上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及其在肺纖維化中的作用

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及其在肺纖維化中的作用摘要】

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化的生物學(xué)過程。在肺纖維化中，肺上皮細胞經(jīng)EMT轉(zhuǎn)化為成纖維細胞和肌成纖維細胞，促進病程的發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化

轉(zhuǎn)化生長因子-β

肺纖維化

【中圖分類號】R36

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】2095-1752（2013）17-0372-01

EMT是指上皮細胞向間充質(zhì)細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。其主要特點包括：1）細胞間緊密連接消失；2）上皮細胞標(biāo)志蛋白缺失，間充質(zhì)細胞標(biāo)志蛋白的獲得；3）細胞功能的改變[1]。

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EMT的分類

近年來，隨著對EMT的深入研究，人們將EMT分為3種類型：在胚胎形成早起和器官發(fā)育階段，上胚層細胞發(fā)生EMT，促進器官形成，這種EMT被稱為I型EMT；在器官纖維化過程中，巨噬細胞釋放大量的細胞因子，促進上皮細胞發(fā)生EMT，最終導(dǎo)致器官纖維化，和I型EMT相比，這種EMT發(fā)生在器官纖維化過程中，稱為II型EMT；而III型EMT主要發(fā)生在腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移過程中，惡性腫瘤細胞通過EMT獲得遷移和侵襲的能力，進而進入血管和淋巴管進行轉(zhuǎn)移[2]。

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EMT的發(fā)生機制

TGF-β是EMT發(fā)生的重要誘導(dǎo)因子之一，TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一個非常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，主要包括：Smads依賴通路和非Smads依賴通路。

2.1Smads依賴通路

TGF-β首先與TGF-βII型受體（TβRII）結(jié)合形成復(fù)合物，導(dǎo)致后者構(gòu)型發(fā)生改變，被TGF-βI型受體（TβRI）識別并結(jié)合，形成三聚體。被TβRII磷酸化的TβRI啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達。文獻報道，阻斷TβRI能夠阻斷TGF-β誘導(dǎo)EMT的發(fā)生[3]。表明TGF-β/Smads通路在EMT中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

2.2非Smads依賴通路

在EMT中，TGF-β與其受體結(jié)合后，可活化PI3K/Akt通路和MAPKs通路，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Snail的表達，導(dǎo)致E-鈣粘素的缺失，由于該過程的發(fā)生不通過Smads，因此被稱為非Smads依賴性途徑。阻斷PI3K/Akt通路能夠抑制肝癌細胞中EMT的發(fā)生[4]，即非Smads依賴通路亦參與調(diào)節(jié)EMT過程。

2.3轉(zhuǎn)錄因子

E-鈣粘素缺失是EMT發(fā)生的最初事件，Snail、Slug、ZEB1、ZEB2和Twist等轉(zhuǎn)錄因子與E-鈣粘素的缺失密切相關(guān)。

Snail和Slug的蛋白結(jié)構(gòu)高度相似，其蛋白C端可直接與E-鈣粘素的啟動子E-box上特定片段結(jié)合，從而抑制E-鈣粘素的表達。TGF-β通過激活Smad3磷酸化直接調(diào)控Snail和Slug的表達。

ZEB1和ZEB2同屬于鋅指蛋白類的轉(zhuǎn)錄因子，是E-鈣粘素轉(zhuǎn)錄抑制因子，他們與Smad3相互作用，共同抑制E-鈣粘素的基因表達。在EMT中，TGF-β能夠上調(diào)ZEB的含量，后者與Smad3相互作用，促進EMT的發(fā)生。

Twist屬于bHLH家族，在EMT中，Twist亦能夠抑制E-鈣粘素的表達，且上調(diào)纖連蛋白和N-鈣粘蛋白的表達。值得注意的是，該過程的發(fā)生并不依賴于Snail。

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EMT在肺纖維化中的作用

3.1肺纖維化簡介

肺纖維化是多種間質(zhì)性肺病的最終病理改變，其特征包括長期彌漫性肺泡炎、胞外基質(zhì)（ECM）沉積過多并逐漸取代正常肺組織，最終造成肺功能障礙。目前，全球肺纖維化的發(fā)病率約為4.6-16.3：100000，中老年患者較多，平均存活時間為3-5年，嚴重危害人類的健康和生存。

3.2肺纖維化的病理機制

吸煙、粉塵、藥物、化學(xué)制劑等多種因素均可誘導(dǎo)肺纖維化的發(fā)生，盡管其詳細的病理機制尚不清楚，但ECM的異常積聚被認為是其主要病理特征，其中膠原是ECM中最重要的組分。在肺纖維化狀態(tài)下，膠原的代謝紊亂，造成ECM的過度沉積。

3.3EMT在肺纖維化中的作用

在肺纖維化中，膠原主要由成纖維細胞和肌成纖維細胞產(chǎn)生。起初人們認為，這兩種細胞是由肺組織中活化的間充質(zhì)細胞增殖和轉(zhuǎn)化而來。近期發(fā)現(xiàn)上皮細胞的EMT是這些細胞明顯增多的另一個重要因素。

肺纖維化中，肺泡結(jié)構(gòu)受到破壞，受損的上皮細胞和巨噬細胞釋放大量的促纖維化因子，如TGF-β、血小板源性生長因子（PDGF）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）等。這些因子不僅促進肺間充質(zhì)細胞的增殖轉(zhuǎn)化，還能促進II型肺泡上皮細胞發(fā)生EMT。臨床研究顯示，在肺纖維化患者的肺組織中，轉(zhuǎn)錄因子Snail、Slug、Twist及間充質(zhì)細胞的標(biāo)志蛋白在肺泡上皮細胞中表達均明顯增加。TanjoreH等人的研究發(fā)現(xiàn)[5]，在肺纖維化中，約33%的肌成纖維細胞是肺泡上皮細胞經(jīng)由EMT過程轉(zhuǎn)化而來。

基于EMT在肺纖維化中的重要參與，如何干預(yù)EMT阻止肺纖維化已成為一個重要的研究課題?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在治療肺纖維化臨床藥物中，吡非尼酮能夠抑制TGF-β誘導(dǎo)人晶狀體上皮細胞的EMT。此外，中藥活性成分木犀草素在改善博來霉素致小鼠肺纖維時，呈現(xiàn)抗EMT作用。

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結(jié)論和展望

無論在生理還是病理狀態(tài)下，EMT是一普遍的現(xiàn)象。目前對其尚有很多不清楚之處，如生長因子如何誘導(dǎo)EMT發(fā)生等。此外，現(xiàn)有研究主要通過體外實驗探索EMT過程及藥物調(diào)控機制等，鑒于體內(nèi)外環(huán)境存在較大的差異，若能在動物模型上開展研究，將有助于加深對肺纖維化等EMT相關(guān)疾病病理機制的認識，促進治療藥物的研究進展。

參考文獻

[1]YangJ,WeinbergRA,2008.Epithelial-mesenchymaltransition:atthecrossroadsofdevelopmentandtumormetastasis.DevCell14,181-29.

[2]KalluriR,WeinbergRA,2009.Thebasicsofepithelial-mesenchymaltransition.JClinInvest199,1420-8.

[3]LamouilleS,DerynckR,2007.CellsizeandinvasioninTGF-beta-inducedepithelialtomesenchymaltransitionisregulatedbyactivationofthemTORpathway.JCellBio178,437-51.

[4]YanW,FuY,etal,2009.PI3kinase/Aktsignalingmediatesepithelial-mesenchymaltransitioninhypoxichepatocellularcarcinomacells.BiochemBiophysResCommun382,631-6.

[5]Tanjor