7完整版本.-從長效針劑的發(fā)展史看LAT的臨床應(yīng)用-20171030

從長效針劑的發(fā)展史看LAT的臨床應(yīng)用目錄臨床現(xiàn)狀：口服藥的依從性差問題亟待解決LAT的發(fā)展史：第一代和第二代LATLAT的臨床應(yīng)用：為患者帶來諸多獲益精神分裂癥的病程慢性遷延，需要長期治療1.趙靖平,施慎遜主編.中國精神分裂癥防治指南(第二版).中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社.20152.TandonR,etal.SchizophrRes.2009May;110(1-3):1-23精神分裂癥表現(xiàn)出慢性病程，多數(shù)患者表現(xiàn)為間斷發(fā)作或持續(xù)病程兩類1慢性患者病程多遷延、癥狀未能完全控制1病情的不斷加重最終可導(dǎo)致患者喪失社會功能，需要長期住院或反復(fù)入院治療1精神分裂癥的自然病程2兒童時期青少年/青年時期時間發(fā)病前期前驅(qū)期精神病期穩(wěn)定期首次精神病發(fā)作不穩(wěn)定的恢復(fù)程度認(rèn)知運(yùn)動障礙或社交困難短暫/輕度陽性癥狀和/或功能下降明顯的陽性癥狀陰性癥狀認(rèn)知/社會功能不足/下降中斷治療是精神分裂癥復(fù)發(fā)的重要危險因素1.Zipurskyetal.SchizophreniaResearch152(2014)408–4142.Heresetal.EuropeanPsychiatry29S2(2014)1409–1413進(jìn)一步講，中斷治療是造成患者疾病復(fù)發(fā)的重要原因。Zipursky等2013年進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述結(jié)果表明：中斷治療患者的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于堅(jiān)持治療患者1停藥患者1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)77%(n=209)堅(jiān)持服藥的患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)率僅為3%(n=129)同時，對中斷治療引起復(fù)發(fā)的概率切不可抱有僥幸心理。有研究顯示：平均停藥16天后就會引起復(fù)發(fā)，即便之前治療效果很好的患者也是如此2復(fù)發(fā)的危害KaneJM,etal.JClinPsychiatry.2007;68Suppl14:27-30.延緩患者康復(fù)再入院治療的次數(shù)增加社會負(fù)擔(dān)增加病情惡化，更難以治療自我傷害和傷害他人的風(fēng)險增加無家可歸的風(fēng)險增加社會功能下降失去自尊工作或?qū)W習(xí)狀態(tài)中斷家屬和照料者的負(fù)擔(dān)加重眾多國內(nèi)外權(quán)威指南均推薦精神分裂癥患者

使用LAT治療，提高依從性，預(yù)防復(fù)發(fā)2015英國《Maudsley處方指南》第12版2014NICE指南1782015中國精神分裂癥防治指南(第二版)2004APA指南2016RANZCP臨床實(shí)踐指南2016應(yīng)用LAT治療精神分裂癥證據(jù)評估指南2009PORT指南2013加拿大抗精神病藥長效針劑的治療推薦2014棕櫚酸帕利哌酮臨床使用指導(dǎo)意見2017哈佛精神分裂癥治療規(guī)范1.TheMaudsleyPrescribingGuidelinesinPsychiatry,12thEdition.20152.Psychosisandschizophreniainadults:treatmentandmanagement:NICEclinicalguideline178,20143.趙靖平,施慎遜主編.中國精神分裂癥防治指南(第二版).中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社.2015.4.Mallaetal.CanJPsychiatry2013;58(5suppl1):30S-35S5.http://psychopharm.mobi/docrootAlgo/dev/html/index.html6.LehmanAF,etal.AmJPsychiatry.2004Feb;161(2Suppl):1-184.7.GalletlyC,etal.AustNZJPsychiatry.2016May;50(5):410-72.8.CorrellCU,etal.JClinPsychiatry.2016;77(suppl3):1-24.9.KreyenbuhlJ,etal.SchizophrBull.2010Jan;36(1):94-103.10.張鴻燕,等.中國新藥雜志.2014;23(12):1410-1417目錄臨床現(xiàn)狀：口服藥的依從性差問題亟待解決LAT的發(fā)展史：第一代和第二代LATLAT的臨床應(yīng)用：為患者帶來諸多獲益近50年來關(guān)于LAT的研究熱度日益高漲/pubmed/?term=(depot+OR+long-acting)+AND+antipsychotic在PubMed數(shù)據(jù)庫中，以(depotORlong-acting)ANDantipsychotic為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，時間截止2017/10/27，共檢索出2411篇文獻(xiàn)文獻(xiàn)數(shù)量(篇)長效抗精神病藥物的發(fā)展歷程1952年1966年1960s-1970s年1970s2003年21世紀(jì)初對精神分裂癥的有效治療始于1952年氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)首個FGA：氯丙嗪11.CrocqMA.Encephale.2015Feb;41(1):84-92.2.DeRisioA,etal.CurrClinPharmacol.2014Feb;9(1):39-52.3.ParkEJ,etal.ArchPharmRes.2013Jun;36(6):651-9.4.KhanAY,etal.AnnClinPsychiatry.2016Nov;28(4):289-298.氟奮乃靜庚酸酯是第一種長效抗精神病藥化合物1利培酮長效針劑是第一個被開發(fā)的SGALAI氯氮平，第一個口服非典型抗精神病藥物，于20世紀(jì)70年代問世首個FGALAI：氟奮乃靜庚酸酯1其他FGALAI2首個SGA：氯氮平3首個SGALAI：利培酮長效針劑4其他SGALAI2奮乃靜庚酸酯(1960s)，羅納·普朗克哌普嗪棕櫚酸酯(1960s)，羅納·普朗克氟哌啶醇癸酸酯(1967)，楊森(比利時)氟哌噻噸癸酸酯(1970)，丹麥靈北制藥五氟利多(1973)，楊森(比利時)珠氯噻醇癸酸酯(1976)，丹麥靈北制藥......棕櫚酸帕利哌酮(2009)，楊森制藥奧氮平雙羥萘酸鹽(2009)，禮來伊潘立酮長效針劑(2009)，Vanda制藥阿立哌唑長效針劑(2009-2010)，大冢制藥......歷史并沒有停止讓我們傾聽近50年來抗精神病藥長效針劑的發(fā)展……從口服抗精神病藥向長效針劑的飛躍

——解決患者的依從性問題1.RemenarJF.MolPharm.2014Jun2;11(6):1739-49.2.AlphsL,etal.IntClinPsychopharmacol.2016Jul;31(4):202-9.3.DeRisioA,etal.CurrClinPharmacol.2014Feb;9(1)_39-52.依從性問題促使長效針劑成為一種更具吸引力的治療選擇，因?yàn)樗商峁┓奖憧煽康慕o藥方式2長效抗精神病藥物，是治療精神疾病的重大突破，因?yàn)樗鼈兡軌虮ＷC藥物活性成分平穩(wěn)釋放進(jìn)入血液，從而保證患者完全堅(jiān)持治療3LAT的臨床優(yōu)勢提高患者的依從性有效地處理隱匿不依從問題防止因漏藥所致的突然失效減輕患者每天服藥的壓力促使照料者快速識別患者的治療不依從避免反復(fù)提醒患者服藥避免胃腸吸收相關(guān)問題避免肝臟首過效應(yīng)避免意外或故意的過量服藥1.KishimotoT,etal.IntClinPsychopharmacol.2017May;32(3):161-168.2.趙靖平,施慎遜主編.中國精神分裂癥防治指南(第二版).中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社.2015第一代LAT的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

——溶解于油第一代長效抗精神病藥的活性成分具有一個乙醇基終端，可通過酯化讓它們形成高度疏水性酯。此外，長鏈脂肪族酯(如癸酸酯和棕櫚酸酯)，可溶解于各種油(如芝麻、椰子或其他植物油)。肌肉注射一次后，這些藥物會形成一個藥物“倉庫”，在內(nèi)源性血漿酯酶水解作用下，酯化復(fù)合物和母體藥物將緩慢溶解在周圍血液中第一代長效抗精神病藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)(氟哌啶醇癸酸酯和氟奮乃靜癸酸酯)ParkEJ,etal.ArchPharmRes.2013Jun;36(6):651-9.常見的第一代LATKhanAY,etal.AnnClinPsychiatry.2016Nov;28(4):289-298.第一代抗精神病藥長效針劑

——用藥方案WhyteA,etal.ProgressinNeurology&Psychiatry.2016;20(4):22-28.FGALAI的給藥劑量、給藥間隔、注射部位KaneJM,etal.EurNeuropsychopharmacol.1998Feb;8(1):55-66.第二代LAT的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

——溶解于水，減輕注射疼痛1.ParkEJ,etal.ArchPharmRes.2013Jun;36(6):651-9.2.RemenarJF.MolPharm.2014Jun2;11(6):1739-49.第一代長效抗精神病藥(如氟哌啶醇癸酸酯和氟奮乃靜癸酸酯)幾乎不溶于水，在芝麻油溶劑中配制而成。由于這些第一代長效抗精神病藥用于肌肉深部注射，常帶來疼痛，因此需要更細(xì)致的注射技術(shù)以實(shí)現(xiàn)長期的治療成功與第一代長效抗精神病藥不同，第二代長效抗精神病藥是在水溶液中制備而成(如水懸液)：棕櫚酸帕利哌酮是一種水溶液的納米晶體結(jié)構(gòu)，奧氮平雙羥萘酸鹽是一種微晶鹽，利培酮長效針劑則是將利培酮封裝成可降解的微球用于LAT水性懸浮液的賦形劑RemenarJF.MolPharm.2014Jun2;11(6):1739-49.常見的第二代LATKhanAY,etal.AnnClinPsychiatry.2016Nov;28(4):289-298.第二代抗精神病藥長效針劑

——用藥方案WhyteA,etal.ProgressinNeurology&Psychiatry.2016;20(4):22-28.SGALAI的初始給藥方案及優(yōu)缺點(diǎn)基于給藥途徑的美國LAT數(shù)量RemenarJF.MolPharm.2014Jun2;11(6):1739-49.近年來，與第一代LAT相比，

第二代LAT的使用呈逐年上升趨勢VerdouxH,etal.SchizophrRes.2016Dec;178(1-3):58-63.精神分裂癥的新興藥物治療——長效針劑CitromeL.CNSSpectr.2016Dec;21(S1):1-12.目錄臨床現(xiàn)狀：口服藥的依從性差問題亟待解決LAT的發(fā)展史：第一代和第二代LATLAT的臨床應(yīng)用：為患者帶來諸多獲益回顧性研究顯示：長效針劑

顯著提高患者的藥物持有率，改善治療依從性O(shè)ffordS,etal.JMedEcon.2013;16(2):231-9.MPR：藥物持有率，即患者服藥的總天數(shù)除以藥物供應(yīng)總天數(shù)，以評估患者治療依從性一項(xiàng)關(guān)于已參加商業(yè)保險和醫(yī)療保險的精神分裂癥患者起始使用長效針劑(LAI)和口服抗精神病藥情況的回顧性研究，數(shù)據(jù)來源于美國大型數(shù)據(jù)庫(MarketScan、TruvenHealthAnalytics、CA)，隨訪期為12個月共3004例精神分裂癥患者參加商業(yè)保險，其中394例起始使用抗精神病藥長效針劑，2610例起始使用口服抗精神病藥；665例參加醫(yī)療保險，其中147例起始使用長效針劑，518例起始使用口服藥物藥物持有率LAI使用前LAI使用12個月后P＜0.001藥物持有率LAI使用前LAI使用12個月后P＜0.001參加醫(yī)療保險患者(n=147)參加商業(yè)保險患者(n=394)口服抗精神病藥包括最常見的利培酮、阿立哌唑、喹硫平、奧氮平，還有較少見的氟哌啶醇、帕利哌酮、氯氮平、奮乃靜、氟奮乃靜；抗精神病藥長效針劑包括利培酮、氟哌啶醇和氟奮乃靜一項(xiàng)在美國開展的研究發(fā)現(xiàn)：口服藥物相比，長效藥物在治療依從性方面，優(yōu)勢明顯口服藥物組12個月平均處方7次，長效藥物組平均處方9次；而只處方一次的患者比例，口服藥組卻遠(yuǎn)高于長效藥物組（17.3%VS4.6%）

2009年8月至2010年4月期間，共納入了564名成年精神分裂癥患者?？诜帲ò⒘⑦哌颍┟?0天處方一次，在正常的完全依從情況下，全年應(yīng)處方11-13次；長效藥物（棕櫚酸帕利哌酮）每28天處方一次，在正常的完全依從情況下，全年應(yīng)處方12-14次。1.EJ.etal.JManagCareSpecPharm.

2014Jul;20(7):756-66.研究開始后12個月內(nèi)的處方次數(shù)研究開始后12個月內(nèi)的處方次數(shù)患者比例（%）患者比例（%）口服藥物（n=369）長效藥物（n=195）17.3%4.6%達(dá)標(biāo)區(qū)間達(dá)標(biāo)區(qū)間25研究顯示，與口服抗精神病藥相比，

LAT顯著提高患者的治療依從性PRIDE研究：與口服抗精神病藥相比，

長效針劑治療的再次住院或被逮捕風(fēng)險低43%與口服抗精神病藥相比，棕櫚酸帕利哌酮顯著延長了再次住院治療或拘捕/監(jiān)禁的間隔時間(＞450天vs.274天，HR=1.43，95%CI1.06-1.93;P=0.019)刪失數(shù)據(jù)口服抗精神病藥組(n=218)棕櫚酸帕利哌酮組(n=226)隨機(jī)分組后的天數(shù)處于風(fēng)險中的受試者數(shù)量口服抗精神病藥組棕櫚酸帕利哌酮組評估無相關(guān)事件的患者比例(%)對數(shù)秩檢驗(yàn)P值：0.019風(fēng)險比(口服抗精神病藥組vs.棕櫚酸帕利哌酮組)：HR=1.43風(fēng)險比的95%置信區(qū)間:(1.06，1.93)AlphsL,etal.JClinPsychiatry.2015May;76(5):554-61.26PRIDE研究：與口服抗精神病藥相比，

長效針劑治療15個月后顯著延緩首次治療失敗時間與口服抗精神病藥相比，棕櫚酸帕利哌酮顯著延遲了首次治療失敗時間(416天vs.226天，OR=1.43；95%CI1.09-1.88;P=0.011)刪失數(shù)據(jù)口服抗精神病藥組(n=218)棕櫚酸帕利哌酮組(n=226)隨機(jī)分組后的天數(shù)處于風(fēng)險中的受試者數(shù)量口服抗精神病藥組棕櫚酸帕利哌酮組預(yù)估的無相關(guān)時間患者比例對數(shù)秩檢驗(yàn)P值：0.011風(fēng)險比(口服抗精神病藥組對棕櫚酸帕利哌酮組)：1.43風(fēng)險比的95%置信區(qū)間:(1.09,1.88)到首次治療失敗時間的Kaplan-Meier分析AlphsL,etal.JClinPsychiatry.2015May;76(5):554-61.27帕利哌酮不同劑型停藥后的復(fù)發(fā)率

——長效針劑復(fù)發(fā)風(fēng)險更低，復(fù)發(fā)間隔時間更長服用安慰劑后的第一次復(fù)發(fā)時間，其中口服帕利哌酮組的中位復(fù)發(fā)時間為58天(95%CI42-114天)，PP1M為172天(95%CI134–222天)，而PP3M組為395天(95%CI≥274天)，兩兩比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)相對于口服帕利哌酮的患者而言，PP1M組的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低56%

(P<0.001)，而PP3M的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了79%(P<0.001)。相對于PP1M組的患者而言，PP3M組的復(fù)發(fā)風(fēng)險也顯著降低，約為52%(P<0.001)WeidenPJ,etal.JClinPsychiatry.2017Jul;78(7):e813-e820.與口服抗精神病藥相比，LAT顯著降低患者的年平均住院成本和年平均醫(yī)療總成本一項(xiàng)縱向回顧性研究，納入10290例患有精神分裂癥并在2010年1月和2014年10月之間開始使用棕櫚酸帕利哌酮(PP，n=2285)或口服非典型抗精神病藥(OAAs，n=8005)治療的退伍軍人，利用治療逆概率的加權(quán)回歸模型評估發(fā)病率比(IRRs)和成本差異(CDs)以證實(shí)PP和OAAs對醫(yī)療資源利用和成本的影響Young-XuY,etal.JClinPsychiatry.2016Oct;77(10):e1332-e1341.年平均醫(yī)療總成本($)OAAs組PP組CD=-8511$，P=0.012年平均住院成本($)OAAs組PP組CD=-14456$，P＜0.001顯著降低患者的年平均住院成本顯著降低患者的年平均醫(yī)療總成本CD：成本差異9種OAAs包括：阿立哌唑、馬來酸阿塞那平、伊潘立酮、魯拉西酮、奧氮平、富馬酸喹硫平、利培酮、齊拉西酮和口服帕利哌酮出院后6個月內(nèi)，

LAT的治療成本顯著低于OAAs組出院后6個月內(nèi)，使用PP

vs.使用OAAs的月成本差異全因治療成本藥物成本專業(yè)服務(wù)費(fèi)精神病ER就診手術(shù)食宿實(shí)驗(yàn)室其他校正后每例患者的月成本差異($)(95%CI)(-780.71~-147.72)(-111.04~21.33)(-5.79~0.30)(-66.41~43.91)(-18.34~-6.74)(-44.05~-22.68)(-503.84~-36.03)(-37.95~-9.96)(-120.74~-62.79)*P<0.05PP組vs.OAAs組LafeuilleMH,etal.AmJHealthSystPharm.2015Mar1;72(5)378-89.一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入在2009年1月至2012年3月間有精神分裂癥相關(guān)住院的患者，分為2組，分別接受棕櫚酸帕利哌酮(n=374)和口服抗精神病藥治療(n=45251)，通過多元線性回歸分析比較兩組出院后事件的醫(yī)療成本第二代LAT的EPS風(fēng)險顯著低于第一代LATBAS評分≥3的事件發(fā)生率(%)棕櫚酸帕利哌酮(n=147)氟哌啶醇癸酸酯(n=147)

BAS評分自基線的變化棕櫚酸帕利哌酮(n=147)氟哌啶醇癸酸酯(n=147)

P=0.006P=0.006BAS，巴恩斯靜坐不能評定量表一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入311例精神分裂癥或分裂情感性障礙患者，隨機(jī)接受氟哌啶醇癸酸酯25-200mg(n=147)和棕櫚酸帕利哌酮39-234mg(n=147)治療24個月McEvoyJP,etal.JAMA.2014May21;311(19):1978-87.與處方LAT相關(guān)的因