第二章 遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化課件

1、純合性

(homozygosity)（即G位點(diǎn)的純合性）在一個(gè)近交品系內(nèi)所有動(dòng)物的染色體上的基因位點(diǎn)都應(yīng)該是純合子，這樣的個(gè)體與本品系中任何一個(gè)動(dòng)物交配所產(chǎn)生的后代也應(yīng)是純合子，在這些動(dòng)物中幾乎沒有隱性有害的基因。(A1×A2)二、近交系動(dòng)物的特性第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化2、同源性

(isogenicity)（遺傳組成）是指在一個(gè)近交品系中，任意兩個(gè)個(gè)體之間在遺傳上是同源的，因此在同一品系內(nèi)動(dòng)物個(gè)體間（同性別）進(jìn)行皮膚和腫瘤移植不會(huì)被當(dāng)作異己而被排斥。如果應(yīng)用生化或免疫學(xué)的方法檢測(cè)個(gè)體在各條染色體上的基因標(biāo)記，同一品系內(nèi)不同個(gè)體間的基因型完全一致。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化3、均一性

(uniformity)即表型的一致性由于近交系動(dòng)物是相同基因型的動(dòng)物，因而任何可遺傳的體征都完全一致，例如血型和組織型，形態(tài)學(xué)上的特征(如毛色)，甚至行為的類型也趨于一致。某些個(gè)體的差異可能是由于環(huán)境的不均一所造成，在這點(diǎn)上，近交系小鼠類似精密天平，對(duì)外界任何微小的變化都會(huì)發(fā)生擺動(dòng)。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化4、遺傳的穩(wěn)定性

(geneticstability)近交系動(dòng)物在遺傳上具有高度穩(wěn)定性，人為選擇不會(huì)改變其基因型。如果品系在被確認(rèn)為近交系后堅(jiān)持近交，同時(shí)輔以遺傳監(jiān)測(cè)。及時(shí)地發(fā)現(xiàn)和清除遺傳變異的動(dòng)物，近交系動(dòng)物中各品系的遺傳特性可世代相傳。如：DBA/2已維持80多年了。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化5、可分辨性

(identification)（遺傳特征的可分辨性）幾乎每個(gè)近交品系都建立了遺傳概貌(geneticprofile)，掌握了遺傳監(jiān)測(cè)方法，可以輕而易舉地將混合在—起的兩個(gè)外貌相似的品系分辨出來。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化6、個(gè)體性

(individuality)(遺傳組成的獨(dú)特性)就整個(gè)近交系小鼠而言，每個(gè)品系在遺傳上都是獨(dú)特的，不同品系自發(fā)疾病的種類及發(fā)病率是不同的，由此可成為研究人類疾病的動(dòng)物模型。在有些情況下，品系間的差別顯示在量上，而不在質(zhì)上，這一點(diǎn)在研究上也非常有用，因此可在眾多的近交系中篩選出對(duì)某些因子敏感的或不敏感的品系以達(dá)到不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化7、品系分布的廣泛性

(Extensivedistribution)近交系動(dòng)物個(gè)體具備品系的全能性，任何一個(gè)個(gè)體均可攜帶該品系基因庫中全部基因，引種非常方便，僅需1～2對(duì)動(dòng)物。目前，大部分近交系動(dòng)物分布在世界各地，這從理論上意味著不同地區(qū)，不同國(guó)家的科學(xué)家有可能去重復(fù)或驗(yàn)證已取得的數(shù)據(jù)。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化8、背景資料的可查性

(Retrievalablebackgrounddata)由于近交系動(dòng)物在培育和保種的過程中都有詳細(xì)記錄，加之這些動(dòng)物分布廣泛，經(jīng)常使用，已有相當(dāng)數(shù)量的文獻(xiàn)記載著各個(gè)品系的生物學(xué)特征，這些基本數(shù)據(jù)對(duì)于設(shè)計(jì)新的實(shí)驗(yàn)和解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供了便利條件。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化由于近交系動(dòng)物具有諸多優(yōu)點(diǎn)，得到越來越廣泛的應(yīng)用。1.近交系動(dòng)物個(gè)體之間極為一致，對(duì)實(shí)驗(yàn)處理反應(yīng)一致，由此可以消除雜合遺傳背景對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，因此在實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組都只需少量的動(dòng)物，即可獲得準(zhǔn)確的試驗(yàn)結(jié)果。三、近交系動(dòng)物的應(yīng)用第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化2.近交系動(dòng)物個(gè)體之間組織相容性抗原一致，同性別異體組織、細(xì)胞和腫瘤移植不產(chǎn)生排斥反應(yīng)，是組織、細(xì)胞和腫瘤移植實(shí)驗(yàn)中最為理想的實(shí)驗(yàn)材料。個(gè)體之間組織相容性抗原是否一致，是實(shí)驗(yàn)成敗的關(guān)鍵。在這里，近交系動(dòng)物成為必不可少的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化3.近交系動(dòng)物由于高度近交，隱性有害基因得以暴露，可以獲得大量先天性畸型及先天性疾病的動(dòng)物模型。如糖尿病、高血壓等。這些動(dòng)物家系清楚，取材方便，是進(jìn)行基因連鎖分析、比較遺傳學(xué)、生理學(xué)和胚胎生物學(xué)研究的理想實(shí)驗(yàn)材料。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化4.某些近交系具有一定的自發(fā)或誘發(fā)腫瘤發(fā)病率，并可以使許多腫瘤細(xì)胞株在活體動(dòng)物上傳代。這些品系成為腫瘤病因?qū)W、腫瘤藥理學(xué)研究的重要模型。（如A系高發(fā)乳腺腫瘤，AKR高發(fā)淋巴細(xì)胞白血?。?.多個(gè)近交系同時(shí)使用時(shí)可以分析不同遺傳組成對(duì)某項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的影響，或者觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否具有普遍意義。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化一、重組近交系的基本概念重組近交系(recombinantinbredstrain，RI)是由兩個(gè)近交系雜交之后，經(jīng)連續(xù)20代以上全同胞兄妹交配而育成的品系，稱為重組近交系。簡(jiǎn)單的培育過程：兩個(gè)近交系雜交，F(xiàn)1代互交產(chǎn)生F2代，從F2中隨機(jī)選擇個(gè)體配對(duì)，連續(xù)20代以上全同胞兄妹交配。為重組近交系提供親代的兩個(gè)近交系稱為祖系。第三節(jié)重組近交系動(dòng)物第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化重組近交系的特點(diǎn)：①重組近交系的遺傳成分雖然限于兩個(gè)親代近交系，但并不均等；②重組近交系和普通近交系一樣，具有極高的純合性；③重組近交系由于各染色體上基因的自由組合和同一染色體上基因的交換，而發(fā)生基因重組。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化是在兩個(gè)祖系名稱縮寫中間加上大寫字母X。同一系列中不同的近交系可在其后面加連字號(hào)，再加數(shù)字表示。例如AKR和C57BL雜交培育的一系列重組近交系可命名為AKXB-l、AKXB-2、AKXB-3等。但這種命名方式不明確，容易混淆目前世界上已培育出許多小鼠重組近交系系列二、重組近交系的命名第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化重組近交系在對(duì)祖系之間存在差異的性狀和對(duì)基因進(jìn)行遺傳分析中是非常有用的實(shí)驗(yàn)材料。尤其是針對(duì)因測(cè)試需要而使動(dòng)物不能繁殖的性狀，以及需要對(duì)多個(gè)個(gè)體進(jìn)行平均估計(jì)的性狀。在一個(gè)重組近交系系列中，每個(gè)品系都是獨(dú)立的近交系，但是在遺傳組成上和實(shí)際應(yīng)用中，一個(gè)重組近交系系列是一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的整體。如果一個(gè)重組近交系系列品系數(shù)量較多的話，就可以同時(shí)進(jìn)行以下分析：三、重組近交系的應(yīng)用第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化1、分離分析一個(gè)重組近交系系列可用于測(cè)試某個(gè)性狀的遺傳性和遺傳規(guī)律。如果是單基因決定的性狀，在重組近交系系列中，就有一半品系帶有類似于一個(gè)祖系的性狀。而另一半帶有另一個(gè)祖系的性狀。如果是多基因控制的性狀，則在重組近交系系列中就會(huì)出現(xiàn)祖系之間分級(jí)的性狀。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化2.連鎖分析

重組近交系可用于對(duì)未知基因進(jìn)行染色體定位，估計(jì)未知基因與其它基因的連鎖關(guān)系。把未知基因的品系分布模式與一些已知的標(biāo)記基因相比較，就能進(jìn)行基因定位。連鎖基因趨向于固定在同一個(gè)重組近交系中。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化3.功能分析

重組近交系可用于分析單基因多效性或決定基因型和表型的關(guān)系。如果在重組近交系中沒有發(fā)現(xiàn)兩個(gè)性狀的交換，這兩個(gè)性狀就有可能是由同一個(gè)基因所控制，或者由兩個(gè)緊密連鎖的基因所控制。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化重組近交系在應(yīng)用中也有一定的局限性：①只能用于祖系中存在的，并且有差異的性狀和基因分析；②在一個(gè)重組近交系系列中，如果品系太少，所做出的分析就不可靠；③通常維持重組近交系的費(fèi)用也較大。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化一、基本概念1、同源突變近交系

(coisogenicinbredstrain)是指近交系動(dòng)物在某個(gè)基因座上的基因發(fā)生突變而分離出來的近交系。同源突變近交系有別于近交系亞系的分化，因突變基因不僅改變了原近交系的遺傳組成，而且研究者更注意對(duì)突變基因的研究。第四節(jié)同源突變近交系、同源導(dǎo)入近交系、分離近交系第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化2、同源導(dǎo)入近交系(congenicinbredstrain)（簡(jiǎn)稱同源導(dǎo)入系、基因?qū)胂担┦峭ㄟ^基因?qū)?genetransfer)的方法將一個(gè)目的基因?qū)氲侥硞€(gè)近交系的遺傳基因組內(nèi)，而育成的近交系稱為同源導(dǎo)入近交系。為目的基因提供遺傳背景的近交系稱為配系(partnerstrain)。提供目的基因的品系稱為供系(donerstrain)。配系必須是近交系，而供系可以是近交系也可以不是近交系。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化在基因?qū)脒^程中，與目的基因緊密連鎖的其它基因也可能隨目的基因一起導(dǎo)入到近交系的遺傳基因組內(nèi)，這些隨之帶入的基因稱為乘客基因(passengergene)。因此同源導(dǎo)入近交系不僅是目的基因與原近交系不同，而且是帶有目的基因的染色體片段的不同。因此在實(shí)際應(yīng)用中，有必要隨時(shí)記住可能存在的乘客基因第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化同源導(dǎo)入近交系與同源突變近交系的不同之處在于與原近交系相比較：同源導(dǎo)入近交系與原近交系相比較是一個(gè)染色體片段的差異。同源突變近交系與原近交系相比是一個(gè)位點(diǎn)單個(gè)基因的差異。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化不同位點(diǎn)同源近交系近交系類型供系名稱H－2aH－2bH－2dH－2fH－2jH－2jaH－2k

H－2nH－2pH－2paH－2aH－2rH－2mH－2uH－2vB10·A等兩系A(chǔ)·BY/K1等九系B6·C/a－H－2d等六系A(chǔ)·CA/K1等三系BALB·I等兩系B10·WB(69NS)BALB·K<BALB·C3H；BALB/c-H-2k等七系B10·F/Ao等四系B10·CNB等四系B10·YB10·D1/Ph等五系B10·RⅢ等兩系A(chǔ)·SW/K1等四系B10·PL等兩系B10·SM/Sg等兩系C57BL/10Sn等兩系A(chǔ)/WySn等七系C57BL/6By等三系A(chǔ)/WySn等兩系BALB/cJ等兩系C57BL/10Sn

BALB/cJ等六系C57BL/HaAo等四系C57BL/10SnEg等四系C57BL/10SnC57BL/10SnPh等四系C57BL/10SnSg等三系A(chǔ)/WySn等二系C57BL/10SnSg等兩系C57BL/10Sn等兩系A(chǔ)/WySnSg等兩系Brachyury等七系BALB/cBy等四系Caracul等三系I/St等兩系WB/Re

C3H等七系F/StAo等兩系C3H.NB等三系Non－inbredDBA/1等三系RⅢ/WyJSwiss等兩系PL/JSM/J表2-2小鼠同源導(dǎo)入近交系攜帶H-2抗原

標(biāo)準(zhǔn)等位基因一覽表第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化3、分離近交系

(SegregatingInbredStrains)是在培育近交系的同時(shí)，采取一定的交配方法（或育種方法），迫使個(gè)別基因位點(diǎn)（基因座）上的基因處于雜合狀態(tài)。這樣培育出來的近交系有個(gè)別基因座上的基因保持著雜合狀態(tài)，能分離出該基因座上帶有不同等位基因的兩個(gè)近交系亞系。（

BALB/c–A/a

）第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化以上三種近交系的遺傳組成特征極為相似，尤其是同源突變近交系和分離近交系之間有時(shí)難以區(qū)分，只好用培育過程的不同加以區(qū)分。例如，當(dāng)一個(gè)已育成的近交系某個(gè)基因發(fā)生突變后，如果保持這個(gè)突變基因的雜合狀態(tài)，則其遺傳組成特征和分離近交系是一樣的，只是培育方法不同。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化此外，有的資料還介紹了基因?qū)氲挚瓜?CongenicResistantStrains)的概念基因?qū)氲挚瓜凳侵冈谥饕M織相容性基因座上導(dǎo)入不同突變基因的品系稱之為突變導(dǎo)入抵抗系(簡(jiǎn)稱CE系)。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化1、同源突變近交系的命名是在原近交系(或亞系)的名稱后面加連字號(hào)‘-’和突變基因符號(hào)(所有的基因符號(hào)在印刷文獻(xiàn)中要斜體書寫)。例如C57BL／6J-bg表示C57BL／6J攜帶bg基因的同源突變近交系。如果突變基因是以雜合狀態(tài)保持，用“+”號(hào)代表野生型基因如：C57BL／6J-bg/+，（bg為米黃色突變基因）二、命名第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化例如C57BL／6J-bg如果是純合狀態(tài)，也可寫成C57BL／6J-bg／bg。在發(fā)表論文時(shí)，要注明所涉及動(dòng)物個(gè)體的突變基因是純合還是雜合。同源突變近交系的代數(shù)可用M來表示，C57BL／6J-bg(F58+M+F20)表示在58代發(fā)生突變，然后又進(jìn)行20代近交。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化2、同源導(dǎo)入近交系的命名

是在近交系(或亞系)的名稱(或名稱縮寫)后面加“．”和供體品系名稱（或名稱縮寫），然后加連字號(hào)和目的基因符號(hào)。例如：B10·129-H-2b是表示以C57BL／10近交系（亞系）為遺傳背景，導(dǎo)入了由129近交系所攜帶的H-2b基因的同源導(dǎo)入近交系，必要時(shí)應(yīng)該注明目的基因是純合還是雜合第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化如果用同樣的供體（如129-H-2b）作多次導(dǎo)入，導(dǎo)入的次數(shù)用括號(hào)里的數(shù)字+M來表示。例如B10·129(12M)-H-2b表示以配系B10為遺傳背景第12次導(dǎo)入了由供系129提供的H-2b基因。又如B10·129(21M)-H-2bp，表示以配系B10為遺傳背景第21次導(dǎo)入了129品系所攜帶的H-2b基因，且129-H-2bp采用冷凍保存（p）而培育出的支系。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化如果供系不是近交系，就可以不加命名，例如BALB／c（·

）-nu／+表示攜帶雜合nu基因的BALB／c同源導(dǎo)入近交系，而nu基因來自非近交系。不規(guī)范的命名：例如B10·D2表示攜帶有來自DBA／2品系的H-2b基因的C57BL／10同源導(dǎo)入近交系，C3H·SW表示攜帶來自非近交系H-2b基因的C3H同源導(dǎo)入近交系。第二章遺傳學(xué)質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化至少要向配系回交10代以上才能完成基因?qū)?。同源?dǎo)入近交系的代數(shù)可在名稱后面的括號(hào)內(nèi)用N和NE加數(shù)字表示回交等價(jià)的交配代數(shù)。例如B10·129-H-2b(NE10F6)表示與回交等價(jià)交配10代后，全同胞兄妹交配6代。同源導(dǎo)入近交系的代數(shù)表示方法第二章遺傳