168(IRCdata)n=23n=59n=62n=24Maximumskinreactionsduringfirst21daysoftreatment*Therewerenograde4skinreactions66精選課件67精選課件68精選課件69精選課件5,IRESSA－EGFR阻斷劑阻斷EGFR的自我磷酸化，抑制生長信號的傳導(dǎo)抑制有絲分裂活化蛋白激酶（MAPK）活性中位起效濃度為16.5ng/ml用于接受過含鉑類方案化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC70精選課件IRESSA對細胞生長的抑制12010080604020細胞相對數(shù)0.00010.0010.010.11.010藥物濃度71精選課件Ⅱ期多中心雙盲隨機研究N=425

試驗39（既往接受過至少2周期含鉑類方案化療）

試驗16（既往最多接受過2周期化療至少一周期含鉑類方案化療）250mg/d500mg/d250mg/d500mg/d72精選課件結(jié)果

試驗39試驗16250mg/d500mg/d250mg/d500mg/d有效率%緩解時間中位疾病控制時間中位PSF中位生存11.81~74.11.96.18.82~43.62.06.018.41~53.22.7NC19.01~64.62.8NC73精選課件6,Erlotinib，厄羅替尼（特羅凱

）Erlotinib,另一種奎那唑啉類化合物,可選擇性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用,從而導(dǎo)致細胞生長停止和走向凋亡erlotinib與標準化療聯(lián)合首次顯示了生存優(yōu)勢FDA批準用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性的NSCLC（至少先前有一個化療方案失?。?74精選課件Erlotinib—TRIBUTE研究北美TRIBUTE研究，PhaseIII試驗，1059初治病人，隨機接受erlotinib(150mg/d)或者安慰劑聯(lián)合carboplatin-paclitaxelOS、MTTP、客觀反應(yīng)無差異副作用相似，erlotinib組腹瀉發(fā)生率稍高(47.7%vs43.2%).75精選課件Erlotinib—TRIBUTE研究TRIBUTE研究亞組分析顯示不吸煙者聯(lián)合erlotinib可以獲得生存期的益處(mediansurvival,23vs10months;hazardratio,0.49;95%confidenceinterval,0.28-0.85)76精選課件Erlotinib—TALENT研究TALENT研究，國際PhaseIIItrial，1172個初治進展期NSCLC病人隨機接受erlotinib（150mg/d）或安慰劑聯(lián)合6周期GP方案Erlotinib＋GP沒有改善OS、TTP和QOL毒性相似，erlotinib組3/4度腹瀉(6%vs<1%)和3/4度皮疹(10%vs<1%)發(fā)生率稍高.77精選課件7.索拉菲尼(多吉美?，Nexavar?)

ANovel,Orally-ActiveMulti-KinaseInhibitorApprovedintheUSinDec2005foradvancedRCCInvitroinhibitorofC-Raf,wild-typeB-Raf,b-rafV600E,VEGFR-2/-3,PDGFR-b,c-Kit,andFlt-31Broad-spectrumanti-tumoractivityandinhibitionofangiogenesisinseveraltumorxenografts1SorafenibpreventedtumorgrowthinRCCVHL–/–

xenografts,viainhibitionofangiogenesis21.

WilhelmS,ChienDS.CurrPharmDes2002;8:2255–22572.ChangYS,etal.ClinCancerRes2005;11:9011S

78精選課件索拉菲尼:多靶點多激酶抑制劑索拉菲尼是一種口服活性2-芳基尿素抑制與細胞生長密切相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1抑制多種與血管生成密切相關(guān)的酪氨酸激酶，例如VEGFR2-3、PDGFR、C-kit等WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

79精選課件索拉菲尼在體外同時靶向抑制

腫瘤細胞增殖及血管生成WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–10980精選課件Sorafenib

400mgbid

n=451Placebo

n=452PrimaryendpointsSurvival(alpha=0.04)PFS(alpha=0.01)(1:1)

Randomizationn=903StratificationCountryEligibilitycriteriaConfirmed,advanceddiseaseClear-cellhistologyMeasurablediseaseFailedonepriorsystemictherapyinlast8monthsLow/intermediateriskMSKCCgroupsincludedECOGPS0or1GoodorganfunctionNobrainmetastasisPhaseIIITARGETs

TreatmentApproachesinRenalCancerGlobalEvaluationTrialStudyDesign81精選課件TARGETs

Single,PlannedProgression-FreeSurvival*AnalysisProportionofpatientsprogressionfree00.250.500.751.00Timefromrandomization(weeks)0612182436486066MedianPFS**Sorafenib=24weeksPlacebo=12weeksHazardratio=0.44p-value<0.00000154CensoredobservationPlaceboSorafenibEscudierBetal.Oralpresentation,ASCO,2005*Independentlyassessed**PFSanalysisperformedMarch,2005(datacut-offJan28,2005)82精選課件TARGETs

OverallSurvivalatTimeofCrossover*EscudierBetal.Oralpresentation,ECCO13,2005*At220events,May31,2005**O’Brien-Flemingstoppingboundaryforsignificancewasp<0.0005PlaceboCensoredobservationSorafenibMedianOSSorafenib=NotreachedPlacebo=14.7monthsHazardratio=0.72p-value=0.018**Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival83精選課件索拉菲尼：治療肝癌的Ⅲ期研究

（SHARP研究）一項國際、多中心、雙盲、隨機安慰劑對照的臨床研究入組時間:2005年3月至2006年4月84精選課件SHARP:研究設(shè)計次要終點：TTP索拉非尼組400mg2次/天n=299安慰劑組

n=303入選條件：晚期HCCChild–PughA級ECOGPS0–2預(yù)期生存≥12月主要終點OSTTSP隨機化LlovetJM,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA

ECOGPS=東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài);OS=總生存;TTSP=癥狀進展時間;TTP=疾病進展時間85精選課件索拉菲尼顯著延長晚期肝癌患者的OS中位總體生存時間:OS*索拉菲尼組=46.3周(10.7個月)

安慰劑組=34.4周(7.9個月)危險比=0.69(95%CI:0.55–0.88)P=0.0005808162432404856647280

時間（周）1.000.750.500.250索拉菲尼組安慰劑組總體生存率*有統(tǒng)計學意義的O’Brien–Fleming檢驗水準界值為p=0.0077；CI=可信區(qū)間

LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA86精選課件索拉菲尼延長TTP1倍1.000.750.500.250061218243036424854時間（周）無疾病進展生存率索拉菲尼組安慰劑組中位疾病進展時間:TTP索拉菲尼組=24.0周(5.5個月)

安慰劑組=12.3周(2.8個月)危險比=0.58(95%CI:0.45–0.74)P=0.000007LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA87精選課件索拉菲尼組嚴重藥物不良事件的

發(fā)生率和安慰劑組相當索拉菲尼

n=297安慰劑

n=302嚴重的治療不良事件(%)5254與藥物相關(guān)的嚴重的治療不良事件(%)139LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA88精選課件8,Vandetanib

(范得他尼，ZD6474,Zactima

)

合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI),可同時作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R等)以及絲氨酸蘇氨酸激酶(如CDK2、AKT、PDK等)。89精選課件范得他尼Ⅰ期臨床研究顯示劑量限制性毒性為腹瀉、高血壓和皮疹。常見的毒副作用是腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐以及無癥狀的QT間期延長。毒副作用與劑量相關(guān),最大耐受劑量(MTD)為300mg。2006年2月批準范得他尼為治療甲狀腺癌快速通道藥物。90精選課件范得他尼—003號研究003號研究比較范得他尼和吉非替尼治療一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC的療效。與吉非替尼相比,范得他尼明顯地延長了有效率和PFS(分別為8%和1%,11.9周和8.1周,P=0.011)。試驗結(jié)果證明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率為14%,而用范得他尼代替吉非替尼治療的病人疾病控制率達到32%,預(yù)計中位總生存由范得他尼→吉非替尼為6.1個月,而由吉非替尼→范得他尼為7.4個月(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68)91精選課件范得他尼—006號研究006號研究比較“多西他賽75mg/m2+范得他尼(100mg或300mg)”或“多西他賽75mg/m2+安慰劑”對127例ⅢB-Ⅳ期一線鉑類化療失敗的NSCLC患者的療效和毒副作用。結(jié)果表明范得他尼300mg組的有效率,疾病控制率和生存明顯優(yōu)于范得他尼100mg組和TXT單藥組(有效率分別為18%,26%和11%;疾病控制率各組分別為64%、83%和56%;存活時間分別為18.7周,17.0周和12周)。92精選課件范得他尼—其他研究評價范得他尼聯(lián)合紫杉醇(200mg/m2)+卡鉑(AUC=6)一線治療ⅢB-Ⅳ期NSCLC的初步試驗結(jié)果可以看出范得他尼可同時聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療NSCLC,沒有明顯增加3/4度的不良反應(yīng)。目前仍在進行的Ⅱ期臨床試驗有單藥范得他尼治療化療±放療獲得完全或部分緩解的小細胞肺癌;啟動或即將啟動的Ⅲ期臨床試驗有范得他尼對比艾羅替尼二線治療NSCLC等。93精選課件TrialsofAngiogenesisInhibitorsinNSCLC94精選課件9,STI-571－格列衛(wèi)PPPPPP核酪氨酸激酶受體作用機制95精選課件STI-571－格列衛(wèi)作用機制配體結(jié)合部位與ATP結(jié)合部位酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū)ATPPGlivec96精選課件格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用－慢性粒細胞白血病N＝1027慢性期532例(干擾素治療失敗)400mg/天加速期235例400～600mg/天急變期260例400～600mg/天97精選課件結(jié)果慢性期加速期急變期血液學緩解率完全血液學緩解率退回慢性期細胞遺傳學緩解率完全緩解部分緩解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％

7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%

98精選課件胃腸間質(zhì)腫瘤的治療占胃腸原發(fā)腫瘤1％超過30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤性）對常規(guī)化療和放療抗拒能進行手術(shù)切除的病人占很小一部分特異的表達c-kit99精選課件胃腸間質(zhì)腫瘤的Ⅱ期臨床研究147例不能切除或轉(zhuǎn)移的c-kit+患者400mg/天進展600mg/天600mg/天進展出組100精選課件結(jié)果45403530252015105病人％4019139126PRSDPDUNK部分緩解病變穩(wěn)定不確定性的PR腫瘤消退26-49％其它SD病變進展不祥101精選課件11，Sunitinib（索坦R）商品名：sutent?（pfizer）多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑（RTKs）Target：

1）VEGFR-1：FLT1

2）VEGFR-2：FLK1/KDR3）PDGFR-α,PDGFR-β4）c-KIT，F(xiàn)LT3andRET

kinases臨床主要臨床應(yīng)用：

1）轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療

2）格列衛(wèi)耐藥的GIST102精選課件SUTENTHistoryFlk-1showntobeVEGF-R(Millaueretal.,Quinnetal.)DominantnegativeVEGFR-2Inhibitstumorangiogenesisand-grwothinvivo(Millaueretal.)

1993 1994 1999 2003 2006

SU5416inhibitstumorgrowthInvivo(Fongetal.)SU11248orallyactivemulti-ta