艾滋病合并巨細(xì)胞病毒病臨床診療的專家共識(shí)

艾滋病合并巨細(xì)胞病毒病臨床診療的專家共識(shí)“十三五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)艾滋病機(jī)會(huì)性感染課題組摘要:巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染在免疫功能嚴(yán)重缺陷的艾滋病(acquiredimmunodeficiencysyn-drome,AIDS)患者中相當(dāng)普遍,可累及全身多個(gè)器官系統(tǒng)如眼部?肺部?消化系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等,表現(xiàn)為不同類型的巨細(xì)胞病毒病(cytomegalovirusdisease,CMVD),播散性感染亦相當(dāng)常見(jiàn),具有高致殘性和高致死性的特點(diǎn).與免疫正常人群感染CMV后多呈隱性感染不同,艾滋病合并巨細(xì)胞病毒病(AIDS/CMVD)在流行病學(xué)?發(fā)病機(jī)制?臨床特征?診斷與鑒別診斷?治療和預(yù)防等方面均具有一定特殊性,且目前尚缺乏系統(tǒng)的指南性文獻(xiàn)可供參考.本共識(shí)在綜合現(xiàn)有文獻(xiàn)與課題研究成果基礎(chǔ)上,就AIDS/CMVD的流行情況?發(fā)病機(jī)制?臨床特征?診斷?治療和預(yù)防等內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)闡述,以期為該疾病臨床診療提供參考.關(guān)鍵詞:艾滋病;巨細(xì)胞病毒病;診斷;治療;共識(shí)艾滋病患者由于免疫功能嚴(yán)重受損,感染巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)后可引起播散性或局限性終末器官疾病,統(tǒng)稱為巨細(xì)胞病毒病(cytomegalovirusdisease,CMVD).CMVD可累及全身多個(gè)器官系統(tǒng),如眼部?肺部?消化系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等,具有高致殘性和高致死性的特點(diǎn).即使在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviraltherapy,ART)較為普及的今天,CMVD仍然是世界各國(guó)面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題,特別是在資源相對(duì)有限的發(fā)展中國(guó)家.由于艾滋病病情的特殊性與復(fù)雜性等原因,該類人群合并CMVD時(shí)在臨床特征?診療措施和預(yù)后影響因素等方面與非HIV(humanimmunodeficiencyvirus)感染人群的CMVD存在較大差異.然而,有關(guān)艾滋病人群合并CMVD的臨床特征?診斷?治療?ART啟動(dòng)時(shí)機(jī)和免疫重建炎癥綜合征等尚缺乏系統(tǒng)性文獻(xiàn)可供參考.本共識(shí)在綜合相關(guān)文獻(xiàn)?最新研究進(jìn)展和本課題部分研究成果基礎(chǔ)上,就艾滋病合并CMVD的流行情況?發(fā)病機(jī)制?診斷?治療和預(yù)防等方面內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)闡述,以期為艾滋病合并CMVD的臨床診療提供參考.1 流行病學(xué)1.1流行概況CMV在人群中普遍易感,人群中CMV血清陽(yáng)性率為40%~100%,HIV感染者中CMV血清陽(yáng)性率明顯高于HIV陰性人群.在發(fā)達(dá)國(guó)家,幾乎所有HIV陽(yáng)性的男男同性性行為者均存在CMV感染.加納的一項(xiàng)研究亦發(fā)現(xiàn),超過(guò)90%的HIV感染者(286/294)血清CMVIgG抗體呈陽(yáng)性.萊索托的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),205例HIV感染者中CMV血清學(xué)抗體檢測(cè)均呈陽(yáng)性反應(yīng).1.2傳染源CMV感染者是唯一傳染源,病毒主要存在于感染者的血液?精液?陰道分泌物?羊水?乳汁?唾液?尿液?眼淚等體液中.1.3傳播途徑感染途徑主要有4種:(1)母嬰傳播,包括宮內(nèi)感染?分娩時(shí)和哺乳傳播;(2)性接觸傳播;(3)血液及血制品傳播,如輸血?手術(shù)?器官移植等;(4)密切接觸傳播,通過(guò)接觸含有CMV的體液傳播.1.4易感人群人群對(duì)CMV普遍易感,但在免疫功能正常的人群中較少導(dǎo)致特異性組織器官損害.對(duì)于免疫功能缺陷患者(如器官及骨髓移植?HIV感染?腫瘤?妊娠及應(yīng)用免疫抑制劑等),則可進(jìn)展為CMVD.2 病原學(xué)特點(diǎn)與發(fā)病機(jī)制2.1病原學(xué)特點(diǎn)CMV也被稱為人巨細(xì)胞病毒(humancytomegalovirus,HCMV)或人皰疹病毒5型(humanherpesvirus-5,HHV-5),屬于β皰疹病毒亞科,具有典型的皰疹病毒形態(tài),是一種雙鏈DNA病毒.CMV的主要結(jié)構(gòu)蛋白可分為衣殼蛋白?被膜蛋白和包膜糖蛋白.CMV自我復(fù)制的周期分為3個(gè)階段:即時(shí)早期?早期和晚期,與之相對(duì)應(yīng)的基因分別為α?β和γ,其表達(dá)的產(chǎn)物分別稱為即時(shí)早期抗原(IEA)?早期抗原(EA)和晚期抗原(LA).CMV對(duì)宿主具有高度種屬特異性,僅能感染人類,可感染人體多種細(xì)胞,如多形核白細(xì)胞?單核細(xì)胞?巨噬細(xì)胞?T淋巴細(xì)胞?內(nèi)皮血管細(xì)胞?腎上皮細(xì)胞?平滑肌細(xì)胞?神經(jīng)元細(xì)胞?成纖維細(xì)胞等.CMV感染人體后不易從體內(nèi)清除,表現(xiàn)為持續(xù)性感染或潛伏感染,長(zhǎng)期潛伏于髓系細(xì)胞中.CMV致病力弱,對(duì)免疫功能正常的健康個(gè)體并不具有明顯毒力,但當(dāng)宿主免疫功能下降時(shí),原發(fā)感染或潛伏感染激活可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床癥狀.2.2發(fā)病機(jī)制CMV初次感染人體后,可長(zhǎng)期或終身存在于人體內(nèi).在絕大多數(shù)個(gè)體中,機(jī)體可通過(guò)免疫系統(tǒng)有效抑制CMV復(fù)制而表現(xiàn)為潛伏感染.但在免疫功能缺陷患者中,CMV新發(fā)感染或CMV潛伏感染再激活可快速進(jìn)展為CMVD,嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡.在潛伏感染時(shí),病毒基因組持續(xù)存在,CMV以極低水平進(jìn)行復(fù)制,無(wú)法檢測(cè)到感染性病毒顆粒的存在,髓系細(xì)胞可能是其主要的潛伏場(chǎng)所.CMV長(zhǎng)期潛伏感染易引發(fā)機(jī)體發(fā)生免疫逃逸.研究表明,CMV通過(guò)編碼大量蛋白,下調(diào)T細(xì)胞表面HLA抗原表達(dá),同時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生HLA同系物,通過(guò)干擾被感染細(xì)胞表面的抗原呈遞作用而阻礙NK細(xì)胞和T細(xì)胞的識(shí)別,從而逃避宿主免疫應(yīng)答.CMV還可通過(guò)模仿NK細(xì)胞抑制性受體或下調(diào)活化性受體,以逃避NK細(xì)胞識(shí)別,實(shí)現(xiàn)免疫逃逸.此外,CMV還能通過(guò)編碼蛋白來(lái)阻止免疫識(shí)別蛋白的裝配和運(yùn)輸,使其不出現(xiàn)在細(xì)胞表面,從而無(wú)法被正確識(shí)別.Sprague等發(fā)現(xiàn)CMV可通過(guò)編碼糖蛋白gp34和gp68逃避宿主的體液免疫,并通過(guò)調(diào)節(jié)干擾素等細(xì)胞因子,降低感染細(xì)胞外多種趨化因子的濃度,從而抑制炎性細(xì)胞聚集到感染部位.CMV復(fù)雜的免疫逃逸機(jī)制使其能在機(jī)體內(nèi)長(zhǎng)期存在而不被清除.當(dāng)機(jī)體平衡被破壞后,潛伏感染可轉(zhuǎn)換為激活狀態(tài),病毒大量復(fù)制并侵襲終末器官,這是艾滋病患者(尤其是嚴(yán)重免疫功能缺陷者)易合并CMVD的重要原因.一項(xiàng)研究顯示,與未發(fā)生CMVD的HIV感染者相比,發(fā)生CMVD的HIV感染者體內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低.HIV感染者合并CMVD的高危因素包括:未啟動(dòng)ART或者ART失敗?CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個(gè)/μL?既往合并其他機(jī)會(huì)性感染?CMV病毒血癥(高病載水平)以及HIVRNA>100000拷貝/mL等.3 臨床表現(xiàn)艾滋病患者合并CMVD可發(fā)生于各個(gè)器官及系統(tǒng)中,累及不同部位時(shí)可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn),同時(shí)累及多個(gè)部位的CMVD在艾滋病患者也較為常見(jiàn).在合并CMVD的艾滋病患者中,CMV視網(wǎng)膜炎(cyto-megalovirusretinitis,CMVR)約占85%,CMV相關(guān)性消化系統(tǒng)疾病約占10%,而CMV相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病?肺炎和腎上腺炎約占5%.3.1CMV病毒血癥CMV病毒血癥是指血液中可以檢出CMV核酸或CMV抗原,或分離培養(yǎng)出CMV,但缺乏明確終末器官病表現(xiàn)的一種感染狀態(tài).病毒血癥在嚴(yán)重免疫功能缺陷的艾滋病患者中相當(dāng)常見(jiàn),一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),43.5%(94/216)的艾滋病患者合并CMV病毒血癥.CMV病毒血癥患者多數(shù)無(wú)臨床癥狀,少數(shù)可出現(xiàn)發(fā)熱?乏力?肌痛和關(guān)節(jié)痛等臨床表現(xiàn),稱為癥狀性CMV病毒血癥或CMV綜合征.CMV病毒血癥常見(jiàn)于HIVRNA>100000拷貝/mL?CD4+T淋巴細(xì)胞<100個(gè)/μL的艾滋病患者,是該類人群發(fā)生CM-VD和死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo),且CMVDNA定量水平與上述風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān).3.2CMVRCMVR為艾滋病患者中最常見(jiàn)的CMVD,約2/3的患者單側(cè)起病,若不及時(shí)治療可進(jìn)展為雙側(cè).CM-VR早期多無(wú)癥狀,進(jìn)展階段典型表現(xiàn)包括飛蚊癥?漂浮物?盲點(diǎn)?外周視野缺損或突然出現(xiàn)的視力下降.若不及時(shí)治療,眼底病變持續(xù)進(jìn)展可發(fā)生進(jìn)行性全層視網(wǎng)膜壞死?視網(wǎng)膜脫離?視神經(jīng)萎縮,最終導(dǎo)致失明.3.3CMV結(jié)腸炎CMV結(jié)腸炎是僅次于CMVR的常見(jiàn)CMVD,主要表現(xiàn)為體重減輕?厭食?腹痛?腹瀉?全身乏力及發(fā)熱.腸出血和腸穿孔為CMV結(jié)腸炎的嚴(yán)重并發(fā)癥,可危及生命.3.4CMV食管炎CMV食管炎主要臨床表現(xiàn)為吞咽疼痛?惡心?嘔血?黑便?發(fā)熱?中上腹或胸骨后不適,有的患者還可出現(xiàn)體重下降.該病常導(dǎo)致食管下括約肌多發(fā)性潰瘍,但也有發(fā)生彌漫性食管炎的報(bào)道.3.5CMV腦炎CMV腦炎臨床表現(xiàn)取決于病灶所累及的解剖位置,常表現(xiàn)為癡呆或進(jìn)行性腦病.在以小神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié)或局灶性實(shí)質(zhì)性壞死為特征的CMV腦炎患者中,最突出的臨床表現(xiàn)為癡呆.CMV腦炎引起的癡呆常表現(xiàn)為嗜睡?精神錯(cuò)亂和發(fā)熱,病程較艾滋病相關(guān)癡呆進(jìn)展更快.CMV腦炎可同時(shí)伴有腦室炎,出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹或眼球震顫等局灶神經(jīng)體征.CMV腦炎患者發(fā)病前通常有明確的CMV感染史,如眼部?肺部或消化系統(tǒng)等.一項(xiàng)尸檢研究表明,視網(wǎng)膜乳頭周圍病變是CMV腦炎的重要預(yù)測(cè)指標(biāo),11例CMV腦炎患者中有10例合并CMVR.CMV腦炎未經(jīng)治療者預(yù)后極差,常在診斷后數(shù)周內(nèi)死亡.3.6CMV肺炎CMV肺炎常為急性起病,臨床癥狀和體征缺乏特異性,多表現(xiàn)為發(fā)熱?干咳?胸悶?呼吸困難?活動(dòng)后氣促?低氧血癥等.發(fā)病早期肺部體征少但臨床癥狀重,晚期可出現(xiàn)心率增快?呼吸急促?發(fā)紺,肺部或可聞及干濕性啰音.4 實(shí)驗(yàn)室檢查4.1核酸檢測(cè)核酸檢測(cè)主要包括CMVDNA和CMVmRNA,采用PCR方法檢測(cè),具有簡(jiǎn)單快捷?靈敏度高?特異性強(qiáng)?可定量的優(yōu)點(diǎn),并且能在多種樣本(包括血液?房水?腦脊液?尿液?組織?白細(xì)胞?支氣管灌洗液和糞便等)中進(jìn)行檢測(cè).核酸檢測(cè)可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CMV感染?反映其病毒載量?預(yù)示感染嚴(yán)重程度?評(píng)估治療效果,在CMV感染診斷中具有較高的應(yīng)用價(jià)值,臨床應(yīng)用廣泛.CMVDNA陽(yáng)性無(wú)法鑒別活動(dòng)性感染及潛伏感染,而CMVmRNA陽(yáng)性可作為活動(dòng)性感染的指標(biāo).4.2抗體檢測(cè)抗體檢測(cè)包括CMVIgG和CMVIgM,多采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè),常用于CMV感染的篩查,對(duì)活動(dòng)性感染及早期診斷的價(jià)值有限.CMVIgM一般在感染后2~4周才相繼出現(xiàn),6~8周達(dá)最高水平,通常在3~6個(gè)月內(nèi)降至極低水平或消失.血清中CMVIgM陽(yáng)性提示近期感染或潛伏性感染激活,IgG陽(yáng)性提示既往感染.2次血清中IgG效價(jià)增加4倍以上或IgM陽(yáng)性,可輔助診斷CMV活動(dòng)性感染.4.3抗原檢測(cè)發(fā)生CMV感染后可先后表達(dá)IEA,EA和LA.其中PP65抗原是一種重要的EA,在被CMV感染后6~24h就可以表達(dá)于外周血白細(xì)胞中,早于病毒核酸出現(xiàn)在血漿中的時(shí)間,并在病毒活動(dòng)期間持續(xù)存在,治療后隨病毒消失而轉(zhuǎn)陰,蛋白表達(dá)水平與病毒載量水平呈正相關(guān).因此,CMVPP65抗原是CMV活動(dòng)性感染的標(biāo)志,還可作為指導(dǎo)臨床用藥及監(jiān)測(cè)藥物療效的重要指.實(shí)驗(yàn)室主要以單克隆抗體反應(yīng)識(shí)別PP65抗原,通過(guò)免疫熒光或免疫酶化學(xué)染色鑒別含有該抗原多肽的白細(xì)胞,并對(duì)陽(yáng)性細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)來(lái)診斷CMV感染.其結(jié)果易受外周血白細(xì)胞數(shù)量的影響,在白細(xì)胞減少癥患者中PP65抗原檢出敏感度降低,可出現(xiàn)假陰性結(jié)果.同時(shí),為防止敏感性降低,收集的血液樣本需在6~8h內(nèi)處理完畢,故也不適用大樣本檢測(cè).近年來(lái),有實(shí)驗(yàn)室利用流式細(xì)胞術(shù)來(lái)檢測(cè)PP65抗原,只需2h,操作步驟簡(jiǎn)單,靈敏度和特異性高.4.4病毒分離培養(yǎng)病毒分離培養(yǎng)是診斷活動(dòng)性CMV感染的金標(biāo)準(zhǔn).該方法是將血液?房水?腦脊液?尿液等檢測(cè)標(biāo)本接種到含有人纖維母細(xì)胞的培養(yǎng)瓶中,通過(guò)檢測(cè)病毒感染細(xì)胞后所出現(xiàn)的病理學(xué)改變進(jìn)行診斷.該方法特異性高(89%~100%)但敏感性較低(45%~78%),即假陰性率較高.由于實(shí)驗(yàn)條件要求嚴(yán)格?易污染?培養(yǎng)技術(shù)繁雜?耗時(shí)長(zhǎng)(3周以上)等原因,故臨床應(yīng)用較少,主要用于科學(xué)研究.4.5電鏡檢查電鏡下可觀察到被感染細(xì)胞早期胞核增大,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)?線粒體輕度腫脹;病變晚期除胞核明顯增大?內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高度擴(kuò)張?核糖體脫落?線粒體重度腫脹以外,還伴有溶酶體增大數(shù)量增多,胞質(zhì)內(nèi)形成多個(gè)空泡,部分細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞膜破裂和細(xì)胞崩解.此外,被感染細(xì)胞內(nèi)還可以發(fā)現(xiàn)包涵體和病毒顆粒.CMV包涵體的典型表現(xiàn)為:細(xì)胞核內(nèi)有包涵體,核周圍出現(xiàn)環(huán)繞的暈圈,類似“貓頭鷹眼”.細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變是細(xì)胞內(nèi)CMV大量復(fù)制?病毒顆粒增殖活躍的結(jié)果.電鏡技術(shù)雖直接?客觀,但對(duì)病毒滴度要求高,且設(shè)備昂貴,故常用于科學(xué)研究.4.6組織病理學(xué)檢查對(duì)腸黏膜?腦?肺或其他組織進(jìn)行蘇木精-伊紅(HE)染色,被CMV感染細(xì)胞中可檢出包涵體,同時(shí)可見(jiàn)組織炎癥?損害及壞死等表現(xiàn).該方法特異度高,但敏感度低,早期診斷價(jià)值有限.此外,還可通過(guò)免疫組化染色法檢測(cè)組織中的CMV早期抗原,且敏感度較高.5 診斷及鑒別診斷5.1CMV病毒血癥CMV病毒血癥同時(shí)滿足以下2條即可診斷:①血液中CMV核酸?抗原或病毒分離培養(yǎng)檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性,伴或不伴有發(fā)熱?肌痛等非特異性臨床表現(xiàn);②缺乏終末器官受累的臨床表現(xiàn)及證據(jù).CMV病毒血癥需與CMVD相鑒別.診斷為CMV病毒血癥者,需篩查常見(jiàn)終末器官受累情況.如果發(fā)現(xiàn)終末器官受累證據(jù),則應(yīng)同時(shí)診斷為相應(yīng)器官的CMVD.5.2CMVRCMVR診斷需結(jié)合患者全身情況,由經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師行眼底鏡檢查,根據(jù)典型眼底表現(xiàn)即可臨床確診,確診率達(dá)95%以上.但對(duì)于眼底病變不典型者,應(yīng)取房水或玻璃體標(biāo)本檢測(cè)CMVDNA,以明確診斷.CMVR可導(dǎo)致視網(wǎng)膜全層的壞死性改變,眼底鏡下典型表現(xiàn)分為2種類型,分別為中央型CMVR(又稱暴發(fā)型CMVR)和外周型CMVR(又稱顆粒型CMVR).中央型CMVR(病灶距離黃斑中心凹<1500μm或鄰近視乳頭)典型表現(xiàn)為“奶酪番茄醬樣”改變,眼底可見(jiàn)發(fā)生在后極部的沿視網(wǎng)膜血管弓分布的黃白色滲出壞死灶,活動(dòng)性邊緣呈顆粒狀,常伴有視網(wǎng)膜出血和血管鞘(圖1a).外周型CMVR則表現(xiàn)為發(fā)生在視網(wǎng)膜周邊或中周部的白色或黃白色片狀或簇狀滲出壞死灶,可融合,活動(dòng)邊緣呈顆粒狀,伴或不伴視網(wǎng)膜出血及血管鞘(圖1b).通過(guò)裂隙燈顯微鏡對(duì)眼前節(jié)進(jìn)行檢查,大多數(shù)患者可無(wú)陽(yáng)性表現(xiàn).眼底鏡檢查一旦發(fā)現(xiàn)眼底病變,可進(jìn)一步完善熒光素眼底血管造影術(shù).早期病變區(qū)呈熒光遮蔽,晚期病變區(qū)邊緣熒光染色;病變區(qū)內(nèi)視網(wǎng)膜血管熒光素滲漏,出血遮擋熒光.此外,光學(xué)相關(guān)斷層掃描可用于包括視網(wǎng)膜?視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層?黃斑和視盤等眼后段結(jié)構(gòu)的檢查,CMVR主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜出血?視網(wǎng)膜水腫和(或)黃斑脫落?視網(wǎng)膜前膜和視網(wǎng)膜萎縮等圖1艾滋病合并CMVR患者眼底彩相a為中央型CMVR,即眼底鏡檢查可見(jiàn)發(fā)生在左眼后極部的沿視網(wǎng)膜血管弓分布的黃白色滲出壞死灶,活動(dòng)性邊緣呈顆粒狀,伴有點(diǎn)片狀視網(wǎng)膜出血和血管鞘;b為外周型CMVR,即眼底鏡檢查可見(jiàn)發(fā)生在左眼視網(wǎng)膜鼻側(cè)和顳側(cè)中周部的黃白色簇狀滲出壞死灶,有融合,活動(dòng)邊緣呈顆粒狀,伴視網(wǎng)膜出血及血管鞘.嚴(yán)重免疫功能缺陷的艾滋病患者,出現(xiàn)飛蚊征或閃光感?視野缺損?視力模糊?快速視力下降時(shí)應(yīng)考慮CMVR可能,確診有賴于眼底鏡檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查,并需要排除其他病原體或基礎(chǔ)性疾病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變.鑒于近半數(shù)CMVR患者早期可無(wú)癥狀,因此應(yīng)定期對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL的艾滋病患者進(jìn)行常規(guī)眼底檢查,一旦發(fā)生CMVR,應(yīng)立即開始規(guī)范抗CMV治療.基于本課題組臨床經(jīng)驗(yàn),我們建議:CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個(gè)/μL者,眼底檢查頻率為每月1次;CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為50~100個(gè)/μL者,眼底檢查頻率為每3個(gè)月1次;CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>100個(gè)/μL者,眼底檢查頻率為6~12個(gè)月1次.本病需與以下疾病相鑒別:(1)HIV視網(wǎng)膜病變.見(jiàn)于50%~70%的艾滋病患者,眼底表現(xiàn)為棉絮斑?后極部片狀出血?Roth斑?視網(wǎng)膜微血管瘤?黃斑區(qū)缺血性病變等.棉絮斑多見(jiàn)于視網(wǎng)膜后極部,經(jīng)過(guò)數(shù)周到數(shù)月可自行消失,是由于局部軸漿流阻塞引起神經(jīng)纖維層梗死所致.黃斑區(qū)缺血性病變較少見(jiàn),表現(xiàn)為黃斑區(qū)萎縮性改變,黃斑旁視網(wǎng)膜水腫?出血.眼底熒光血管造影示黃斑無(wú)血管區(qū)增大,形狀不規(guī)則,晚期黃斑旁血管壁著染.HIV視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制與HIV對(duì)視網(wǎng)膜血管和組織的感染性損傷?血液流變學(xué)異常?免疫性損傷?血眼屏障破壞有關(guān),通常無(wú)癥狀,可自行消失,無(wú)需特殊治療.鑒別有賴于眼底檢查和CMV病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果(圖2a,b).(2)急性視網(wǎng)膜壞死綜合征(acuteretinanecrosissyndrome,ARN).多由單純皰疹病毒(HSV)或水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)感染所致,常雙眼發(fā)生,病情進(jìn)展迅速;臨床表現(xiàn)為中周部的視網(wǎng)膜壞死,以動(dòng)脈閉塞為主的視網(wǎng)膜血管炎,中重度玻璃體炎;視力預(yù)后仍差.依據(jù)臨床表現(xiàn)?眼底檢查和病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果可以鑒別(圖2c).弓形蟲性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎.見(jiàn)于1%~2%的艾滋病患者,表現(xiàn)為中重度前房和玻璃體炎癥反應(yīng)?伴有色素沉著的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜瘢痕形成,視網(wǎng)膜出血相對(duì)較少,常無(wú)衛(wèi)星病灶,病灶堅(jiān)實(shí),無(wú)顆粒樣改變,邊界清晰.常出現(xiàn)雙眼多灶性病變,30%~50%侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng).新發(fā)病灶及較小病灶周圍的活動(dòng)性炎癥,可無(wú)明顯瘢痕,易與CMVR混淆.患者血清中可檢測(cè)到抗弓形蟲IgG和IgM抗體,房水?玻璃體內(nèi)的抗體檢測(cè)與弓形蟲培養(yǎng)有助于診斷(圖2d).圖2艾滋病合并HIV視網(wǎng)膜病變?ARN?弓形蟲性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎患者眼底彩相a,b為同一HIV視網(wǎng)膜病變患者的雙眼眼底彩像,其中a為患者右眼彩色眼底像(后極部視網(wǎng)膜血管旁可見(jiàn)數(shù)個(gè)大小不一棉絨斑),b為患者左眼彩色眼底像(后極部多發(fā)火焰狀淺層視網(wǎng)膜出血及Roth斑,伴棉絨斑).c為ARN患者,右眼玻璃體混濁,視盤邊界不清,動(dòng)脈血管閉塞,黃斑下方視網(wǎng)膜出血,中周部視網(wǎng)膜黃白色壞死,伴片狀出血.d為弓形蟲性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎,右眼玻璃體輕混,黃斑顳下方可見(jiàn)直徑約1.5PD的黃白病灶.5.3CMV結(jié)腸炎在CMV相關(guān)性消化道感染中,常見(jiàn)受累部位為食管和結(jié)腸,其中以結(jié)腸炎最為常見(jiàn).消化內(nèi)鏡檢查是該類疾病的主要診斷手段,內(nèi)鏡下表現(xiàn)為大片狀黏膜脫失?深鑿樣潰瘍?縱行潰瘍?鵝卵石樣改變?不規(guī)則潰瘍等,其中深鑿樣潰瘍?縱行潰瘍?卵石征是CMV結(jié)腸炎特征性內(nèi)鏡表現(xiàn).縱行潰瘍和深鑿樣潰瘍對(duì)于檢測(cè)CMV結(jié)腸炎的敏感度(73%,80%)?特異度(78%,74%)均較高,而卵石征對(duì)于檢測(cè)CMV結(jié)腸炎的特異性較高(83%),但敏感性較低(47%).嚴(yán)重免疫功能缺陷的艾滋病患者,出現(xiàn)發(fā)熱?厭食?腹痛?腹瀉?乏力及體重減輕等臨床表現(xiàn),應(yīng)考慮CMV結(jié)腸炎的可能.腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腸壁增厚,消化內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)典型潰瘍表現(xiàn)即可診斷,但需排除其他病原體感染或疾病所導(dǎo)致的消化系統(tǒng)病變.腸黏膜組織活檢發(fā)現(xiàn)CMV包涵體或免疫組化染色法檢測(cè)CMV早期抗原陽(yáng)性可明確診斷.本病需與以下疾病相鑒別:(1)急性細(xì)菌性胃腸炎.多有不潔食物史,急性起病,常伴發(fā)熱和腹痛,抗菌藥物治療有效.糞便檢出病原體可確診.(2)阿米巴腸病.糞便呈果醬樣,結(jié)腸鏡下見(jiàn)潰瘍較深?邊緣潛行,間以外觀正常的黏膜.確診有賴于糞便或組織中找到病原體,血清阿米巴抗體陽(yáng)性有助于診斷,高度疑似病例經(jīng)驗(yàn)性抗阿米巴治療有效亦可診斷.(3)EB病毒結(jié)腸炎.表現(xiàn)為腹瀉?發(fā)熱?咽痛?肝脾腫大等臨床癥狀.內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黏膜出現(xiàn)縱行潰瘍?鵝卵石樣改變?周邊黏膜自發(fā)性出血?黏膜粗糙呈顆粒狀,在結(jié)腸黏膜組織中找到EB病毒感染的細(xì)胞可確診.(4)潰瘍性結(jié)腸炎.常發(fā)生于青壯年人群,臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉?黏液膿血便?腹痛?里急后重等,病程多在4~6周以上.內(nèi)鏡下,病變多從直腸開始,彌漫性黏膜充血水腫,質(zhì)脆?自發(fā)或接觸出血和膿性分泌物附著,常見(jiàn)黏膜粗糙?呈細(xì)顆粒狀,黏膜血管紋理模糊?紊亂,多發(fā)性糜爛或潰瘍;慢性病變可見(jiàn)假性息肉,結(jié)腸帶變鈍或消失.消化內(nèi)鏡檢查?黏膜活檢及病原學(xué)檢查有助于鑒別.5.4CMV食管炎在CMV相關(guān)性消化道感染中,食管炎的發(fā)病率僅次于結(jié)腸炎.該病內(nèi)鏡下表現(xiàn)為食管黏膜糜爛和潰瘍,常發(fā)生于食管中下段,但也可發(fā)生于食管上段;潰瘍常為多發(fā),也可單發(fā),潰瘍邊界平整,基底如刀削樣或覆少量白苔.食管黏膜活檢發(fā)現(xiàn)CMV包涵體或抗原檢測(cè)呈陽(yáng)性具有確診意義,組織活檢時(shí)在潰瘍基底部取標(biāo)本可提高包涵體檢出率.嚴(yán)重免疫功能缺陷的艾滋病患者,出現(xiàn)吞咽疼痛?惡心?嘔血?黑便?發(fā)熱?體重減輕?中上腹或胸骨后不適等臨床表現(xiàn),應(yīng)考慮CMV食管炎的可能.內(nèi)鏡檢查可見(jiàn)食管黏膜糜爛或潰瘍,診斷需排除其他病原體感染或疾病所導(dǎo)致的食管病變.食管黏膜組織活檢發(fā)現(xiàn)CMV包涵體或免疫組化染色法檢測(cè)CMV早期抗原陽(yáng)性可明確診斷.本病需與胃食管反流病相鑒別.胃食管反流病為食管潰瘍最常見(jiàn)的良性疾病,燒心?反流是該病最典型的臨床癥狀,內(nèi)鏡下表現(xiàn)為食管下段齒狀線上方黏膜充血水腫?糜爛及潰瘍.內(nèi)鏡檢查?黏膜組織活檢可協(xié)助鑒別.5.5CMV腦炎嚴(yán)重免疫功能缺陷的艾滋病患者,尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50/μL的患者,出現(xiàn)癡呆?嗜睡?精神錯(cuò)亂?顱神經(jīng)麻痹?共濟(jì)失調(diào)或眼球震顫等臨床表現(xiàn)應(yīng)考慮本病可能.頭顱CT或MRI檢查?？梢?jiàn)腦室周圍增強(qiáng)伴或不伴腦室腫大,腦脊液壓力多正常,單核細(xì)胞可增高,蛋白正?；蛟龈?葡萄糖定量正常或減低;診斷需排除其他病原體感染或疾病所導(dǎo)致的顱內(nèi)病變,腦組織活檢發(fā)現(xiàn)CMV包涵體可明確診斷.腦脊液CMVDNA檢測(cè)是除腦活檢?腦脊液病毒分離?病毒培養(yǎng)外最有意義的檢查手段,其敏感性可達(dá)95%,特異性可達(dá)85%.本病需與以下疾病相鑒別:(1)單純皰疹病毒性腦炎.急性起病,有發(fā)熱?意識(shí)障礙?伴或不伴抽搐等臨床癥狀,腦電圖異常,頭顱CT或MRI可見(jiàn)額?顳葉炎癥性異常信號(hào),腦脊液細(xì)胞數(shù)增多,單純皰疹病毒抗體陽(yáng)性,必要時(shí)可行腦組織活檢確診.鑒別診斷有賴于病原學(xué)檢測(cè).(2)HIV相關(guān)性腦病.又稱艾滋病癡呆綜合征,病情進(jìn)展較CMV腦炎緩慢,臨床上有認(rèn)知功能和彌漫性腦損害的癥狀和體征,頭顱MRI有彌漫性腦白質(zhì)異常信號(hào),腦脊液HIV病毒分離呈陽(yáng)性.本病為排除性診斷,缺乏特異性確診手段.5.6CMV肺炎在艾滋病患者中,肺部感染多為混合性感染,CMV肺炎常合并其他病原體感染,呈現(xiàn)諸多非典型表現(xiàn),診斷困難,需結(jié)合病史?臨床表現(xiàn)?病原學(xué)檢查等多方面進(jìn)行綜合分析.嚴(yán)重免疫功能缺陷患者,尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個(gè)/μL的艾滋病患者,出現(xiàn)發(fā)熱?咳嗽?呼吸困難及低氧血癥等臨床表現(xiàn)需考慮本病的可能.胸部影像學(xué)表現(xiàn)與肺孢子菌肺炎相似,X線檢查以間質(zhì)性肺炎的細(xì)小網(wǎng)格影及小結(jié)節(jié)影為主要表現(xiàn),CT表現(xiàn)為磨玻璃影?直徑<1cm的小結(jié)節(jié)影,缺乏大結(jié)節(jié)影及有支氣管充氣征的實(shí)變陰影.肺泡灌洗液中檢測(cè)到CMV對(duì)診斷CMV肺炎的特異性并不高.支氣管鏡或肺活檢時(shí)在組織中發(fā)現(xiàn)與CMV感染相符的病理學(xué)改變或包涵體,且排除其他病原體感染或疾病所導(dǎo)致的肺部疾病時(shí),可明確診斷為CMV肺炎.本病需與以下疾病相鑒別:(1)肺孢子菌肺炎(PCP).多發(fā)生于免疫功能受損者,臨床表現(xiàn)有發(fā)熱?咳嗽及呼吸困難等.PCP患者的肺部磨玻璃樣病灶起源于肺門周圍逐漸擴(kuò)展至全肺,而CMV肺炎患者肺部的磨玻璃樣病灶則多自中下肺向上肺蔓延從而最終累及全肺.此外,PCP患者肺部CT檢查可見(jiàn)氣囊樣病變?馬賽克及自發(fā)性氣胸等相對(duì)特異的表現(xiàn),而CMV肺炎典型的微小結(jié)節(jié)樣病變?cè)赑CP中則較為罕見(jiàn).血清學(xué)及病原學(xué)相關(guān)檢測(cè)有助于鑒別診斷.(2)其他病毒性肺炎.與CMV肺炎臨床及影像學(xué)表現(xiàn)類似,有發(fā)熱?咳嗽及呼吸困難等癥狀,肺部或可聞及濕啰音,胸部影像學(xué)檢查表現(xiàn)為雙肺斑片狀和大片磨玻璃影或?qū)嵶冇?以肺門為中心,病情進(jìn)展迅速.相關(guān)病毒抗體及病原學(xué)檢測(cè)有助于鑒別診斷.6 治 療6.1CMV病毒血癥6.1.1抗CMV治療艾滋病合并CMV病毒血癥患者抗病毒治療指征尚未明確.有研究對(duì)10例艾滋病合并CMV病毒血癥的患者進(jìn)行了為期20周的隨訪,結(jié)果顯示,外周血CMVDNA>5000拷貝/mL的患者均進(jìn)展為CM-VD(4/4),外周血CMVDNA<5000拷貝/mL的患者均未進(jìn)展為CMVD(0/6)[61].另有研究發(fā)現(xiàn),艾滋病患者外周血CMVDNA>1000拷貝/mL時(shí),可使其進(jìn)展為CMVD的風(fēng)險(xiǎn)升高16倍.因此,我們認(rèn)為,對(duì)于艾滋病合并CMV病毒血癥患者,外周血CMVDNA>1000拷貝/mL時(shí)進(jìn)行抗CMV治療應(yīng)當(dāng)是合適的.目前國(guó)外關(guān)于艾滋病合并CMV病毒血癥的臨床研究大多首選纈更昔洛韋治療.基于藥物可及性和國(guó)內(nèi)臨床治療經(jīng)驗(yàn),我們認(rèn)為,纈更昔洛韋?更昔洛韋或膦甲酸鈉單藥治療均可選用,推薦劑量與療程詳見(jiàn)表1.治療期間,每周行1~2次CMVDNA檢測(cè),直至外周血CMVDNA陰轉(zhuǎn),總療程不應(yīng)小于2周.目前尚無(wú)研究數(shù)據(jù)支持需對(duì)CMV病毒血癥進(jìn)行維持治療,基于臨床治療經(jīng)驗(yàn),我們不推薦進(jìn)行維持治療.6.1.2ART目前缺乏艾滋病合并CMV病毒血癥患者最佳ART啟動(dòng)時(shí)間的研究數(shù)據(jù).考慮到延遲ART可能會(huì)增加其他機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且如果患者免疫功能不能獲得及時(shí)重建,CMV病毒血癥可能會(huì)進(jìn)展為CMVD.因此,建議對(duì)于艾滋病合并CMV病毒血癥者:(1)如果外周血CMVDNA>1000拷貝/mL可在抗CMV治療的同時(shí)盡快啟動(dòng)ART;(2)如果外周血CMVDNA≤1000拷貝/mL,可直接啟動(dòng)ART.6.2CMVR6.2.1抗CMV治療應(yīng)根據(jù)患者眼部病變的嚴(yán)重程度?細(xì)胞免疫抑制水平及其他合并癥等制訂個(gè)體化?綜合性的治療方案.抗CMV治療包括全身治療和局部治療,通常均采用單藥治療.全身治療常用藥物為纈更昔洛韋?更昔洛韋或者膦甲酸鈉,不但可以改善患眼的臨床癥狀,同時(shí)還可有效減少對(duì)側(cè)眼感染及其他器官CMV播散性感染的風(fēng)險(xiǎn).局部治療采用更昔洛韋或膦甲酸鈉玻璃體腔內(nèi)注射,可在患眼局部迅速達(dá)到有效藥物濃度,及時(shí)控制感染,尤其適用于危及視力的中央型CMVR.更昔洛韋玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合全身治療效果優(yōu)于更昔洛韋單藥全身治療.中央型病變推薦治療開始即采用局部玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合全身抗CMV治療,外周型病變可僅給予全身治療.誘導(dǎo)期抗CMV治療(誘導(dǎo)治療)療程一般為14~21d,誘導(dǎo)治療期間,至少每周進(jìn)行1次眼底鏡檢查以評(píng)估療效.療程結(jié)束后可口服纈更昔洛韋或更昔洛韋?靜脈滴注更昔洛韋或膦甲酸鈉進(jìn)行維持治療(二級(jí)預(yù)防),持續(xù)至少3~6個(gè)月,維持治療期間,應(yīng)至少每月進(jìn)行一次眼底檢查以及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶及并發(fā)癥.維持治療停止后,仍需每1~3個(gè)月進(jìn)行一次眼底檢查以監(jiān)測(cè)CMVR是否復(fù)發(fā).若CD4+T淋巴細(xì)胞再次下降至100個(gè)/μL以下時(shí),應(yīng)再次啟動(dòng)維持治療.若患者出現(xiàn)明顯的眼底活動(dòng)性病變,則應(yīng)重新開始誘導(dǎo)治療.抗CMV治療方案與療程詳見(jiàn)表1.6.2.2ART目前對(duì)于艾滋病合并CMVR患者,國(guó)內(nèi)外指南均推薦在抗CMV治療2周內(nèi)盡早啟動(dòng)ART,但由于缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)支持而仍存有爭(zhēng)議.一項(xiàng)回顧性研究顯示,CMVR患者確診HIV感染后迅速啟動(dòng)ART可顯著增加CMVR相關(guān)免疫重建炎性綜合征(CMVR-IRIS)的發(fā)生率(71%vs31%),提示待CMVR病灶控制后再啟動(dòng)ART可能有助于降低CMVR-IRIS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn).然而,延遲啟動(dòng)ART可能會(huì)增加其他機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn).鑒于CMV復(fù)制通常在抗CMV治療1~2周內(nèi)得到控制,我們建議艾滋病合并CMVR患者應(yīng)在抗CMV治療2周內(nèi)盡快啟動(dòng)ART.6.3CMV結(jié)腸炎及食管炎6.3.1抗CMV治療所有確診為CMV結(jié)腸炎或食管炎的患者均應(yīng)立即接受抗CMV治療.此外,對(duì)于疑似CMV結(jié)腸炎的患者(臨床癥狀重?CD4<50個(gè)/μL且具有特征性內(nèi)鏡表現(xiàn)),可盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗CMV治療.治療通常首選靜脈滴注更昔洛韋,若無(wú)法耐受,則采用靜脈滴注膦甲酸鈉或者口服纈更昔洛韋,療程21~42d或直至癥狀和體征均消失(表1).目前尚缺乏艾滋病合并CMV結(jié)腸炎及食管炎患者是否需要維持治療的研究證據(jù),因此暫不建議對(duì)其進(jìn)行維持治療.6.3.2ART目前缺乏艾滋病合并CMV結(jié)腸炎及食管炎患者ART啟動(dòng)時(shí)機(jī)的臨床研究,鑒于延遲ART可能會(huì)增加其他機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且ART后出現(xiàn)CMV-IRIS對(duì)于消化道的不良影響可能有限,因此建議艾滋病合并CMV結(jié)腸炎及食管炎患者應(yīng)在抗CMV治療2周內(nèi)盡快啟動(dòng)ART,無(wú)CMVR表現(xiàn)和其他禁忌癥者可抗CMV治療的同時(shí)啟動(dòng)ART.6.4CMV腦炎6.4.1抗CMV治療艾滋病合并CMV腦炎患者在診斷確立后應(yīng)立即進(jìn)行抗CMV治療,由于治療經(jīng)驗(yàn)有限,最佳治療方案和療程尚存爭(zhēng)議.目前相關(guān)臨床研究及個(gè)案報(bào)道中,多采用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉雙藥治療.體外研究發(fā)現(xiàn),更昔洛韋與膦甲酸鈉聯(lián)合使用具有抑制CMV復(fù)制的協(xié)同作用;此外,CMV腦炎療程長(zhǎng),單一藥物長(zhǎng)時(shí)間暴露可能會(huì)增加耐藥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn).基于上述原因及現(xiàn)有研究數(shù)據(jù),建議對(duì)艾滋病合并CMV腦炎患者采用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉抗CMV治療,療程3~6周(表1).目前缺乏維持治療相關(guān)研究數(shù)據(jù),現(xiàn)有病例報(bào)道中,均采用單藥維持治療直至患者免疫功能重建.考慮到CMV腦炎是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,致死率及致殘率高,建議艾滋病合并CMV腦炎患者在完成誘導(dǎo)治療后采用纈更昔洛韋?更昔洛韋或膦甲酸鈉進(jìn)行單藥維持治療,直至免疫功能重建.6.4.2ART目前缺乏關(guān)于艾滋病合并CMV腦炎患者ART啟動(dòng)時(shí)機(jī)的臨床研究.一篇個(gè)案報(bào)道中,患者在抗CMV治療同時(shí)啟動(dòng)拉米夫定?齊多夫定及洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合抗HIV治療,獲得了較好的預(yù)后.在另一篇個(gè)案報(bào)道中,由于患者存在意識(shí)障礙,因此在抗CMV治療后18d才啟動(dòng)ART,該患者同樣獲得了較好的預(yù)后.一般而言,ART啟動(dòng)時(shí)機(jī)應(yīng)綜合考慮ART在艾滋病患者長(zhǎng)期預(yù)后中的重要作用和CMV腦炎患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化安排,在抗CMV治療2周內(nèi)盡快啟動(dòng)ART應(yīng)當(dāng)是合適的.6.5CMV肺炎6.5.1抗CMV治療患者肺泡灌洗液標(biāo)本中檢測(cè)到CMV,但無(wú)臨床癥狀或同時(shí)檢測(cè)到其他病原體時(shí),通常不推薦進(jìn)行抗CMV治療.僅在肺部有明顯臨床表現(xiàn)?肺泡灌洗液標(biāo)本中檢測(cè)到CMV且未檢測(cè)到其他病原體或者明確診斷為CMV肺炎的情況下,推薦進(jìn)行抗CMV治療.CMV肺炎在艾滋病患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限,最佳治療方案及療程尚不清楚.根據(jù)文獻(xiàn)資料中少量器官移植合并CMV肺炎和艾滋病合并CMV肺炎的治療經(jīng)驗(yàn),建議誘導(dǎo)治療給予更昔洛韋或膦甲酸鈉方案,療程至少為2周或者直至病情穩(wěn)定,此后繼續(xù)進(jìn)行維持治療,持續(xù)至少3~6個(gè)月(表1).6.5.2ART艾滋病合并CMV肺炎患者應(yīng)該何時(shí)啟動(dòng)ART尚無(wú)研究證據(jù)支持,基于少數(shù)病例報(bào)道的治療經(jīng)驗(yàn),建議在抗CMV治療2周內(nèi)盡快啟動(dòng)ART.表1艾滋病合并CMVD治療方案及療程7 藥物不良反應(yīng)及治療失敗的處理更昔洛韋?纈更昔洛韋的主要不良反應(yīng)包括貧血?粒細(xì)胞減少?血小板減少?惡心?腹瀉?腎功能損害,與齊多夫定聯(lián)合時(shí)具有骨髓抑制的協(xié)同作用,應(yīng)盡量避免這2類藥物聯(lián)用.膦甲酸鈉的主要不良反應(yīng)為腎功能損傷和電解質(zhì)紊亂,靜脈滴注時(shí)需水化以減少腎功能損害的發(fā)生.更昔洛韋?纈更昔洛韋以及膦甲酸鈉誘導(dǎo)治療期間,建議至少每周檢測(cè)1次血常規(guī)?腎功能及電解質(zhì);維持治療期間,監(jiān)測(cè)頻率可減少為每2周1次.西多福韋由于存在腎功能損害風(fēng)險(xiǎn),僅在CMV耐藥或者患者無(wú)法耐受纈更昔洛韋?更昔洛韋以及膦甲酸鈉的情況下使用.該藥在體內(nèi)半衰期較長(zhǎng),可間歇用藥;誘導(dǎo)期治療推薦5mg/(kg·次),1次/周,靜脈滴注,連用2周;維持期治療推薦5mg/(kg·次),每2周1次.西多福韋最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為不可逆的腎功能損害,故用藥期間必須靜脈補(bǔ)充足量的生理鹽水,并與丙磺舒聯(lián)合使用以降低其腎毒性,同時(shí)需避免與其他腎毒性的藥物聯(lián)合使用.丙磺舒用法用量:輸注西多福韋前3h口服2g丙磺舒,輸注后2h和8h分別口服1g丙磺舒,磺胺過(guò)敏者不能使用丙磺舒.合并CMVD的艾滋病患者經(jīng)過(guò)規(guī)范的抗CMV治療后,血液或體液中CMVDNA不降?反彈甚至持續(xù)升高或者臨床表現(xiàn)無(wú)改善,應(yīng)考慮治療失敗.治療失敗的原因可能為:患眼局部有效藥物濃度不足?患者免疫功能重建不良?發(fā)生CMV耐藥等.早期治療失敗多由于抗CMV治療藥物劑量或療程不足所致,維持期治療失敗則多由于ART治療失敗或者CMV發(fā)生耐藥導(dǎo)致.若考慮CMVR治療失敗系患眼局部有效藥物濃度不足時(shí),可適當(dāng)增加玻璃體腔內(nèi)藥物注射的劑量及頻次.對(duì)于免疫功能重建不良者應(yīng)評(píng)估ART是否失敗,必要時(shí)需調(diào)整ART方案.對(duì)于考慮發(fā)生CMV耐藥者,需重新制定抗CMV治療方案.更昔洛韋耐藥是最常見(jiàn)的CMV耐藥類型,尤其多見(jiàn)于長(zhǎng)期抗CMV治療以及維持期治療失敗的患者.對(duì)于既往累計(jì)使用更昔洛韋或者纈更昔洛韋不少于6周,且經(jīng)過(guò)至少2周的足劑量抗病毒治療后仍出現(xiàn)臨床治療失敗的患者,應(yīng)高度懷疑出現(xiàn)CMV臨床耐藥,有條件的醫(yī)院可進(jìn)一步檢測(cè)CMV耐藥表型和基因型.CMV耐藥者應(yīng)根據(jù)耐藥結(jié)果選擇二線治療藥物(膦甲酸鈉?西多福韋).通常情況下,更昔洛韋耐藥的CMV對(duì)膦甲酸鈉或西多福韋仍然敏感,交叉耐藥相對(duì)少見(jiàn).因此,對(duì)于條件有限的醫(yī)院,建議對(duì)更昔洛韋治療失敗的患者可經(jīng)驗(yàn)性給予膦甲酸鈉?高劑量更昔洛韋10mg/(kg·次),每12h1次,靜脈滴注,再次進(jìn)行誘導(dǎo)治療或采用小劑量更昔洛韋和膦甲酸鈉聯(lián)合治療.8CMV-IRIS部分合并CMV感染的艾滋病患者啟動(dòng)ART后會(huì)發(fā)生CMV-IRIS.暴露型CMV-IRIS指ART啟動(dòng)前未發(fā)現(xiàn)的CMV感染在ART之后出現(xiàn),可能為原有的隱匿感染活化所致;而矛盾型CMV-IRIS是指ART啟動(dòng)前就合并了CMV感染,盡管經(jīng)過(guò)抗CMV治療病情已經(jīng)得到控制,但在ART后病情加重或者惡化.CMV-IRIS中最常見(jiàn)的為CMVR-IRIS,通常表現(xiàn)為葡萄膜炎,因此又被稱作免疫恢復(fù)性葡萄膜炎(im-munerecoveryuveitis,IRU),發(fā)生率為16%~63%,通常發(fā)生于啟動(dòng)ART后4~12周CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速增長(zhǎng)階段.在長(zhǎng)期隨訪免疫功能重建良好的CMVR患者中,約50%的新發(fā)視力喪失是由IRU并發(fā)癥導(dǎo)致.IRU在一些患者中可無(wú)臨床表現(xiàn),有癥狀者常表現(xiàn)為視力喪失或漂浮物.IRU引起的視力喪失通常是由